Тивикай и Фемостон конти

• лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

• заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе (не ранее чем через 12 мес после последней менструации);
• профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.

Терапию препаратом Тивикай должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ИнИ

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 1 раз в сутки.

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ИнИ (документированной или подозреваемой клинически)

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата Тивикай у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ИнИ.

У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата Тивикай, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно графику.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела 40 кг и более

Рекомендованная доза препарата Тивикай для пациентов, которые ранее не получали лечение ИнИ (возраст — от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата Тивикай детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ИнИ.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 40 кг

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикай детям младше 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Тивикай у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакокииетика» — «Особые группы пациентов»).

Препарат принимают внутрь ежедневно в течение 28 дней, в непрерывном режиме по 1 таб./сут (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

Лечение должно продолжаться без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать следующий лечебный цикл.

Для начала и продолжения лечения ЗГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени. В зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозу можно корректировать.

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон конти.

Женщинам, не получавшим ранее ЗГТ, или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима ЗГТ прием препарата Фемостон конти следует начинать в любой день.

Если пациентка пропустила прием очередной дозы, таблетку необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема. Если прошло более 12 ч, пропущенную таблетку принимать не следует, на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность "прорывных" маточных кровотечений или "мажущих" кровянистых выделений.

• повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту препарата;
• одновременный прием с дофетилидом;
• детский возраст до 12 лет и массой тела менее 40 кг.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие препарата Тивикай, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата Тивикай.

• диагностированный или предполагаемый рак молочной железы;
• диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);
• диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• множественные или выраженные факторы артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям (например, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Применение препарата Фемостон конти следует прекратить при возникновении следующих состояний:

• желтухи и/или нарушения функции печени;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли.

С осторожностью

Применение препаратов для ЗГТ, в т.ч. препарата Фемостон конти, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

• лейомиома матки, эндометриоз;
• наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени;
• сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случаях их отсутствия;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Применение препарата с осторожностью требуется:

• у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или с почечной недостаточностью;
• при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе - тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно уведомив, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости побочных действий

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны психики

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, необычные сновидения.

Нарушения со стороны ЖКТ

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота.

Нечасто: боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Лабораторные показатели

Часто: повышение активности АЛТ (АЛТ) и/или АСТ (ACT), креатинфосфокиназы (КФК).

Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ИнИ), и пациентов с устойчивостью к ИнИ.

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения препаратом Тивикай отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 недель. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон: от -53 мкмоль/л до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 недель лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных НИОТ. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения скорости клубочковой фильтрации (см. раздел «Фармакодинамика» — «Влияние на функцию почек»).

В программе по изучению препарата в группах долутегравира и ралтегравира отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они, вероятно, отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина через УДФ-ГТ1А1 (см. раздел «Фармакокииетика» — «Метаболизм»). Также во время терапии долутегравиром регистрировались асимптоматические повышения активности КФК.

Применение у детей

На основании ограниченных данных, доступных у детей в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме реакций, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и гепатита В или С

В исследования фазы 3 пациентов с конфекцией гепатита В и/или С включали, при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали верхней границы нормы (ВГН) в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита В и/или С был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита В или С, несмотря на то, что частота отклонений концентрации ACTи АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С в начале терапии препаратом Тивикай, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

Пострегистрационные данные

Данные отсутствуют.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

В клинических исследованиях (n=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз влагалища; нечасто - цистит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - увеличение размера миомы.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - гемолитическая анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к действующим и вспомогательным веществам в составе препарата.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность; нечасто - изменение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, головокружение; редко - менингиома*.

Со стороны органа зрения: редко - увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозная тромбоэмболия*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен; редко - инсульт*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе; часто - тошнота, рвота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожные аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь, крапивница, кожный зуд); редко - ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - напряжение/болезненность молочных желез; часто - нарушение менструального цикла (включая "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции; нечасто - увеличение молочных желез, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.

* Нежелательные эффекты, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях.

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. рак эндометрия и рак яичников; увеличение размера менингиомы.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Механизм действия

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (T_1/2 71 час).

Фармакодинамические эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние снижения РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходной концентрацией составили 1,5, 2.0 и 2,5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки, соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 либо штаммом NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%) 0,51 нМ и 0,53 нМ, соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIВ ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC50 0,71 и 2,1 нМ. В двух биохимических тестах in vitro по переносу цепей ДНК с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены IC50 2,7 нМ и 12,6 нМ.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нМ. В анализе на МКПК панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 [группа М (субтипы А, В, С, D, Е, F и G) и группа О], а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,20 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое 1С50 составило 0,18 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,09 до 0,61 нМ.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами

Ни один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру (in vitro оценка проводилась в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.

