Тивикай и Хлое

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации.

Андрогензависимые заболевания у женщин:

• угри, особенно их выраженные формы, сопровождающиеся себореей, воспалительными явлениями с образованием узлов (папулезно-пустулезные угри, узелково-кистозные угри);
• андрогенная алопеция;
• легкие формы гирсутизма.

Терапию препаратом Тивикай должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 1 раз в сутки.

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически)

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата Тивикай у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ.

У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата Тивикай, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно графику.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела 40 кг и более

Рекомендованная доза препарата Тивикай для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст — от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата Тивикай детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 40 кг

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикай детям младше 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Тивикай у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Препарат следует принимать внутрь по 1 таб./сут. Таблетку принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством жидкости. Прием препарата рекомендуется производить в одно и то же время, предпочтительно после завтрака или ужина.

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием Хлое начинают в 1-й день цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения), используя таблетку соответствующего дня недели из календарной упаковки. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже из первой упаковки.

Ежедневный прием препарата осуществляют, используя таблетки из календарной упаковки последовательно по направлению нанесенной на фольгу стрелки, пока не будут приняты все таблетки. После окончания приема всех 21 таблеток желто-оранжевого цвета из календарной упаковки, необходимо в последующие 7 дней принимать оставшиеся таблетки белого цвета. В течение последних 7 дней лечебного цикла (28 дней), должно возникнуть менструальноподобное кровотечение (в результате отмены лечения). Менструальноподобное кровотечение обычно начинается через 2-3 дня после 21-го дня цикла лечения препаратом. Следующую упаковку необходимо начинать на следующий день после полностью завершенного приема таблеток из предыдущей упаковки, независимо от того, продолжается кровотечение или нет.

При переходе с комбинированных контрацептивных препаратов (пероральных контрацептивов (КОК), вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

Прием препарата Хлое следует начинать на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего препарата, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку). Далее по описанной выше схеме.

Если пациентка принимала предыдущий контрацептив ежедневно в течение 28 дней, прием препарата Хлое следует начать после приема последней неактивной таблетки. Прием препарата Хлое следует начинать в день удаления вагинального кольца или контрацептивного пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантаты, высвобождающий гестаген внутриматочный контрацептив)

При переходе с "мини-пили" прием препарата Хлое можно начать применять без перерыва.

При использовании инъекционных форм контрацептивов прием препарата Хлое следует применять со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция.

При переходе с имплантата Хлое следует применять уже в день его удаления.

Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности женщина может начать применение Хлое немедленно. В этом случае нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

После родов при отсутствии грудного вскармливания или аборта во II триместре беременности прием препарата следует начинать на 21-28 день. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если женщина жила половой жизнью в период между родами или абортом, то перед началом приема препарата Хлое , следует прежде исключить беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, следующую таблетку - в обычное время. При опоздании <12 ч надежность контрацепции не снижается. Если опоздание в приеме таблетки составило >12 ч, надежность контрацепции может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность беременности. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
• для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема препарата.

Соответственно могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч).

Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принимать в обычное время. Дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку следует принимать в обычное время.

При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться мажущие выделения и "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблетки и затем начать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропустила прием таблетки, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

Если у женщины была рвота в пределах от 3 до 4 ч после приема препарата, абсорбция активных веществ может быть неполной. В этом случае необходимо ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки.

Изменение дня менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей упаковки, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки можно принимать так долго, как желает женщина (до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или "прорывные" маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Хлое из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены" и в дальнейшем будут мажущие кровянистые выделения и "прорывные" кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).

При лечении гиперандрогенных состояний

Длительность приема определяется тяжестью заболевания. После исчезновения симптомов рекомендуется принимать препарат, по крайней мере, еще 3-4 месяца. В случае появления рецидива через несколько недель или месяцев после завершения курса можно провести повторную терапию препаратом Хлое . В случае возобновления приема препарата (после 4-недельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск ВТЭ.

Дети и подростки

Препарат Хлое показан только после наступления менархе.

Пациентки в постменопаузе

Препарат Хлое не показан после наступления менопаузы.

Нарушения функции печени

Препарат Хлое противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени, не придут в норму.

Нарушения функции почек

Препарат Хлое специально не изучался у пациенток с нарушениями со стороны почек. Имеющиеся данные не предполагают коррекцию дозы в таких случаях.

• повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту препарата;
• одновременный прием с дофетилидом;
• детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие препарата Тивикай, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата Тивикай.

