Тетраксим и Фарморубицин быстрорастворимый

• профилактика дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита у детей, начиная с 3-месячного возраста.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей;
• остеосаркома.

Непосредственно перед введением встряхнуть до образования гомогенной беловатой мутной суспензии. Вакцину вводят в/м в дозе 0.5 мл, рекомендуемое место введения - средняя треть передне-латеральной поверхности бедра для детей в возрасте до 24 месяцев и дельтовидная мышца плеча для детей более старшего возраста.

Не вводить внутрикожно и или в/в. Перед введением необходимо убедиться, что игла не проникла в кровеносный сосуд.

В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок, курс вакцинации для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита состоит из 3-х введений препарата с интервалом в 1.5 месяца, в возрасте 3, 4.5 и 6 месяцев соответственно.

Ревакцинации проводят через 12 месяцев (в возрасте 18 месяцев) путем введения одной дозы вакцины.

При нарушении графика вакцинации последующие интервалы между введением очередной дозы вакцины не изменяются, в т.ч., интервал перед 4-й (ревакцинирующей) дозой - 12 месяцев. Дальнейшую ревакцинацию против полиомиелита выполняют в сроки, предусмотренные Национальным календарем профилактических прививок. Во всех случаях нарушения графика вакцинации, врач должен руководствоваться Национальным календарем профилактических прививок.

Препарат применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

При в/в введении в качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений в течение 2-3 дней подряд.

Если препарат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендуемая доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях препарат может использоваться в более высоких дозах 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (особенно гематологической и со стороны ЖКТ).

Пациентам с нарушениями функции почек и уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл следует назначать препарат в сниженных дозах.

У пациентов с нарушениями функции печени, если концентрация билирубина в сыворотке составляет 1.2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной. Если концентрация билирубина в сыворотке более 3 мг/дл или значение АСТ превышает ВГН более, чем в 4 раза, доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Пациентам, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также с опухолевой инфильтрацией костного мозга, рекомендуют назначать препарат в более низких дозах или увеличивать интервал между циклами.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Фарморубицин быстрорастворимый рекомендуют вводить через трубку системы для в/в инфузии во время капельного введения 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуют проводить 8 еженедельных инстилляций препарата в мочевой пузырь в дозе 50 мг (растворенных в 25-50 мл физиологического раствора). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит, проявляющийся дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу следует снизить до 30 мг.

При лечении рака мочевого пузыря in situ в зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата может быть увеличена до 80 мг.

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуют выполнять 4 еженедельные инстилляции по 50 мг с последующим проведением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Фарморубицин быстрорастворимый следует инстиллировать через катетер и оставлять внутри пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией. По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (в т.ч. при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

При гепатоцеллюлярном раке для обеспечения интенсивного местного воздействия и одновременного уменьшения общего токсического действия Фарморубицин быстрорастворимый может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² c интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозах 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

• прогрессирующая энцефалопатия, сопровождающаяся судорогами или без таковых;
• энцефалопатия, развившаяся в течение 7 дней после. предыдущего введения любой вакцины, содержащей антигены Bordetella pertussis;
• сильная реакция, развившаяся в течение 48 ч после предыдущей вакцинации вакциной, содержащей коклюшный компонент: повышение температуры тела до 40 °С и выше, синдром длительного необычного плача в течение 3 и более часов, фебрильные или афебрильные судороги, гипотонический-гипореактивный синдром;
• аллергическая реакция, развившаяся после предыдущего введения любой вакцины для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита;
• подтвержденная аллергическая реакция на любой ингредиент вакцины, а также глютаральдегид, неомицин, стрептомицин и полимиксин В;
• заболевания, сопровождающиеся повышением температуры тела, острые проявления инфекционного заболевания или обострение хронического заболевания. В этих случаях вакцинацию следует отложить до выздоровления.

С осторожностью: при наличии в анамнезе у ребенка фебрильных судорог, не связанных с предшествующей вакцинацией, следует следить за температурой тела привитого в течение 48 ч после прививки и, при ее повышении, применять антипиретические (жаропонижающие) препараты в течение этого периода.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим антрациклинам или антрацендионам;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание).

