Атимос и Небилет

Профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с бронхиальной астмой в качестве дополнения к терапии ингаляционными ГКС; профилактика бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом или вдыханием аллергенов в качестве дополнения к терапии ингаляционными ГКС; профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ.

• артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стенокардии напряжения;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Применяют в виде ингаляций. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи.

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 2.5-5 мг. Препарат можно применять в монотерапии или в сочетании с другими средствами, снижающими АД.

У пациентов с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/сут. При необходимости суточную дозу можно увеличить до максимальной 10 мг.

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с медленного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая при этом интервалы от 1 до 2 недель и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза, составляющая 1.25 мг небиволола 1 раз/сут может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг, а затем - до 10 мг 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

В начале лечения и при каждом повышении дозы пациент должен не менее 2 ч находится под наблюдением врача, чтобы убедиться, что клиническое состояние остается стабильным (особенно, АД, ЧСС, нарушения проводимости, а также симптомы усугубления течения хронической сердечной недостаточности).

Повышенная чувствительность к формотеролу или другим бета-адреномиметикам; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы; период грудного вскармливания.

С осторожностью

При рефрактерном сахарном диабете; тиреотоксикозе; феохромоцитоме; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; идиопатическом субаортальном стенозе; тяжелой артериальной гипертензии; аневризме сердца или других тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как ИБС, включая острый инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, включая тахиаритмии; при AV-блокаде III степени; тяжелой хронической сердечной недостаточности; окклюзирующих сосудистых заболеваниях, аневризме; врожденном или вызываемом лекарственными средствами удлинении интервала QT (QTc> 0.44 сек); гипертрофии предстательной железы; глаукоме; при беременности.

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая в/в введения препаратов, обладающих инотропным действием);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• СССУ, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искуственного водителя ритма);
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• кардиогенный шок;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• выраженные нарушения функции печени;
• бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;
• тяжелые облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);
• миастения;
• депрессия;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, сахарном диабете, гиперфункции щитовидной железы, аллергических заболеваниях в анамнезе, псориазе, хронической обструктивной болезни легких, AV-блокаде I степени, стенокардии Принцметала, а также пациентам в возрасте старше 75 лет.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек, бронхоспазм, экзантема, крапивница, зуд.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто - ажитация, тревожность, повышенная возбудимость, нарушения сна; очень редко - поведенческие расстройства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия; очень редко - стимуляция ЦНС (в виде чрезмерной возбудимости - в основном наблюдались у детей в возрасте до 12 лет).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, тихиаритмия: редко - нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия), стенокардия, изменения АД; очень редко - удлинение интервала QTc.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - раздражение ротоглотки; редко - парадоксальный бронхоспазм; очень редко - одышка, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.

Прочие: очень редко - периферические отеки.

Лечение бета₂-адреномиметиками может приводить к повышению концентрации в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерина и кетоновых тел.

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парестезии; нечасто - депрессия, кошмарные сновидения, спутанность сознания; очень редко - обморок, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диарея; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, острая сердечная недостаточность, AV-блокада, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь эритематозного характера, зуд; очень редко - усугубление течения псориаза; в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: нечасто - бронхоспазм; редко - сухость глаз.

Бета-адреномиметик. Действует преимущественно на β₂-адренорецепторы. Оказывает бронхолитическое действие, купирует и предупреждает бронхоспазм. Ингибирует высвобождение гистамина, лейкотриенов и простагландина D₂ из тучных клеток, базофилов и сенсибилизированных клеток бронхоальвеолярного дерева.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов;
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Устойчивое гипотензивное действие развивается через 1-2 недели регулярного приема препарата, а в ряде случаев - через 4 недели, стабильное действие отмечается через 1-2 месяца.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС и снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патологического автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

При ингаляционном введении возможно проглатывание около 90% активного вещества. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция составляет 65%. C_max достигается через 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы - 61-64%. Метаболизируется преимущественно путем глюкуронизации. После приема формотерола внутрь T_1/2 составляет 2-3 ч. После ингаляции формотерола T_1/2 - 5 ч. Формотерол и его метаболиты выводятся полностью: при приеме внутрь 2/3 дозы выводятся с мочой, 1/3 с калом. После ингаляции формотерола в среднем 6-9% выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

После приема внутрь происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность небиволола после приема внутрь составляет в среднем 12% у лиц с "быстрым" метаболизмом (эффект "первого прохождения" через печень) и является почти полной у лиц с "медленным" метаболизмом.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Метаболизируется путем ациклического и ароматического гидроксилирования и частичного N-деалкилирования. Образующиеся гидрокси- и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N-глюкуронидов.

Выводится почками (38%) и через кишечник (48%). У лиц с "быстрым" метаболизмом T_1/2 гидроксиметаболитов - 24 ч, энантиомеров небиволола - 10 ч; у лиц с "медленным" метаболизмом: гидроксиметаболитов - 48 ч, энантиомеров небиволола - 30-50 ч. Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0.5% от количества препарата, принятого внутрь.

