Адвантан и Глюкофаж

Мазь, крем, жирная мазь

Воспалительные заболевания кожи, чувствительные к терапии топическими ГКС:

• атопический дерматит, нейродермит, детская экзема;
• истинная экзема;
• микробная экзема;
• профессиональная экзема;
• дисгидротическая экзема;
• простой контактный дерматит;
• аллергический (контактный) дерматит.

Эмульсия

Воспалительные заболевания кожи, чувствительные к терапии топическими ГКС:

• атопический дерматит, нейродермит, детская экзема;
• простой контактный дерматит;
• аллергический (контактный) дерматит;
• истинная экзема;
• себорейный дерматит/экзема;
• микробная экзема;
• фотодерматит, солнечный ожог.

Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами, или с инсулином;
• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином.

Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Наружно.

Взрослым и детям с 4 месяцев препарат наносят 1 раз/сут тонким слоем на пораженные участки кожи.

Непрерывное ежедневное применение Адвантана в форме крема, мази или жирной мази не должно превышать для взрослых 12 недель, для детей – 4 недель. Курс лечения Адвантаном в форме эмульсии обычно не должен превышать 2 недель.

Крем представляет собой лекарственную форму с небольшим содержанием жира и высоким содержанием воды, поэтому рекомендуется при подостром и остром воспалении без выраженного мокнутия. Крем обеспечивает устранение воспалительного процесса как на гладкой коже, так и на волосистой части головы, в т.ч. на коже, склонной к жирности.

Мазь представляет собой лекарственную форму с уравновешенным соотношением жира и воды, поэтому рекомендуется при подостром или хроническом течении воспалительных заболеваний кожи, не сопровождающихся мокнутием. Мазь оказывает лечебное действие, способствуя также устранению сухости кожи и восстановлению ее нормальной жирности.

Жирная мазь представляет собой безводную лекарственную форму, поэтому рекомендуется для лечения длительных хронических воспалительных кожных процессов при очень сухой коже. Окклюзионный эффект жирной мази обеспечивает выраженное лечебное воздействие даже при значительной лихенификации и инфильтрации.

Эмульсию наносят тонким слоем на пораженные участки кожи, слегка втирая. При солнечных ожогах эмульсию применяют 1-2 раза/сут. Если кожные покровы чрезмерно сохнут при применении эмульсии, необходимо перейти к лекарственной форме препарата Адвантан с более высоким содержанием жира (мазь или жирная мазь).

Применяют внутрь.

Взрослые

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза/сут после или во время приема пищи.

Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов изменения концентрации глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует уменьшению побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.

Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000-3000 мг/сут, могут быть переведены на прием метформина 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.

В случае планирования перехода с приема другого гипогликемического препарата необходимо прекратить прием другого препарата и начать прием метформина в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза метформина составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза/сут, в то время как дозу инсулина подбирают на основании концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки

У детей в возрасте 10 лет и старше метформин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз/сут после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделенная на 2-3 приема.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1700 мг/сут после или во время приема пищи, разделенная на 2 приема.

Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 45-59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Пациенты с КК 45-59 мл/мин: начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 1000 мг/сут, разделенная на 2 приема.

Функцию почек следует тщательно контролировать (каждые 3-6 месяцев).

Если КК ниже 45 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможного снижения функции почек дозу метформина необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (определять концентрацию креатинина в сыворотке крови не менее 2-4 раз в год).

Продолжительность лечения

Метформин следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

• туберкулезный или сифилитический процессы в области нанесения препарата;
• вирусные заболевания в области нанесения препарата (например, при ветряной оспе, опоясывающем лишае);
• розацеа, периоральный дерматит в области нанесения препарата;
• участки кожи с прявлениями реакции на вакцинацию;
• детский возраст до 4 месяцев;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК менее 45 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• клинические выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• обширные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• печеночная недостаточность, нарушения функции печени;
• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
• беременность;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение периода менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).

С осторожностью: у пациентов в старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза); у пациентов с почечной недостаточностью (КК 45-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.

Обычно препарат хорошо переносится.

Очень редко (менее чем в 0.01% случаев) могут наблюдаться местные реакции, такие как зуд, жжение, эритема, образование везикулезной сыпи. Если препарат применяют более 4 недель и/или на площади 10% и более поверхности тела, могут возникнуть следующие реакции: атрофия кожи, телеангиэктазии, стрии, акнеформные изменения кожи, системные эффекты, обусловленные абсорбцией кортикостероида. В ходе клинических исследований ни один из вышеперечисленных побочных эффектов не был отмечен при применении препарата Адвантан до 12 недель у взрослых и до 4 недель у детей.

В редких случаях (0.01-0.1%) может наблюдаться фолликулит, гипертрихоз, периоральный дерматит, депигментация кожи, аллергические реакции на один из компонентов препарата.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (≤1/10000).

Со стороны обмена веществ: очень редко - лактоацидоз. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина B₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин 2 или 3 раза/сут во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение показателей функции печени и гепатит; после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции, такие как эритема, зуд, сыпь.

Опубликованные данные, постмаркетинговые данные, а также контролируемые клинические исследования в ограниченной детской популяции в возрастной группе 10-16 лет показывают, что побочные эффекты у детей по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.

При наружном применении Адвантан подавляет воспалительные и аллергические кожные реакции, также как и реакции, связанные с усиленной пролиферацией, что приводит к уменьшению объективных симптомов воспаления (в т.ч. эритема, отек, мокнутие и т. д.) и субъективных ощущений (в т.ч. зуд, раздражение, боль и т. д.).

При применении метилпреднизолона ацепоната наружно в рекомендуемой дозе системное действие выражено минимально как у человека, так и у животных. После многократного нанесения Адвантана на большие поверхности (40-60% поверхности кожи), а также при применении под окклюзионную повязку не отмечается нарушений функций надпочечников: уровень кортизола в плазме крови и его циркадный ритм остаются в пределах нормы, снижения уровня кортизола в суточной моче не происходит.