Для в/в введения

• выраженная миелосупрессия;
• выраженные нарушения функции печени;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия кумулятивными дозами антрациклинов или антрацендионов.

Для введения в мочевой пузырь

• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря.

Местные реакции: болезненность в месте инъекции; покраснение и уплотнение в месте инъекции более 2 см в диаметре. Эти реакции могут развиться в течение 48 ч после вакцинации и продолжаться 48-72 ч, проходят самостоятельно без какого-либо лечения. Очень редко отмечались случаи выраженных реакций (более 5 см в диаметре) в месте введения вакцины, в т.ч. отек, распространяющийся за один или оба сустава. Эти реакции появлялись через 24-72 ч после введения вакцины и исчезали самостоятельно в течение 3-5 дней без какого-либо дополнительного лечения. Полагают, что вероятность развития подобных реакций увеличивается в зависимости от числа введений ацеллюлярного коклюшного компонента, эта вероятность больше после 4-й и 5-й дозы такой вакцины.

Общие реакции: повышение температуры тела: >38°С - с частотой 1-10%; >39°С - с частотой 0.1-1%; редко (0.01-0.1%) - свыше 40°С. (Оценивалась ректальная температура, которая, как правило, выше аксиллярной (подмышечной) на 0.6-1.1°С).

Прочие: раздражительность, сонливость, нарушения сна, снижение аппетита, диарея, рвота, реже - нетипичный или длительный плач. В очень редких (<0.01%) случаях отмечались сыпь, крапивница, фебрильные и афебрильные судороги, гипотония и гипотонический-гипореактивный синдром, анафилактические реакции (отек лица, отек Квинке, шок).

Компания располагает данными, что после введения других вакцин, содержащих столбнячный анатоксин (безотносительно применения Тетраксима), в ряде случаев наблюдались синдром Гийена-Барре и неврит плечевого нерва.

У глубоко недоношенных детей (родившихся на сроке 28 недель или ранее) в течение 2-3 дней после вакцинации могут наблюдаться случаи удлинения интервалов времени между дыхательными движениями.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения (обычно носит транзиторный характер, достигая самого низкого уровня через 10-14 дней после введения препарата; восстановление картины крови обычно наблюдается к 21 дню), тромбоцитопения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявления ранней (острой) кардиотоксичности - синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST и зубца T), возможно - тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардия, AV-блокада, блокада ножек пучка Гиса (эти явления не всегда являются прогностическим фактором последующего развития отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии препаратом). К проявлениям поздней (отсроченной) кардиотоксичности относятся снижение фракции выброса левого желудочка и/или развитие симптомов застойной сердечной недостаточности, таких как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигоурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Возможны перикардит, миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата. Возможны тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, колит, диарея; повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения препарата; возможно появление гиперурикемии.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (обычно по окончании лечения овуляция восстанавливается, но возможно развитие преждевременной менопаузы); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания лечения); приливы жара к лицу.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность ранее подвергшейся облучению кожи.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилактические реакции, острый лимфолейкоз, миелолейкоз.

Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую проводилась инфузия; затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит; флебосклероз, особенно при повторном введении в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелый целлюлит, некроз тканей.

Побочные явления, возможные при внутриартериальном введении: в дополнение к системной токсичности - язва желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Введение препарата в соответствии с утвержденной схемой формирует специфический иммунитет против коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита.

Иммунный ответ после первичного курса вакцинации:

Исследования иммуногенности, проведенные у детей 1-го года жизни, получивших 3-кратную иммунизацию вакциной Тетраксим, начиная с 2-го месяца жизни продемонстрировали, что у всех привитых (100%) выработался защитный титр антител (>0.01 МЕ/мл) к дифтерийному и столбнячному антигенам.

