Атимос и Протубутин

Профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с бронхиальной астмой в качестве дополнения к терапии ингаляционными ГКС; профилактика бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом или вдыханием аллергенов в качестве дополнения к терапии ингаляционными ГКС; профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с ХОБЛ.

• туберкулез (различные формы и локализации), в составе комплексной терапии;
• у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (с установленной чувствительностью к компонентам препарата);
• хронический полирезистентный туберкулез;
• в эмпирических режимах лечениях остро прогрессирующего туберкулеза у впервые выявленных больных, с высоким риском лекарственной устойчивости в интенсивной фазе лечения;
• туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией.

Применяют в виде ингаляций. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Взрослым внутрь, после еды по 3-4 таблетки в сут однократно. При плохой переносимости допускается прием суточной дозы в 2-3 приема.

Повышенная чувствительность к формотеролу или другим бета-адреномиметикам; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы; период грудного вскармливания.

С осторожностью

При рефрактерном сахарном диабете; тиреотоксикозе; феохромоцитоме; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; идиопатическом субаортальном стенозе; тяжелой артериальной гипертензии; аневризме сердца или других тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как ИБС, включая острый инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, включая тахиаритмии; при AV-блокаде III степени; тяжелой хронической сердечной недостаточности; окклюзирующих сосудистых заболеваниях, аневризме; врожденном или вызываемом лекарственными средствами удлинении интервала QT (QTc> 0.44 сек); гипертрофии предстательной железы; глаукоме; при беременности.

• гиперчувствительность к компонентам препарата и к рифампицину;
• острый гастрит;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• подагра;
• ишемическая болезнь сердца;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо –галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст.

С осторожностью: сахарный диабет, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек, бронхоспазм, экзантема, крапивница, зуд.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия.

Со стороны психики: нечасто - ажитация, тревожность, повышенная возбудимость, нарушения сна; очень редко - поведенческие расстройства, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия; очень редко - стимуляция ЦНС (в виде чрезмерной возбудимости - в основном наблюдались у детей в возрасте до 12 лет).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, тихиаритмия: редко - нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия), стенокардия, изменения АД; очень редко - удлинение интервала QTc.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - раздражение ротоглотки; редко - парадоксальный бронхоспазм; очень редко - одышка, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.

Прочие: очень редко - периферические отеки.

Лечение бета₂-адреномиметиками может приводить к повышению концентрации в крови инсулина, свободных жирных кислот, глицерина и кетоновых тел.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протубутин плюс определяются входящими в его состав активными ингредиентами:

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, боль в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко – головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях – парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Рифабутин

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени: тошнота, рвота, изменение вкуса (дисгевзия), диарея, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, редко – эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления конечностей – симптомы «чулок» и «перчаток», редко – сыпь, зуд кожи.

Бета-адреномиметик. Действует преимущественно на β₂-адренорецепторы. Оказывает бронхолитическое действие, купирует и предупреждает бронхоспазм. Ингибирует высвобождение гистамина, лейкотриенов и простагландина D₂ из тучных клеток, базофилов и сенсибилизированных клеток бронхоальвеолярного дерева.

Противотуберкулезное комбинированное средство.

Пиразинамид

Противотуберкулезный, антибактериальный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные микробактерии, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем, назначается при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

Протионамид

Противотуберкулезное средство, по химической структуре близок к этионамиду. Оказывает бактериостатическое действие в основном на размножающиеся микробактерии (включая атипичные), на вне - и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза, обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Вторичная устойчивость развивается быстро.

Рифабутин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, группы рифамицинов. Эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. От 5 до 15% штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину.

Пиридоксин

Играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования нервной системы. В фосфорилированной форме пиридоксин является коферментом большого числа ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена.

При ингаляционном введении возможно проглатывание около 90% активного вещества. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция составляет 65%. C_max достигается через 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы - 61-64%. Метаболизируется преимущественно путем глюкуронизации. После приема формотерола внутрь T_1/2 составляет 2-3 ч. После ингаляции формотерола T_1/2 - 5 ч. Формотерол и его метаболиты выводятся полностью: при приеме внутрь 2/3 дозы выводятся с мочой, 1/3 с калом. После ингаляции формотерола в среднем 6-9% выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме связывается с белками на 10-20%. C_max достигается через 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы, в том числе, через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, при этом образуется промежуточный активный метаболит, обладающий микобактериостатической активностью. Период полувыведения из организма составляет 8-9 ч. Выводится почками: в неизменном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде других метаболитов – 36%.

Протионамид

В желудочно-кишечном тракте всасывается быстро. C_max в плазме отмечается через 2-3 ч после приема внутрь. Легко проникает в органы и ткани (туберкулезные очаги, каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). Метаболизируется в печени (один из метаболитов – сульфоксид, обладает туберкулостатической активностью). Выводится почками и с желчью (15-20% в неизменном виде).

Использование в комбинации рифабутина и протионамида обусловлено выраженным синергидным действием.