• одновременное применение с другими гормональными контрацептивами;
• тромбозы и тромбоэмболии, в т.ч. в анамнезе (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, например, инсульт);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (в т.ч. осложненные пороки клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия, подострый бактериальный эндокардит, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства на нижних конечностях, нейрохирургические операции, обширные травмы, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ более 30 кг/м²);
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу,
  например резистентность к активированному протеину С (АПС), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновых антител, волчаночного антикоагулянта);
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе или выраженные нарушения функции печени не ранее чем через 6 месяцев после нормализации показателей функции печени;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• гормонозависимые злокачественные опухоли или подозрение на них, в т.ч. опухоли молочной железы или половых органов (в т.ч. в анамнезе);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией (в т.ч. в анамнезе);
• наличие в анамнезе мигрени, которая сопровождалась очаговой неврологической симптоматикой;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
• возраст старше 40 лет;
• гиперпролактинемия;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема Хлое , препарат следует немедленно отменить.

Препарат Хлое не предназначен для применения у мужчин.

С осторожностью следует применять Хлое при эпилепсии, депрессии, язвенном колите, заболеваниях печени и желчного пузыря, миоме матки, мастопатии, хорее, тетании, порфирии, рассеянном склерозе, варикозном расширении вен, туберкулезе, заболеваниях почек, в подростковом возрасте (без регулярных овуляторных циклов), дислипопротеинемии, серповидно-клеточной анемии, идиопатической желтухе или зуде во время предшествующей беременности, отосклерозе с ухудшением слуха во время предшествующей беременности.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости побочных действий

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, необычные сновидения.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота.

Нечасто: боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Лабораторные показатели

Часто: повышение активности АЛТ (АЛТ) и/или АСТ (ACT), креатинфосфокиназы (КФК).

Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ИнИ), и пациентов с устойчивостью к ИнИ.

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения препаратом Тивикай отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 недель. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон: от -53 мкмоль/л до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 недель лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных НИОТ. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации (см. раздел «Фармакодинамика» — «Влияние на функцию почек»).

В программе по изучению препарата в группах долутегравира и ралтегравира отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они, вероятно, отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина через УДФ-ГТ1А1 (см. раздел «Фармакокииетика» — «Метаболизм»). Также во время терапии долутегравиром регистрировались асимптоматические повышения активности КФК.

Применение у детей

На основании ограниченных данных, доступных у детей в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме реакций, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С

В исследования фазы 3 пациентов с конфекцией гепатита В и/или С включали, при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали верхней границы нормы (ВГН) в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то, что частота отклонений концентрации ACTи АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии препаратом Тивикай, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Пострегистрационные данные

Данные отсутствуют.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень; частота неизвестна - ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница; частота неизвестна - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль/болезненность в молочных железах, нагрубание молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез*; частота неизвестна - ациклические кровянистые выделения/кровотечения (метроррагия).

Нарушения психики: часто - снижение настроения, перепады настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо; частота неизвестна - ухудшение течения эндогенной депрессии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбоэмболия.

*В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о болезненных менструальноподобных кровотечениях и об отсутствии менструальноподобных кровотечений, частоту которых оценить не удалось.

Серьезные нежелательные явления, о которых сообщалось у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Хлое )

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозные тромбоэмболические нарушения, артериальные тромбоэмболические нарушения, инсульт, повышение АД.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия, нарушения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Со стороны пищеварительной системы: опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), нарушение функциональных показателей печени, панкреатит, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма.

Аллергические реакции: у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

Со стороны нервной системы и органов чувств: нарушение зрения, головокружение.

Возникновение или ухудшение состояний, связь которых с применением КОК (к которым относится препарат Хлое ) не является неоспоримой: желтуха и/или зуд связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время предшествующей беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки.

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (к которым относится препарат Хлое ), повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена.

Механизм действия

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (T_1/2 71 час).

Фармакодинамические эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние снижения РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходной концентрацией составили 1,5, 2.0 и 2,5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки, соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 либо штаммом NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%) 0,51 нМ и 0,53 нМ, соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIВ ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC50 0,71 и 2,1 нМ. В двух биохимических тестах in vitro по переносу цепей ДНК с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены IC50 2,7 нМ и 12,6 нМ.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нМ. В анализе на МКПК панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 [группа М (субтипы А, В, С, D, Е, F и G) и группа О], а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,20 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое 1С50 составило 0,18 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,09 до 0,61 нМ.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Ни один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру (in vitro оценка проводилась в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.