В отношении коклюшных антигенов приблизительно у 90% детей наблюдалось 4-кратное нарастание титров антител к коклюшному анатоксину и филаментозному гемагглютипину через 1-2 месяца после завершения первичного курса вакцинации. В связи с отсутствием эмпирически установленного серологического критерия защиты, 4-кратное нарастание титров антител считается критерием сероконверсии.

Как минимум у 99.5% детей после иммунизации титры антител к полиовирусам типа 1, 2 и 3 превышали уровень 5 (величина, обратная разведению в реакции нейтрализации сывороток), считающийся защитным против полиомиелита.

Иммунный ответ после ревакцинации:

Исследования иммуногенности, проведенные у детей 2-го года жизни, получивших первичный курс вакцинации в виде 3 доз вакцины Тетраксим, продемонстрировали высокий уровень иммунного ответа ко всем компонентам после введения 4-й дозы (ревакцинация).

Исследования, проведенные у детей в возрасте 12-24 месяцев, получивших первичный курс иммунизации тремя дозами вакцин с цельноклеточным коклюшным компонентом, продемонстрировали, что последующая ревакцинация вакциной Тетраксим безопасна и иммуногенна в отношении всех компонентов вакцины.

Противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. Быстро проникает в клетки, локализуется преимущественно в ядре. На молекулярном уровне эпирубицин может образовывать комплекс с ДНК путем интеркаляции между основными нуклеотидными парами, что приводит к нарушению синтеза ДНК, РНК и белков. Интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Эпирубицин (как и доксорубицин) может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов.

Исследования фармакокинетики не проводились.

Распределение

После в/в введения эпирубицин быстро распределяется в тканях организма; не проникает через ГЭБ в определяемых количествах.

Метаболизм

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется, главным образом, в печени. Основными установленными метаболитами являются эпирубицинол, который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0- глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

Выведение

После в/в введения препарата (в дозе 60-150 мг/м²) пациентам с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью 30-40 ч. T_1/2 эпирубицинола соответствует таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 ч в желчи в форме эпирубицина (19%), эпирубицинола и других метаболитов. 9-12% дозы выводится с мочой (как в виде метаболитов, так и в неизмененном виде). Через 72 ч приблизительно 43% введенной дозы определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии возможно применение стандартных доз и режимов.

Врач должен быть информирован обо всех случаях побочных реакций, в т.ч. не перечисленных в данной инструкции. Перед каждой прививкой, для предотвращения возможных аллергических и других реакций, врач должен уточнить состояние здоровья, историю иммунизации, анамнез пациента (в частности - аллергологический), случаи побочных эффектов на предыдущие введения вакцин. Врач должен располагать лекарственными средствами и инструментами, необходимыми для медицинских вмешательств при развитии реакции повышенной чувствительности.

Иммуносупрессивная терапия или состояние иммунодефицита могут быть причиной слабого иммунного ответа на введение вакцины. В этих случаях рекомендуется отложить вакцинацию до окончания такой терапии или ремиссии заболевания. Тем не менее, лицам с хроническим иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекция) вакцинация рекомендована, даже если иммунный ответ может быть ослабленным.

При тромбоцитопении и других нарушениях свертываемости крови введение вакцины должно проводиться с осторожностью из-за риска развития кровотечения при в/м инъекции.

При развитии в анамнезе синдрома Гийена-Барре или неврита плечевого нерва в ответ на какую-либо вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, решение о вакцинации Тетраксимом должно быть тщательно обосновано. Как правило, в таких случаях оправданным является завершение первичной иммунизации (если введено менее 3 доз). Потенциальный риск развития апноэ и необходимость мониторинга дыхания в течение 48-72 ч следует учитывать при проведении первичного курса иммунизации у глубоко недоношенных детей, родившихся на сроке 28 недель или ранее, в особенности, у имеющих в анамнезе признаки незрелости дыхательной системы. Поскольку польза иммунизации этой группы детей высока, вакцинацию не следует откладывать или считать противопоказанной.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо, т.к. назначается детям.