Влияние на сыворотку крови и белки сыворотки крови человека

Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) 1С50 долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), a IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Устойчивая концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы интегразы (ИнИ), составила 1,20 мкг/мл и, таким образом, была в 19 раз выше установленной PA-IC90.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL-432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ =3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ = 3,2) на 56 день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и A/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП): долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам интегразы: 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ < 5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как для ралтегравира и элвитегравира она проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантных вирусов с КИ < 5, соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с 2 или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с КИ < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.

Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ: вирусы были получены путем направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило < 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/Q148R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с направленной мутацией с S163D как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-20, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях G140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R— 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155H — 1,37. 705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ < 10 в отношении 93,9 % из 705 клинических изолятов.

Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ

Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг препарата Тивикай 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRPNG-2 и SINGLE). В исследовании SAILING у пациентов, получавших препарат Тивикай и ранее не получавших ИнИ (п = 354 в группе долутегравира), связанная с лечением устойчивость к ИнИ наблюдалась на 48 неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.

Устойчивость invivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ

В исследовании VIKING-3 изучали препарат Тивикай (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24 недели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них, у 31 пациента для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 16/31 (52%) отмечались мутации, связанные с лечением. Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), Т97А (п = 8), Е138К/А (n = 7), G140S (п = 2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4), N155H (п = 1) и E157E/Q (п=1). У 14 из 16 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148.

Влияние на показатели ЭКГ

В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинения интервала QT в течение 24 часов после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приему плацебо максимальное среднее изменение QT, основанное на коррекции по формуле Fridericia (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1 -стороннего 95 % доверительного интервала — 4,53 мс).

Влияние на функцию почек

Влияние препарата Тивикай на клиренс креатинина сыворотки крови (КК), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг препарата Тивикай 1 раз в сутки (п= 12), 50 мг — 2 раза в сутки (п = 13) или плацебо 1 раз в сутки (п = 12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение КК при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительного влияния на СКФ либо ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшие повышения креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обуславливает канальцевую секрецию креатинина.

Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон конти, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме у женщин в менопаузном возрасте и уменьшает климактерические симптомы в течение первых недель лечения.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Фемостон конти предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде или после овариоэктомии.

Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

При проведении ЗГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия.

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) среди участников для площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) и для C_max варьировал от ~ 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (С_t) — от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание

Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана ТC_max достигается через 2-3 часа после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь препарат Тивикай в таблетках в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе в интервале с 25 мг до 50 мг.

Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость абсорбции долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC _(0-∞) долутегравира повышалась на 33%, 41 % и 66%, C_max снижалась на 46 %, 52 % и 67 %, ТC_max удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения (Vd/F) после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили 0,441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2-1,1 % у здоровых добровольцев, 0,4-0,5 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8-1,0 % у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, получавших схему долутегравир и абакавир / ламивудин в течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й неделе и 12,6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к плазме крови варьировалось от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 недель терапии и 3,4 log после 16-недельной терапии (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метабол изируется уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой (УДФ-ГТ)1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7 % общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это полным или частично неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18.9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).

Выведение

Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети

В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 детей показали, что суточная доза 50 мг долутегравира приводила к такой же экспозиции долутегравира у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки.

Фармакокинетические параметры у детей (n=10)

¹Один пациент с массой тела 37 кг получал долутегравир 35 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Групповой фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на параметры фармакокинетики долутегравира. Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Долутегравир метаболизируется и выводится, главным образом, печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %, a AUC была на 46 % выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из ЖКТ.

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых 30-52% связываются с альбумином и около 46-69% - с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

При ежедневном приеме препарата Фемостон конти концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 дней. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 дней после начала терапии.

Эстрогены выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

Эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Т_1/2 составляет 10-16 ч.

Дидрогестерон

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения T_max для дидрогестерона варьируют от 30 мин до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона - 28%.

Распределение

Более 90% дидрогестерона и 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) связываются с белками плазмы.

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2/5 мг до 10 мг. Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

C_ss дидрогестерона достигается через 3 дня после лечения.

Метаболизм

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. C_max ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1.5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC и C_max ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25, соответственно.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение

Т_1/2 составляет для дидрогестерона 5-7 ч, для ДГД - 14-17 ч. Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63% принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6.4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата Тивикай на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Беременность

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Тивикай с участием беременных женщин не проводились. Влияние препарата Тивикай на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат Тивикай можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.