Влияние на сыворотку крови и белки сыворотки крови человека

Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) 1С50 долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), a IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Устойчивая концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы интегразы (ИнИ), составила 1,20 мкг/мл и, таким образом, была в 19 раз выше установленной PA-IC90.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL-432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ =3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ = 3,2) на 56 день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и A/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП): долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам интегразы: 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ < 5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как для ралтегравира и элвитегравира она проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантных вирусов с КИ < 5, соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с 2 или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с КИ < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.

Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ: вирусы были получены путем направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило < 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/Q148R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с направленной мутацией с S163D как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-20, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях G140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R— 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155H — 1,37. 705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ < 10 в отношении 93,9 % из 705 клинических изолятов.

Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ

Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг препарата Тивикай 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRPNG-2 и SINGLE). В исследовании SAILING у пациентов, получавших препарат Тивикай и ранее не получавших ИнИ (п = 354 в группе долутегравира), связанная с лечением устойчивость к ИнИ наблюдалась на 48 неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.

Устойчивость invivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ

В исследовании VIKING-3 изучали препарат Тивикай (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24 недели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них, у 31 пациента для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 16/31 (52%) отмечались мутации, связанные с лечением. Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), Т97А (п = 8), Е138К/А (n = 7), G140S (п = 2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4), N155H (п = 1) и E157E/Q (п=1). У 14 из 16 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148.

Влияние на показатели ЭКГ

В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинения интервала QT в течение 24 часов после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приему плацебо максимальное среднее изменение QT, основанное на коррекции по формуле Fridericia (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1 -стороннего 95 % доверительного интервала — 4,53 мс).

Влияние на функцию почек

Влияние препарата Тивикай на клиренс креатинина сыворотки крови (КК), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг препарата Тивикай 1 раз в сутки (п= 12), 50 мг — 2 раза в сутки (п = 13) или плацебо 1 раз в сутки (п = 12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение КК при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительного влияния на СКФ либо ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшие повышения креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обуславливает канальцевую секрецию креатинина.

Комбинированный низкодозированный монофазный пероральный контрацептивный препарат с антиандрогенной активностью. Механизм действия обусловлен входящими в его состав антиандрогенным препаратом стероидного строения - ципротероном ацетатом и пероральным эстрогеном - этинилэстрадиолом.

Ципротерона ацетат

Обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных андрогенов (в т.ч. тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Таким образом, становится возможным лечение заболеваний, обусловленных повышенным образованием андрогенов или специфической чувствительностью к этим гормонам.

На фоне приема препарата снижается усиленная деятельность сальных желез, играющая важную роль в возникновении угрей и себореи. Через 3-4 месяца терапии имеющаяся сыпь обычно исчезает. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает еще раньше. Также уменьшается выпадение волос, часто сопровождающее себорею.

Терапия Хлое у женщин репродуктивного возраста уменьшает клинические проявления легких форм гирсутизма; однако, эффект от лечения следует ожидать только после нескольких месяцев применения.

Наряду с антиандрогенными свойствами, ципротерона ацетат обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства гормона желтого тела. Угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает контрацептивный эффект.

Этинилэстрадиол

Усиливает центральные и периферические влияния ципротерона ацетата на овуляцию, сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, затрудняя проникновение сперматозоидов в полость матки и способствуя обеспечению надежного контрацептивного эффекта.

На фоне приема препарата цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, снижается риск железодефицитной анемии.

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) среди участников для площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) и для C_max варьировал от ~ 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (С_t) — от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание

Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана ТC_max достигается через 2-3 часа после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь препарат Тивикай в таблетках в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе в интервале с 25 мг до 50 мг.

Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость абсорбции долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC _(0-∞) долутегравира повышалась на 33%, 41 % и 66%, C_max снижалась на 46 %, 52 % и 67 %, ТC_max удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения (Vd/F) после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили 0,441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2-1,1 % у здоровых добровольцев, 0,4-0,5 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8-1,0 % у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, получавших схему долутегравир и абакавир / ламивудин в течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й неделе и 12,6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к плазме крови варьировалось от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 недель терапии и 3,4 log после 16-недельной терапии (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метабол изируется уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой (УДФ-ГТ)1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7 % общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это полным или частично неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18.9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).

Выведение

Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети

В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 детей показали, что суточная доза 50 мг долутегравира приводила к такой же экспозиции долутегравира у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки.

Фармакокинетические параметры у детей (n=10)

¹Один пациент с массой тела 37 кг получал долутегравир 35 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Групповой фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на параметры фармакокинетики долутегравира. Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Долутегравир метаболизируется и выводится, главным образом, печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %, a AUC была на 46 % выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Ципротерона ацетат

Всасывание

После приема препарата внутрь ципротерона ацетат полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1.6 ч и составляет 15 нг/мл. Биодоступность составляет 88%.

