Тетрациклин и Цебанекс

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к тетрациклину микроорганизмами: пневмония и инфекции дыхательных путей, вызванные Mycoplasma pneumoniae, инфекции дыхательных путей, вызванные Haemophilus influenzae и Klebsiella spp., бактериальные инфекции органов мочевыделительной и половой системы, инфекции кожи и мягких тканей, язвенно-некротический гингивостоматит, конъюнктивит, угревая сыпь, актиномикоз, кишечный амебиаз, сибирская язва, бруцеллез, бартонеллез, шанкроид, холера, хламидиоз, неосложненная гонорея, паховая гранулема, венерическая лимфогранулема, листериоз, чума, пситтакоз, везикулезный риккетсиоз, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф, сифилис, трахома, туляремия, фрамбезия.

Цефоперазон + сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции мочеполового тракта.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых может составлять от 300 мг до 1.5 г в зависимости от показаний, функции почек и применяемой схемы лечения.

Детям старше 8 лет - по 20-25 мг/кг каждые 6 ч.

Внутривенно и внутримышечно.

Применение у взрослых

У взрослых цефоперазон + сульбактам рекомендуется использовать в следующих суточных дозах:

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона + сульбактама может быть увеличена до 8 г (при соотношении основных компонентов 1:1, т. е. 4 г цефоперазона и 4 г сульбактама). При необходимости введения более 8 г (при соотношении основных компонентов 1:1) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Применение при нарушении функции почек

Больные с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин должны получать максимум 1 г сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), больные с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин - максимум 500 мг сульбактама каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.

Фармакокинетика сульбактама значительно изменяется при гемодиализе. Период полувыведения цефоперазона из сыворотки крови несколько снижается во время гемодиализа. В связи с этим введение препарата следует проводить после диализа. У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек, если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, максимальная суточная доза не должна превышать 2 г (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

У детей цефоперазон + сульбактам рекомендуется применять в следующих суточных дозах:

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза цефоперазона + сульбактама может быть увеличена до 160 мг/кг/сут (при соотношении основных компонентов 1:1, т. е. 80 мг/кг/сут цефоперазона и 80 мг/кг/сут сульбактама). При необходимости введения более 160 мг/кг/сут (при соотношении основных компонентов 1:1) увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

Применение у новорожденных

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

Способ приготовления растворов для парентерального применения

Приготовление раствора

Внутримышечное введение

Для приготовления раствора для внутримышечного введения можно использовать воду для инъекций (см. таблицу выше).

Для удобства введения также можно приготовить раствор препарата с концентрацией цефоперазона 250 мг/мл или более. В данном случае раствор готовят в два этапа, используя в качестве растворителей сперва воду для инъекций, а затем 2% раствор лидокаина гидрохлорида (см. ниже), так как для первоначального растворения раствор лидокаина гидрохлорида непосредственно применять нельзя.

Приготовление раствора с использованием лидокаина. Первоначально порошок растворяют в 1,3 мл стерильной воды для инъекций, а затем прибавляют 0,4 мл 2% раствора лидокаина гидрохлорида. Суммарный объем растворителя составляет 1,7 мл. Конечный раствор будет содержать в 1 мл 0,5% раствора лидокаина гидрохлорида около 250 мг цефоперазона и около 250 мг сульбактама.

Внутривенное введение

Для приготовления раствора для инфузий 1 г (0,5 г + 0,5 г) цефоперазона + сульбактама растворяют в начальном объеме (примерно 3,4 мл) одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор глюкозы (декстрозы), 5% раствор глюкозы в физиологическом растворе, 5% раствор глюкозы в 0,225% растворе хлорида натрия, 0,9% раствор хлорида натрия или стерильная вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл тем же раствором.

Приготовления раствора с использованием шатана Рингера. Так как лактат Рингера не пригоден для первоначального разведения, раствор готовят в два этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций (см. таблицу выше), а затем полученный раствор разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера).

Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для внутривенной инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 3.4 мл одного из растворителей, описанных в приготовлении раствора для инфузий (см. выше) и вводить в течение минимум 3 минут.

Повышенная чувствительность к тетрациклину, лейкопения, почечная недостаточность (КК<50-10 мл/мин), беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 8 лет.

С осторожностью

Почечная недостаточность (КК>80-50 мл/мин).

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие бета-лактамные антибиотики.

С осторожностью: при тяжелых нарушениях функции печени и почек; при колите (в том числе в анамнезе); у недоношенных новорожденных.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, рвота, диарея, тошнота, глоссит, эзофагит, гастрит, изъявления желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертрофия сосочков языка, дисфагия, гепатотоксическое действие, повышение активности печеночных трансаминаз, панкреатит, стоматит, колит, кишечный дисбактериоз.

