Тигераза и Экстимия

В составе комплексной терапии муковисцидоза при снижении форсированной жизненной емкости легких не более 40% от физиологической нормы.

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Применяют ингаляционно. Доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. В некоторых случаях у пациентов старше 21 года возможно применение в дозе 2.5 мг 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам, белкам, полученным с использованием Е. coli; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: изменение голоса, одышка, фарингит, ларингит, ринит (все неинфекционной природы), инфекции дыхательных путей, в т.ч. вызванные Pseudomonas, увеличение бронхиального секрета.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница.

Со стороны лабораторных показателей: снижение показателей функции дыхания.

Прочие: боль в груди (плевральная/некардиогенная), пирексия, головная боль.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто - фебрильная нейтропения. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение общего билирубина, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто - стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита, повышение активности ГГТ, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, оссалгия; часто - миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гиперкреатининемия; часто - повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто - местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто - гипернатриемия, гиперурикемия.

Ферментное средство. Представляет собой полученную методами генной инженерии дезоксирибонуклеазу - I - ДНаза. Расщепляет внеклеточную ДНК, содержащуюся в большом количестве в вязком бронхиальном секрете, который накапливается в дыхательных путях у больных муковисцидозом. Уменьшает вязкость мокроты, тем самым улучшая функцию легких и снижая риск развития инфекционных заболеваний у этой категории пациентов.

Ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля у человека невысоко.

В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляции дорназы альфа в дозах до 40 мг на протяжении 6 дней не приводили к достоверному увеличению концентрации в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения в дозе 2500 ЕД (2,5 мг) 2 раза/сут на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3,5±0,1 нг/мл), что свидетельствует о низком системном всасывании или малой кумуляции.

Распределение. У больных муковисцидозом средняя концентрация ДНазы в мокроте через 15 мин после ингаляции в дозе 2500 ЕД (2,5 мг) составляет примерно 3,0 мкг/мл. После ингаляции концентрация ДНазы в мокроте быстро уменьшается.

Метаболизм. По видимому, ДНаза метаболизируется под действием протеаз, присутствующих в биологических жидкостях.

Выведение. После в/в введения ДНазы T_1/2 составляет 3-4 ч.

В течение 2 ч концентрация ДНазы в мокроте снижается более чем в 2 раза по сравнению со значением сразу после ингаляции, однако действие на реологию мокроты сохраняется более 12 ч.

У здоровых добровольцев после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в различных дозах (3-9 мг) C_max в крови достигалась в среднем через 36-48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг С_max достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг медиана клиренса составила 368.8 мл/(ч×кг).

При беременности и в период грудного вскармливания следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

При применении дорназы альфа следует продолжать регулярное медицинское наблюдение пациента и стандартную физиотерапию.

После начала терапии дорназой альфа функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты возрасти.

Обострение инфекционного заболевания в период применения дорназы альфа не является основанием для прекращения терапии.

Данные об эффективности и безопасности применения у детей младше 5 лет и/или у пациентов со снижением форсированной жизненной емкости легких более чем на 40%, отсутствуют.

Не следует смешивать в ингаляторе с другими лекарственными средствами.

С осторожностью следует назначать эмпэгфилграстим при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 50×10⁹/л.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые - с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью УЗИ. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапию эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией следует проводить с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100×10⁹/л или более у пациентов, получающих эмпэгфилграстим. Это явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Средство совместимо со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза: антибиотиками, бронхолитиками, пищеварительными ферментами, витаминами, ингаляционными и системными ГКС и анальгетиками.

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с литием при применении эмпэгфилграстима.