Распределение

Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, в свободном состоянии находится приблизительно 3.5-4%. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменения уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм

Биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования, основной метаболит - 15b-гидроксильное производное.

Выведение

Фармакокинетика ципротерона ацетата двухфазна: T_1/2 составляет 0.8 ч и 2.3 сут соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3.6 мл/мин/кг. Выводится преимущественно в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении 1:2, небольшая часть - в неизмененном виде через кишечник. С грудным молоком выделяется до 0.2% дозы ципротерона ацетата. T_1/2 для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1.8 сут.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема препарата этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max составляет примерно 80 пг/мл и достигается через 1.7 ч. Биодоступность около 45%, имеет значительную индивидуальную вариабельность.

Распределение

Связывание с белками (альбумином) плазмы крови высокое: только 2% находятся в плазме в свободном виде.

Этинилэстрадиол увеличивает печеночный синтез ГСПС и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) при непрерывном применении. На фоне лечения Хлое концентрация ГСПС в сыворотке повышается приблизительно со 100 нмоль/л до 300 нмоль/л, и сывороточная концентрация КСГ увеличивается приблизительно с 50 мкг/мл до 95 мкг/мл.

Метаболизм

В процессе всасывания и "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол подвергается интенсивному метаболизму.

Выведение

Фармакокинетика этинилэстрадиола двухфазна: T_1/2 1-2 ч и приблизительно 20 ч соответственно. Плазменный клиренс - около 5 мл/мин/кг. Этинилэстрадиол выводится из организма в виде метаболитов: около 40% - почками, 60% - через кишечник. С грудным молоком выделяется до 0.02% дозы этинилэстрадиола.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тивикай на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Беременность

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Тивикай с участием беременных женщин не проводились. Влияние препарата Тивикай на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат Тивикай можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.

Противопоказано применение препарата при беременности, подозрении на беременность и в период грудного вскармливания.

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикай детям младше 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Данные о применении препарата Тивикай у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые группы пациентов»).

Реакции гиперчувствительности

При применении ИнИ, в том числе препарата Тивикай, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения препаратом Тивикай* либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APTможет возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии препаратом Тивикай у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром (см. раздел «Побочное действие»).

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Тивикай или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Передача инфекции

Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в том числе препарата Тивикай. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется одновременное применение препарата Тивикай и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир или дарунавир / ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензем, невирапином, типранавиром / ритонавиром или рифампицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования влияния препарата Тивикай на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Перед началом применения Хлое необходимо провести общемедицинское обследование (в т.ч. молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность, нарушения со стороны системы свертывания крови. При длительном применении препарата профилактические контрольные обследования необходимо проводить каждые 6 мес.

При наличии факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от терапии и обсудить его с женщиной до начала применения препарата.

При повышении степени тяжести, усилении или при первом проявлении любого из перечисленные ниже состояний или факторов риска может потребоваться отмена препарата.

Применение препарата Хлое приводит к повышению риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), по сравнению с риском у женщин, не принимающими препарат. Дополнительный риск ВТЭ является наиболее высоким в течение первого года применения препарата Хлое или при возобновлении приема после перерыва длительностью 4 недели и более. ВТЭ в 1-2% случаев может иметь летальный исход. Приблизительная частота ВТЭ при приеме пероральных контрацептивов с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола) составляет до 4 на 10 000 женщин в год в сравнении с 0.5-1 на 10 000 женщин, не принимающих КОК. При этом частота ВТЭ при приеме КОК меньше, чем частота ВТЭ, связанная с беременностью (6 на 10 000 беременных женщин в год).

Эпидемиологические исследования показали, что частота ВТЭ от 1.5 до 2 раз выше у женщин, принимающих препарат Хлое , в сравнении с КОК, содержащими левоноргестрел, и аналогична для КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон. У пациенток с синдромом поликистоза яичников существует повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования также показали связь применения гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки).

Крайне редко сообщалось о тромбозе других сосудов, а именно, вен и артерий печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки, у лиц, принимающих гормональные контрацептивы.

Пациентку следует предупредить, что при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза следует немедленно обратиться к врачу. Эти симптомы включают одностороннюю боль в нижней конечности и/или отек; внезапную сильную боль в груди с иррадиацией в левую руку или без иррадиации; внезапную одышку; внезапный приступ кашля; любую необычную, сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; коллапс с/или без парциального припадка; слабость или значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; симптомокомплекс "острый живот".