Со стороны нервной системы: повышение внутричерепного давления, головная боль, головокружение или неустойчивость.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная системная красная волчанка (СКВ), фотосенсибилизация, эозинофилия, эксфолиативный дерматит, лихорадка, крапивница, артралгия, перикардит

Иммунологические реакции: ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная системная красная волчанка, эозинофилия, лихорадка, крапивница, артралгия, перикардит.

Со стороны кожных покровов: макулопапулезная сыпь, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит.

Прочие: суперинфекция, кандидоз, гиповитаминоз В, гипербилирубинемия, изменение цвета зубной эмали у детей.

Препарат обычно хорошо переносится. Отмечались следующие реакции:

Сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, крапивница, а также зуд, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок. Риск реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе.

Система кроветворения: снижение числа нейтрофилов; при длительном лечении -обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия, кровотечения (вследствие дефицита витамина К).

Местные реакции: препарат хорошо переносится при внутримышечном введении. Иногда после внутримышечной инъекции наблюдается преходящая боль и жжение в месте инъекции. При внутривенном введении через катетер может развиться флебит в месте введения.

Лабораторные показатели: преходящее повышение «печеночных» трансаминаз -аспартатаминотрансферазы, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови, гематурия, гиперкреатининемия. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась ложноположительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Другие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактериостатическое действие за счет подавления синтеза белка возбудителей вследствие нарушения образования комплекса между транспортной РНК и рибосомой.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus pneumoniae, Listeria spp., Bacillus anthracis, Clostridium spp., Actinomyces israelii; грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Escherichia coli, Enterobacter spp. (включая Enterobacter aerogenes), Acinetobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia pestis, Francisella tularensis, Bartonella bacilliformis, Vibrio cholerae, Vibrio fetus, Rickettsia spp, Brucella spp. (в комбинации со стрептомицином); в случае противопоказаний к применению препаратов группы пенициллинов - Clostridium spp., Neisseria gonorrhoeae, Actinomyces spp; активен также в отношении Calymmatobacterium granulomatis, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Treponema spp., Entamoeba spp.

К тетрациклину устойчивы Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp., большинство штаммов Bacteroides fragilis, большинство грибов, вирусы, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis.

Антибактериальным компонентом цефоперазона + сульбактама является цефоперазон - цефалоспориновый антибиотик третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), но является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам микроорганизмами. Сульбактам связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, в результате чего комбинация цефоперазона и сульбактама часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем просто цефоперазон.

Комбинация цефоперазона с сульбактамом активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinelobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Цефоперазон + сульбактам активен in vitro в отношении широкого спектра следующих клинически значимых микроорганизмов:

Грамположителъные микроорганизмы

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы

Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Citrobacter species, Haemophilis influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia species, Serratia species (включая Serratia marcescens). Salmonella species и Shigella species, Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas species, Acinelobacler calcoacelicus. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordelella pertussis, Yersinia enlerocolitica.

Анаэробные микроорганизмы

Грамотрицательные палочки (включая Bacleroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium species).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus species, Peplostreplococcus species и Veillonella species).

Грамположительные палочки (включая Clostridium species, Eubacterium species и Lactobacillus species).

После приема внутрь абсорбция - 75-77 %, при приеме пищи снижается, связывание с белками плазмы - 55-65%.
Время достижения C_max при пероральном приеме — 2-3 ч (для достижения терапевтической концентрации может потребоваться 2-3 дня). В течение последующих 8 ч концентрация постепенно снижается. C_max - 1.5-3.5 мг/л (для достижения лечебного эффекта достаточно концентрации 1 мг/л). В организме распределяется неравномерно: C_max определяется в печени, почках, легких и в органах с хорошо развитой РЭС - селезенке, лимфатических узлах. Концентрация в желчи в 5-10 раз выше, чем в сыворотке крови. В тканях щитовидной и предстательной железы концентрация тетрациклина соответствует обнаруживаемой в плазме; в плевральной, асцитической жидкости, слюне, грудном молоке женщин - 60-100% концентрации в плазме. В больших количествах накапливается в костной ткани, тканях опухолей, в дентине и эмали молочных зубов. Плохо проникает через ГЭБ. При интактных мозговых оболочках в спинномозговой жидкости не определяется или обнаруживается в незначительном количестве (5-10% от концентрации в плазме). У пациентов с заболеваниями ЦНС, особенно при воспалительных процессах в оболочках мозга, концентрация в спинномозговой жидкости составляет 8-36% концентрации в плазме. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. V_d - 1.3-1.6 л/кг. Незначительно метаболизируется в печени. T_1/2 6-11 ч, при анурии - 57-108 ч. В моче обнаруживается в высокой концентрации через 2 ч после введения и сохраняется в течение 6-12 ч; за первые 12 ч почками выводится до 10-20% дозы. В меньших количествах (5-10% общей дозы) выводится с желчью в кишечник, где происходит частичное обратное всасывание, что способствует длительной циркуляции активного вещества в организме (кишечно-печеночная циркуляция). Выведение через кишечник - 20-50%. При гемодиализе удаляется медленно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и другие.