При беременности формотерол применяют с осторожностью, только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Формотерол, так же как и другие бета₂-адреномиметики, может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При беременности препарат назначают только по жизненно важным показаниям, когда польза для матери превышает возможный риск для плода или новорожденного (в связи с возможным развитием у плода и новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии). Если лечение препаратом необходимо, следует проводить наблюдение за маточно-плацентарным кровотоком и ростом плода. Лечение необходимо прервать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо установить строгое наблюдение за новорожденными в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Небиволол выводится с грудным молоком. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов формотерола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм формотерола.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Формотерол не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы.

Пациенты с бронхиальной астмой, которым требуется лечение длительно действующими бета₂-адреномиметиками, должны получать оптимальную поддерживающую противовоспалительную терапию (ингаляционными или пероральными ГКС), в т.ч. и после введения в схему лечения формотерола, даже если у них наблюдается уменьшение симптомов. Если симптомы сохраняются или требуется увеличение доз бета₂- адреномиметиков, то это указывает на утяжеление течения основного заболевания и на необходимость пересмотра поддерживающей терапии.

Во время лечения формотеролом могут возникнуть серьезные связанные с бронхиальной астмой нежелательные явления и обострения основного заболевания. Если симптомы бронхиальной астмы сохраняются и не поддаются контролю или утяжеляются после начала лечения формотеролом, пациентам следует рекомендовать продолжить лечение, но проконсультироваться с врачом. Как только наступает контроль над симптомами бронхиальной астмы, следует рассмотреть вопрос о постепенном снижении доз формотерола. Следует применять наименьшие эффективные дозы формотерола.

Внезапное и прогрессирующее усиление бронхообструкции может угрожать жизни пациента и потребовать немедленного медицинского вмешательства.

Учитывая гипергликемический эффект, свойственный бета₂-адреномиметикам, у пациентов с сахарным диабетом, принимающим формотерол, рекомендуется дополнительный регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Если планируется проведение общей анестезии с помощью галогенсодержащих анестетиков, следует удостовериться в том, что формотерол не применялся в течение 12 ч до начала анестезии.

В период применения формотерола следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с низкими исходными значениями содержания калия в сыворотке крови или с повышенным риском его снижения. Также следует контролировать содержание калия в сыворотке крови, если его снижение наблюдалось во время предшествовавшего лечения бета₂-адреномиметиками короткого действия. При необходимости следует возмещать потери калия для устранения гипокалиемии.

Вследствие снижения содержания калия в сыворотке крови могут усиливаться эффекты лекарственных препаратов наперстянки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения формотерола пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно в течение 10 дней (до 2 недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд./мин.

При решении вопроса о применении препарата у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

При проведении хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку препарат может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина. Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

При гиперфункции щитовидной железы бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию.

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами специально не изучалось. Исследования фармакодинамики небиволола показали, что препарат не оказывает влияния на психомоторную функцию. В период лечения препаратом (при возникновении побочных эффектов) следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении антиаритмические средства Iа класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) и III класса (соталол, амиодарон), фенотиазины, некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, эритромицин для в/в введения, пентамидин, сультоприд, ванкомицин, галофантрин, бепридил могут удлинять QTc-интервал и увеличивать риск развития желудочковых нарушений ритма.

При одновременном применении симпатомиметических средств, таких как другие бета₂-адреномиметики или эпинефрин (адреналин) возможно усиление нежелательных эффектов формотерола.

Одновременное применение формотерола и теофиллина может приводить к взаимному потенцированию бронхолитических эффектов, но при этом возможно увеличение нежелательных эффектов, таких как нарушения сердечного ритма.

Одновременное применение с производными ксантина, ГКС или диуретиками, такими как тиазидные и петлевые диуретики, может усилить гипокалиемическое действие бета₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить риск развития нарушений ритма сердца у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

L-допа, L-тироксин, окситоцин, этанол потенцируют симпатомиметические эффекты и могут способствовать развитию нарушений регуляции функции сердечно-сосудистой системы при их одновременном применении с формотеролом.

Имеется повышенный риск развития нарушений ритма у пациентов, которым одновременно проводится общая анестезия галогенсодержащими анестетиками.

Бронхорасширяющие эффекты формотерола могут усиливаться при одновременном применении антихолинергических препаратов.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы (в т.ч. в форме глазных капель) частично или полностью блокируют действие формотерола.

Фармакодинамическое взаимодействие

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость.

Противопоказано в/в введение верапамила на фоне применения небиволола.

При одновременном применении небиволола с гипотензивными средствами, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении небиволола с антиаритмическими препаратами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено.

Одновременное применение небиволола с трициклическими антидепрессантами, барбитуратами и производными фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении небиволола с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6, повышается концентрация небиволола в плазме крови, метаболизм небиволола замедляется, что может привести к риску возникновения брадикардии.

При одновременном применении с дигоксином небиволол не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении небиволола с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается.

Одновременное применение небиволола и ранитидина не оказывает влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием небиволола и этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При совместном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (тахикардия).