Теронред и Эзетрол

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном).

Первичная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, возможно также применение ЛПНП-афереза); гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) - повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов.

Предназначен для приема внутрь.

В составе комбинированной терапии с преднизолоном в низких дозах рекомендуемая суточная доза абиратерона - 1 г 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Если в ходе лечения у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг 1 раз/сут. Если симптомы гепатотоксичности возникают при дозе 500 мг, терапию абиратероном следует прекратить. При развитии тяжелой формы гепатотоксичности (активность АЛТ превышает ВГН в 20 раз) в любом периоде терапии абиратерон следует отменить, повторное применение в таких случаях невозможно.

Перед началом и во время лечения пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Рекомендуемая доза в качестве монотерапии и в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут.

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот эзетимиб применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.

Тяжелое нарушение функции печени; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к абиратерону.

Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности; одновременное применение с фибратами (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эзетимибу.

Со стороны печени: гепатотоксичность, сопровождавшаяся повышением активности АЛТ, ACT и общего билирубина (механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неизвестен).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей; часто - гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы (за исключением патологических переломов).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников.

Со стороны дыхательной системы: редко - аллергический альвеолит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.

Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.

При монотерапии: головная боль, боль в животе, диарея.

При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности АСТ и АЛТ, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: возможно повышение активности АЛТ и/или ACT ≥ 3×ВГН (чаще при комбинации со статином), повышение активности КФК ≥10×ВГН.

При применении в клинической практике: возможны ангионевротический отек, кожная сыпь, повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, миалгия; очень редко - миопатия, рабдомиолиз.

Средство с антиандрогенной активностью стероидной структуры. Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Абиратерон вызывает снижение концентрации тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация ПCA является биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Гиполипидемическое средство. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет этого снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В - главного белкового компонента ЛПНП - способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

В серии доклинических исследований показано, что эзетимиб ингибирует всасывание ¹⁴C-холестерина и не оказывает влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.

После приема внутрь натощак время достижения С_max активного вещества в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием с пищей, по сравнению с приемом натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению С_max, в зависимости от жирности принятой пищи. Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴С-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся V_d составляет приблизительно 5.630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Абиратерон подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и диоксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.

Средний T_1/2 абиратерона в плазме составляет около 15 ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. В кале определялись, главным образом, неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). С_max эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.

Т_1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78%, с мочой - около 11%.

Абиратерон не предназначен для применения у женщин.

Для предотвращения случайного воздействия, беременные женщины или женщины детородного возраста не должны работать с абиратероном без перчаток.

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. В период лечения необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности эзетимиба при беременности не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. В случае наступления беременности прием эзетимиба следует прекратить.

Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при введении эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода. Установлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком у лактирующих крыс.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют.

Необходима осторожность при применении у пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии; при фракции выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения абиратерона следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию.

У пациентов, получающих абиратерон, может наблюдаться повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации, минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение ГКС одновременно с абиратероном ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных реакций.

АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Активность сывороточных трансаминаз и уровень билирубина в крови следует измерять до начала лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно определить активность сывороточных трансаминаз, в частности, АЛТ. При повышении, активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, применение абиратерона следует немедленно прекратить; необходим тщательный контроль функции печени.

При отмене преднизолона необходима осторожность и контроль симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

С осторожностью следует применять у пациентов, получающих циклоспорин; при данной комбинации следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Эзетимиб не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на декстрометорфан (субстрат CYP2D6) при приеме в однократной дозе AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%. AUC₂₄ дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличивалась приблизительно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон у пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы, препаратов, в т.ч. декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Необходима осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность; снижение скорости всасывания не является клинически значимым.

При одновременном применении с колестирамином AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Дополнительное снижение Хс-ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно (данное повышение не рассматривается как клинически значимое).

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена, одновременное применение не рекомендуется.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (от 2.3 до 7.9 раза) увеличением AUC эзетимиба. У одного пациента, перенесшего трансплантацию почки и с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), получавшего комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба, по сравнению с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в суточной дозе 100 мг, на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до повышения на 50%) по сравнению с пациентами, у которых циклоспорин применялся в виде монотерапии в дозе 100 мг/сут.