В ходе клинических исследований при применении Адвантана до 12 недель у взрослых и до 4 недель у детей (в т.ч. раннего возраста) не было выявлено развития атрофии кожи, телеангиэктазий, стрий и угреподобных высыпаний.

Метилпреднизолона ацепонат (особенно его основной метаболит – 6α-метилпреднизолон-17-пропионат) связывается с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами. Стероид-рецепторный комплекс связывается с определенными участками ДНК клеток иммунного ответа, таким образом, вызывая серию биологических эффектов.

В частности, связывание стероид-рецепторного комплекса с ДНК клеток иммунного ответа приводит к индукции синтеза макрокортина. Макрокортин ингибирует высвобождение арахидоновой кислоты и, тем самым, образование медиаторов воспаления типа простагландинов и лейкотриенов.

Ингибирование ГКС синтеза вазодилатирующих простагландинов и потенцирование сосудосуживающего действия адреналина приводит к вазоконстрикторному эффекту.

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Клинические исследования показали также эффективность метформина для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Всасывание

Степень чрескожной абсорбции зависит от состояния кожи, лекарственной формы и способа применения (с использованием или без окклюзионной повязки). При применении мази, крема или жирной мази чрескожная абсорбция у детей и взрослых с атопическим дерматитом (нейродермитом) и псориазом была не более 2.5%, что лишь незначительно выше по сравнению со здоровыми добровольцами (0.5-1.5%).

При применении препарата в форме эмульсии интенсивность абсорбции через кожу с искусственным воспалением была очень низкой (0.27%), что лишь незначительно выше, чем через здоровую кожу (0.17%). В случае обработки всего тела (например, при солнечном ожоге) системная доза составляет около 4 мкг/кг массы тела/сут, что исключает системные эффекты.

Метаболизм и выведение

Метилпреднизолона ацепонат гидролизуется в эпидермисе и дерме. Главным и наиболее активными метаболитом является 6α-метилпреднизолон-17-пропионат, обладающий значительно более высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам кожи, что указывает на наличие его биоактивации в коже.

После попадания в системный кровоток 6α-метилпреднизолон-17-пропионат быстро конъюгирует с глюкуроновой кислотой и, таким образом, в форме 6α-метилпреднизолон-17-пропионат глюкуронида инактивируется.

Метаболиты метилпреднизолона ацепоната элиминируются, главным образом, почками, T_1/2 - около 16 ч.

Метилпреднизолона ацепонат и его метаболиты не кумулируют в организме.

Абсорбция и распределение

После приема препарата внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Метформин быстро распределяется в ткани. Практически не связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень незначительной степени и выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч. При почечной недостаточности он возрастает, появляется риск кумуляции препарата.

При необходимости применения препарата Адвантан при беременности и в период лактации следует тщательно взвесить потенциальный риск для плода и ожидаемую пользу терапии для матери. В эти периоды не рекомендуется длительное применение препарата на обширных поверхностях кожи.

Кормящим матерям не следует наносить препарат на молочные железы.

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности. Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Метформин проникает в грудное молоко. Побочные эффекты у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.

Непрерывное ежедневное применение Адвантана в форме крема, мази или жирной мази составляет для взрослых не более 12 недель, для детей – не более 4 недель.

Противопоказан в детском возрасте до 4 месяцев.

У детей в возрасте 10 лет и старше метформин можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с инсулином.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза).

При наличии бактериальных осложнений и/или дерматомикозов в дополнение к терапии препаратом Адвантан необходимо проводить специфическое антибактериальное или противогрибковое лечение.

Следует избегать попадания препарата в глаза.

Как и в случае применения системных кортикостероидов, после наружного применения ГКС может развиться глаукома (например, при применении больших доз или очень длительном применении окклюзионных повязок или нанесения на кожу вокруг глаз).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой.

Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (<7.25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК:

• не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• не реже 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

В случае КК<45 мл/мин применение препарата противопоказано.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пациентов пожилого возраста, при одновременном применении антигипертензивных лекарственных средств, диуретиков или НПВП.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности.

Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина.

Прием метформина при сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Дети и подростки

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала лечения метформином.

В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год было показано, что метформин не влияет на рост и половое созревание. Однако в виду отсутствия долгосрочных данных, рекомендован тщательный контроль последующего влияния метформина на эти параметры у детей, особенно в период полового созревания. Наиболее тщательный контроль необходим детям в возрасте 10-12 лет.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (в т.ч. производными сульфонилмочевины, репаглинидом и др.).

Применение метформина рекомендовано для профилактики сахарного диабета 2 типа лицам с предиабетом и дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, такими как:

• возраст менее 60 лет;
• ИМТ≥35 кг/м²;
• гестационный сахарный диабет в анамнезе;
• семейный анамнез сахарного диабета у родственников первой степени;
• повышенная концентрация триглицеридов;
• сниженная концентрация холестерина ЛПВП;
• артериальная гипертензия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует предостеречь пациентов о риске гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (например, с производными сульфонилмочевины, инсулином, репаглинидом и др.).

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у больных с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

• недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС) для системного и местного применения снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если КК ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

При изучении острой токсичности метилпреднизолона ацепоната не было выявлено какого-либо риска острой интоксикации при чрезмерном однократном наружном применении (нанесение препарата на большую площадь при условиях, благоприятных для абсорбции) или непреднамеренном приеме внутрь.

Симптомы: при чрезмерно долгом и/или интенсивном местном применении ГКС может развиться атрофия кожи (истончение кожи, телеангиэктазии, стрии).

При проявлении атрофии препарат необходимо отменить.