Риск ВТЭ повышается:

• с увеличением возраста;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Хлое );
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев венозной тромбоэмболии в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом;
• при длительной иммобилизации, оперативных вмешательствах на нижних конечностях, нейрохирургических операциях или обширной травме. В этих ситуациях необходимо прекратить применение (в случае плановой операции не менее чем за 4 недели), и не возобновлять его до истечения 2 недель после полного восстановления двигательной активности. Если применение препарата Хлое не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос об антитромботической терапии;
• при ожирении (ИМТ более 30 кг/м²).

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения повышается:

• с увеличением возраста;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Хлое );
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при мерцательной аритмии;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев артериального тромбоза в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (а именно, болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Увеличение частоты или тяжести приступов мигрени во время применения препарата Хлое (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) является основанием для немедленной отмены препарата.

В отношении потенциальной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии единого мнения нет.

Биохимические факторы, которые могут указать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С (АПС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке отношения риск/польза, врачу следует учитывать, что соответствующее лечение основной патологии может снизить риск тромбоза. Женщинам, принимающим Хлое , следует разъяснить необходимость своевременного сообщения лечащему врачу о случае развития возможных симптомов тромбоза. В случае тромбоза или подозрения на его возникновение, лечение препаратом Хлое следует прекратить. Учитывая тератогенность коагулянтов (кумаринов), следует начать применение адекватных методов контрацепции.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией во время приема КОК (при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита.

Взаимосвязь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. При возникновении стойкой артериальной гипертензии Хлое необходимо отменить и назначить соответствующую антигипертензивную терапию. Прием контрацептива может быть продолжен при нормализации АД.

При возникновении нарушений функции печени может потребоваться временная отмена препарата Хлое до нормализации лабораторных показателей. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК оказывают влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, обычно нет необходимости корригировать дозу гипогликемических препаратов у больных с сахарным диабетом. Тем не менее, эта категория пациенток должна находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Если у женщин с гирсутизмом симптомы развились недавно или значительно усилились, при проведении дифференциального диагноза следует учитывать другие причины, такие как андрогенпродуцирующая опухоль, врожденная дисфункция коры надпочечников.

На фоне приема препарата Хлое иногда могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев терапии. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований (в т.ч. диагностическое выскабливание полости матки) или беременности. В некоторых случаях кровотечение отмены может не развиваться во время перерыва в приеме таблеток. При нерегулярном приеме таблеток или при отсутствии двух менструальноподобных кровотечений подряд следует исключить беременность до продолжения приема препарата.

Возможно изменение результатов кожных аллергических проб, снижение концентрации ЛГ и ФСГ. В связи с тем, что контрацептивное действие в полной мере проявляется к 7 дню от начала приема препарата, в первую неделю рекомендуются дополнительные негормональные методы контрацепции.

Назначать препарат после родов при отсутствии грудного вскармливания рекомендуется только после завершения первого нормального менструального цикла.

Лечение необходимо прекратить за 3 месяца до планируемой беременности.

При диарее и рвоте контрацептивный эффект снижается (не прекращая приема препарата, необходимо использовать дополнительные негормональные методы контрацепции).

Опухоли

Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Связь с приемом КОК не доказана. Остается спорным вопрос, в какой степени эти находки связаны с патологией шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Лабораторные тесты

Использование КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели эффективности работы печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина, а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Однако обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 > 50 цМ) изоферментов системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 или MRP2. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы. абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин. фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал почечный ОСТ2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин) (см. таблицу 1).

Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9. CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай.

Одновременное применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1). Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и. поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром / ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром / ритонавиром, дарунавиром / ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата Тивикай не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.

Ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами представлен в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.

Таблица 1. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Сокращения: ↑ — повышение; ↓ — снижение; ↔ — отсутствие значительных изменений; C_max — наблюдаемый максимум концентрации, С_t — концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.

При одновременном применении Хлое с индукторами микросомальных ферментов печени (гидантоинами, барбитуратами, примидоном, карбамазепином и рифампицином; а также, возможно, с окскарбазепином, топираматом, фелбаматом и гризеофульвином) повышается клиренс этинилэстрадиола и ципротерона, что может привести к "прорывным" маточным кровотечениям или снижению надежности контрацепции.

При одновременном применении с ампициллином, рифампицином и тетрациклинами контрацептивная надежность Хлое снижается.

Симптомы

Данные о передозировке препарата Тивикай ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочное действие».

Лечение

Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом Тивикай. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Симптомы: тошнота, рвота, небольшое влагалищное кровотечение.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.