Максимальные концентрации сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения 2 г цефоперазона сульбактама (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составляют в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий объем распределения сульбактама (Vd 18,0-27,6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (V_d = 10.2-11.3 л).

Примерно 84% сульбактама и 25% цефоперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При парентеральном введении препарата период полувыведения сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазона + сульбактама не отмечается.

При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляции не наблюдается.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. Период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата почками увеличивается у больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается всего в 2-4 раза.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушения функции почек, получающих цефоперазон + сульбактам, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение периода полувыведения сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения периода полувыведения, общего клиренса из организма и объема распределения сульбактама.

Фармакокинетика у пожилых людей

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени наблюдается увеличение длительности периода полувыведения, снижение клиренса и повышение объема распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Фармакокинетика у детей

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов цефоперазона + сульбактама по сравнению со взрослыми. Период полувыведения сульбактама у детей варьируется от 0.91 до 1.42 ч, а цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

Наружное применение тетрациклина при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется. В небольших количествах возможно проникновение тетрациклина в общее кровяное русло и через плаценту к плоду. Может выделяться с грудным молоком.

При беременности препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В случае приема препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

У пациентов пожилого возраста применять с учетом состояния функции почек.

При длительном применении необходимо периодически контролировать функции почек, печени, органов кроветворения.

Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем, при возможности смешанной инфекции, необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес.

Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с ионами кальция в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали.

В период лечения для профилактики гиповитаминоза следует применять витамины группы B, K, пивные дрожжи.

Тетрациклин нельзя принимать одновременно с молоком и другими молочными продуктами, т.к. при этом нарушается абсорбция антибиотика.

В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в том числе цефалоспорины, описаны случаи реакций гиперчувствительности, риск развития которых выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить соответствующую терапию.

При анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, внутривенно вводят глюкокортикостероиды и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменение дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелом нарушении функции печени, а также нарушении функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении цефоперазоном + сульбактамом, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

При одновременном использовании с аминогликозидами необходимо контролировать функцию почек.

Препараты, содержащие ионы металлов (антациды, препараты, содержащие железо, магний, кальций), образуют с тетрациклином неактивные хелаты, в связи с чем необходимо избегать их одновременного назначения.

Необходимо избегать комбинации с пенициллинами, цефалоспоринами, оказывающими бактерицидное действие и являющимися антагонистами бактериостатических антибиотиков (в т.ч. тетрациклина).

При одновременном применении тетрациклина с ретинолом возможно развитие внутричерепной гипертензии.

При одновременном применении с колестирамином или колестиполом отмечается нарушение всасывания тетрациклина.

Химотрипсин повышает концентрацию и продолжительность циркуляции тетрациклина в организме.

В связи с подавлением кишечной микрофлоры снижает протромбиновый индекс (требует снижения дозы непрямых антикоагулянтов).

Снижает эффективность эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и увеличивает риск развития кровотечений "прорыва".

Аминогликозиды

Растворы цефоперазона + сульбактама и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом цефоперазона + сульбактама и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазона + сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно больше.

Алкоголь

При приеме алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение 5 дней после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения цефоперазоном + сульбактамом. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Раствор Рингера, 2% раствор лидокаина гидрохлорида

Раствор цефоперазона + сульбактама несовместим с раствором Рингера и 2% раствором лидокаина гидрохлорида при непосредственном смешивании. Совместимость достигается в результате двухэтапного приготовления: первоначально цефоперазон + сульбактам растворяют в воде для инъекций, а потом прибавляют раствор Рингера или 2% раствор лидокаина гидрохлорида.

Симптомы: неврологические нарушения, включая судороги.

Лечение: симптоматическое.

В случае передозировки у больных с нарушением функции почек выведению препарата из организма может способствовать гемодиализ.