Применение препарата Фемостон конти во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При возникновении беременности на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить его применение.

Препарат Фемостон конти не применяют у женщин репродуктивного возраста.

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата Тивикай детям младше 12 лет или массой тела менее 40 кг.

Данные о применении препарата Тивикай у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые группы пациентов»).

Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Реакции гиперчувствительности

При применении ИнИ, в том числе препарата Тивикай, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и, иногда, нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения препаратом Тивикай* либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала APTможет возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии препаратом Тивикай у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающие синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром (см. раздел «Побочное действие»).

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат Тивикай или другую APT, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Передача инфекции

Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время APT, в том числе препарата Тивикай. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется одновременное применение препарата Тивикай и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир или дарунавир / ритонавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Рекомендованная доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензем, невирапином, типранавиром / ритонавиром или рифампицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять препарат Тивикай за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Препарат Тивикай может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ИнИ следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ИнИ, остается неясной.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования влияния препарата Тивикай на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тивикай при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. У всех пациенток, получающих ЗГТ, по меньшей мере, 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения польза/риск. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций.

Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение польза/риск у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Фемостон конти необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в т.ч. молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время приема препарата Фемостон конти рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о тех возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов, содержащих только эстроген, зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия.

Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы приема препарата могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1.3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.

При наличии в семейном анамнезе тромбозов/тромбоэмболий у родственников 1-й степени родства в возрасте до 50 лет, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск при применении препарата Фемостон конти. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон конти не назначают.

При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьезности или тяжести дефекта (например, дефицит антитромбина III, дефицит протеина S или С, а также при комбинации дефектов), препарат Фемостон конти противопоказан.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение препарата Фемостон конти, который увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ>30 кг/м²), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах.

В случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, за 4-6 недель до этого рекомендуется прекратить прием препарата Фемостон конти, и лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины полностью не восстановится подвижность.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможном тромбозе или тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

У женщин, длительно получавших ЗГТ содержащими только эстроген или комбинированными (эстроген + гестаген) препаратами, увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии.

Увеличение риска зависит от длительности применения ЗГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2 раз.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Инициатива Женского Здоровья (WHI)) и эпидемиологических исследований показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ (эстроген + гестаген). Данное повышение становится заметным после приблизительно трех лет терапии.

Терапия только эстрогеном. По результатам исследования WHI не отмечалось повышения риска развития рака молочной железы у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших ЗГТ только эстрогеном.

В большинстве наблюдательных исследований было показано небольшое повышение риска рака молочной железы, при этом, данный риск был заметно ниже у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном.

Повышение риска становится заметным после нескольких лет применения препаратов ЗГТ, а после прекращения терапии возвращается к исходному уровню в течение нескольких (максимум пяти) лет.

На фоне приема препаратов для ЗГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного мета-анализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих ЗГТ в виде комбинированных препаратов или содержащих только эстроген.

Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в т.ч. WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия ЗГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном. Относительный риск ИБС во время применения комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной ЗГТ у здоровых женщин предменопаузного возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Терапия только эстрогеном. На основании данных рандомизированных контролируемых исследований не было обнаружено повышения риска развития ИБС у женщин с предшествующей гистерэктомией, получавших монотерапию эстрогеном.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением.

Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для ЗГТ, также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (измеряется определением йода, связанного с белками плазмы), концентрации тироксина (Т4) - хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (Т3) - радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов Т3 и Т4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Препарат Фемостон конти не является контрацептивным средством.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 > 50 цМ) изоферментов системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 или MRP2. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы. абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин. фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал почечный ОСТ2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин) (см. таблицу 1).

Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9. CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай.

Одновременное применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1). Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и. поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром / ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром / ритонавиром, дарунавиром / ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата Тивикай не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.

Ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами представлен в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.

Таблица 1. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Сокращения: ↑ — повышение; ↓ — снижение; ↔ — отсутствие значительных изменений; C_max — наблюдаемый максимум концентрации, С_t — концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.

Снижение эффективности эстрогена и прогестагена

Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изоферментов CYP2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена через изофермент CYP3А4.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других лекарственных средств

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3A4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1A2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофилина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Симптомы

Данные о передозировке препарата Тивикай ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочное действие».

Лечение

Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом Тивикай. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью.

Симптомы: могут возникнуть тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость, кровотечение отмены.

Лечение: проведение симптоматической терапии.