Рифабутин

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. C_max достигает примерно через 2-4 ч после приема внутрь. Концентрация рифабутина в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для M.tuberculosis до 30 ч с момента приема. Рифабутин хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрации в спинномозговой жидкости составляет около 50% концентрации в плазме). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (53%) и с желчью(30%). Период полувыведения составляет 35-40 ч.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше – в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения (T1/2) – 15-20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

При беременности формотерол применяют с осторожностью, только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск для плода. Формотерол, так же как и другие бета₂-адреномиметики, может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов формотерола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм формотерола.

Формотерол не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы.

Пациенты с бронхиальной астмой, которым требуется лечение длительно действующими бета₂-адреномиметиками, должны получать оптимальную поддерживающую противовоспалительную терапию (ингаляционными или пероральными ГКС), в т.ч. и после введения в схему лечения формотерола, даже если у них наблюдается уменьшение симптомов. Если симптомы сохраняются или требуется увеличение доз бета₂- адреномиметиков, то это указывает на утяжеление течения основного заболевания и на необходимость пересмотра поддерживающей терапии.

Во время лечения формотеролом могут возникнуть серьезные связанные с бронхиальной астмой нежелательные явления и обострения основного заболевания. Если симптомы бронхиальной астмы сохраняются и не поддаются контролю или утяжеляются после начала лечения формотеролом, пациентам следует рекомендовать продолжить лечение, но проконсультироваться с врачом. Как только наступает контроль над симптомами бронхиальной астмы, следует рассмотреть вопрос о постепенном снижении доз формотерола. Следует применять наименьшие эффективные дозы формотерола.

Внезапное и прогрессирующее усиление бронхообструкции может угрожать жизни пациента и потребовать немедленного медицинского вмешательства.

Учитывая гипергликемический эффект, свойственный бета₂-адреномиметикам, у пациентов с сахарным диабетом, принимающим формотерол, рекомендуется дополнительный регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Если планируется проведение общей анестезии с помощью галогенсодержащих анестетиков, следует удостовериться в том, что формотерол не применялся в течение 12 ч до начала анестезии.

В период применения формотерола следует регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с низкими исходными значениями содержания калия в сыворотке крови или с повышенным риском его снижения. Также следует контролировать содержание калия в сыворотке крови, если его снижение наблюдалось во время предшествовавшего лечения бета₂-адреномиметиками короткого действия. При необходимости следует возмещать потери калия для устранения гипокалиемии.

Вследствие снижения содержания калия в сыворотке крови могут усиливаться эффекты лекарственных препаратов наперстянки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения формотерола пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность АЛТ, АСТ и концентрацию мочевой кислоты в крови. У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Риск развития увеита повышается при комбинации с кларитромицином или приеме в высоких дозах. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата. Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям, контактным линзам. Необходимо учитывать возможность перекрестной устойчивости и не назначать препарат при установленной резистентности у этионамиду. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективными, следует использовать другие средства контрацепции.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении антиаритмические средства Iа класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид) и III класса (соталол, амиодарон), фенотиазины, некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, эритромицин для в/в введения, пентамидин, сультоприд, ванкомицин, галофантрин, бепридил могут удлинять QTc-интервал и увеличивать риск развития желудочковых нарушений ритма.

При одновременном применении симпатомиметических средств, таких как другие бета₂-адреномиметики или эпинефрин (адреналин) возможно усиление нежелательных эффектов формотерола.

Одновременное применение формотерола и теофиллина может приводить к взаимному потенцированию бронхолитических эффектов, но при этом возможно увеличение нежелательных эффектов, таких как нарушения сердечного ритма.

Одновременное применение с производными ксантина, ГКС или диуретиками, такими как тиазидные и петлевые диуретики, может усилить гипокалиемическое действие бета₂-адреномиметиков. Гипокалиемия может увеличить риск развития нарушений ритма сердца у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

L-допа, L-тироксин, окситоцин, этанол потенцируют симпатомиметические эффекты и могут способствовать развитию нарушений регуляции функции сердечно-сосудистой системы при их одновременном применении с формотеролом.

Имеется повышенный риск развития нарушений ритма у пациентов, которым одновременно проводится общая анестезия галогенсодержащими анестетиками.

Бронхорасширяющие эффекты формотерола могут усиливаться при одновременном применении антихолинергических препаратов.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы (в т.ч. в форме глазных капель) частично или полностью блокируют действие формотерола.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность. При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Протионамид

Совместим с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме.

Рифабутин

Ускоряет метаболизм лекарственных средств (индуцирует изоферменты CYP3Aи тем самым может влиять на фармакокинетику) в печени, что может потребовать увеличения дозы лекарственных средств. Снижает концентрацию зидовудина в плазме. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Флуконазол и кларитромицин повышают концентрацию рифабутина в плазме. Между рифабутином и фторхинолонами существует антагонизм на микробном уровне.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при их совместном применении. Усиливает диуретический эффект диуретиков. Фармацевтически не совместим с витаминами тиамин и цианокобаламин. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервные системы. Пиридоксин не влияет на антимикробную активность противотуберкулезных средств, входящих в состав препарата.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, в/в – барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.