Фарморубицин быстрорастворимый следует вводить только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Фарморубицином быстрорастворимым проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии (МКРА), а также ЭКГ-мониторирование. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности применение препарата немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер и обычно не является показанием к отмене препарата. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем кумулятивную дозу Фарморубицина быстрорастворимого (900-1000 мг/м²) можно превышать только в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. скрытые формы), курс лучевой терапии области средостения (проводимое в настоящий момент или предшествующее), терапия антрациклинами или антраценедионами в анамнезе, одновременное назначение других лекарственных средств с отрицательным инотропным действием. Кардиотоксические проявления, как правило, развиваются на фоне терапии или в течение 2 месяцев после ее окончания, однако в некоторых случаях могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До и во время проведения каждого цикла терапии (особенно при применении препарата в высоких дозах) необходимо проводить оценку гематологических показателей (число лейкоцитов, тромбоцитов и других форменных элементов крови, содержание гемоглобина) и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить введение препарата в другую вену. При необходимости проводят местную симптоматическую терапию (в т.ч. пакеты со льдом).

Фарморубицин быстрорастворимый может вызвать гиперурикемию в результате быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем пациентам во время терапии необходимо определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Для снижения риска развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли, и предотвращения гиперурикемии следует обеспечить адекватную гидратацию пациента, коррекцию кислотно-щелочного равновесия (ощелачивание) и профилактическое назначение аллопуринола.

Мужчины и женщины, получающие Фарморубицин быстрорастворимый, должны применять надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуют обрабатывать разбавленным раствором гипохлорита натрия (с содержанием хлора 1%). При случайном попадании порошка или раствора на кожу требуется немедленное промывание водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, при попадании в глаза необходимо промыть глаз большим количеством воды в течение 15 мин.

За исключением иммуносупрессивной терапии нет достоверных данных о возможном взаимном влиянии при использовании с другими лекарственными препаратами.

Вакцина может вводиться в одном шприце с конъюгированной вакциной против инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b (Акт-ХИБ) (при этом вакцина Акт-ХИБ разводится непосредственно вакциной Тетраксим), либо одновременно с этой вакциной (в разные участки тела).

Редко, при одновременном введении с вакцинами, содержащими ХИБ-компонент, отмечались случаи отека одной или обеих нижних конечностей (в случае, когда две вакцины водятся одним шприцом, с преобладанием отека конечности, в которую была введена вакцина). В основном отек наблюдался в течение первых нескольких часов после первичной вакцинации. Данные реакции иногда сопровождались повышением температуры тела, болезненностью, длительным плачем, цианозом или изменением цвета кожи, реже покраснением, петехиями или преходящей пурпурой, повышением температуры тела, сыпью. Эти реакции проходили самостоятельно в течение 24 ч без каких-либо остаточных явлений, они не были связаны с какими-либо неблагоприятными явлениями со стороны сердца и дыхательной системы.

Тетраксим может вводиться одновременно с вакцинами против кори-паротита-краснухи, ветряной оспы, гепатита В в разные участки тела.

Врач должен быть информирован о недавно проводившемся либо совпадающем по времени с вакцинацией введении ребенку любого другого лекарственного препарата (в т.ч. безрецептурного).

При совместном применении Фарморубицин быстрорастворимый может усилить токсическое действие других противоопухолевых лекарственных средств, особенно миелотоксический эффект и действие на ЖКТ.

При одновременном применении Фарморубицина быстрорастворимого с другими потенциально кардиотоксическими или кардиоактивными препаратами (блокаторами кальциевых каналов) необходимо мониторировать состояние сердечной деятельности в течение всего периода лечения.

При совместном применении циметидин увеличивает период полувыведения эпирубицина (такая комбинация не рекомендуется).

Фармацевтическое взаимодействие

Фарморубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Не допускается контакт Фарморубицина с растворами, имеющими щелочную реакцию, т.к. это может привести к гидролизу эпирубицина.

Фарморубицин быстрорастворимый не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости, вследствие которой образуется осадок.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны ЖКТ (мукозит), острые осложнения со стороны сердца.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к эпирубицину неизвестен.