Тизабри и Эрлотиниб

Для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза следующим группам больных:

• пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета. Данная группа пациентов, может быть определена как группа пациентов не поддающихся лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. У них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) или не менее одного очага, видимого при применении контрастных средств для МРТ, содержащих гадолиний. Под пациентами "без ответа" на проводимую терапию следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущими тяжелыми обострениями даже при лечении продолжительностью менее года;
• пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (т.е. перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на МРТ головного мозга, накапливающих контрастные средства для МРТ, содержащих гадолиний, либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей МРТ).

Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Местно-распространенный неоперабельный или метастатический рак поджелудочной железы в качестве терапии первой линии в комбинации с гемцитабином.

Терапия Тизабри должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения МРТ.

Пациентам, получающим Тизабри, необходимо выдать специальную карточку пациента и информировать о рисках данного препарата. Через 2 года лечения пациентов следует повторно проинформировать о рисках применения Тизабри, особенно о повышении риска ПМЛ. О ранних признаках и симптомах ПМЛ следует также информировать лиц, осуществляющих уход за пациентами.

В лечебных учреждениях должно быть все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности и оборудование для проведения МРТ.

После разведения раствор вводится в форме инфузий примерно в течение часа; во время инфузий и в течение часа после нее больные должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности.

Болюсное введение Тизабри не допускается.

При отсутствии нарушений, связанных с лечением, например, нейтропении, больных, получавших интерферон бета или глатирамера ацетат, можно непосредственно перевести на натализумаб. При наличии нарушений терапию натализумабом можно начинать только после того, как показатели вернуться в норму.

Некоторые больные могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состояние, сохраняющееся даже после их отмены. Следовательно, перед назначением Тизабри необходимо убедиться в отсутствии иммунодефицита у больного.

При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.

Данные о безопасности и эффективности применения натализумаба за 2 года были получены из контролируемых, двойных слепых исследований. Решение о продлении терапии дольше этого срока должно приниматься только после оценки соотношения возможного риска и пользы.

Взрослые

Тизабри 300 мг вводится внутривенно в виде инфузии 1 раз в 4 недели.

Лица пожилого возраста

Применение Тизабри у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.

Дети и подростки

Тизабри противопоказан детям и подросткам.

Больные с нарушением функции почек и печени

Исследований по оценке эффектов препарата при нарушенной функции печени и почек не проводилось.

Механизм выведения и результаты изучения фармакокинетики позволяют предположить, что препарат можно назначать больным с нарушенной функцией почек и печени без изменения дозы.

Повторное введение

Эффективность и безопасность препарата при повторном введении не определяли.

Правила приготовления, введения, хранения и утилизации препарата

1. Перед разведением и введением осмотрите препарат на наличие твердых примесей. Не используйте препарат, содержащий твердые частицы или не соответствующий описанию "бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор".
2. Готовьте раствор для внутреннего введения в асептических условиях. Снимите верхнюю крышку с флакона. Проколите пробку в центре иглой шприца и отберите 15 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения.
3. Добавьте 15 мл концентрата к 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте.
4. Не смешивайте Тизабри с другими растворителями и препаратами.
5. Перед введением осмотрите разведенный раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета. Раствор с инородными примесями или изменением цвета непригоден для использования.
6. Разведенный препарат необходимо использовать как можно скорее и не поздее чем через 8 часов после разведения. Если раствор хранился при температуре 2-8°С (не был заморожен!), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры.
7. Разведенный раствор вводится в виде инфузии в течение приблизительно 1 ч со скоростью около 2 мл/мин.
8. После завершения введения препарата промойте систему 0,9 % раствором натрия хлорида.
9. Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.
10. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и сопутствующей терапии.

Принимают внутрь в дозе 100-150 мг 1 раз/сут. Длительность применения зависит от эффективности и переносимости терапии. При развитии тяжелых побочных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии.

• гиперчувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных веществ;
• прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т.ч. иммунодефицитные состояния (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид, см. также раздел "Особые указания");
• одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата;
• злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи;
• дети и подростки.

Тяжелые нарушения функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелые нарушения функции почек; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрлотинибу.

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных PC, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5,8% больных, получавших натализумаб (и 4,8% получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5% больных, получавших натализумаб, и у 39,6% (нежелательные явления расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей: частые (>1/100, <1/10), редкие (>1/1000, <1/100).

В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте:

Инфекции и инвазии: частые - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - крапивница; редкие - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - головная боль, головокружение.

Желудочно-кишечные нарушения: частые - рвота, тошнота.

Костно-мышечные нарушения и поражения соединительной ткани: частые - боль в суставах.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частые - озноб, лихорадка, утомляемость.

Реакции на инфузию: по данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных PC, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузий или в течение 1 часа после ее завершения. Они наблюдались у 23,1% больных PC, получавших натализумаб (и у 18,7%, получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел "Реакции гиперчувствительности").

Реакции гиперчувствительности: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных PC,
частота случаев гинерчувствительности достигла 4%. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих Тизабри. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.

Иммуногенность: во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных PC. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность Тизабри и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и "приливы" крови. При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.

Инфекции, включая ПМЛ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами: по данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных PC частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной Cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.

Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступаю выздоровление.

Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи ПМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных PCс сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании ПМЛ развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер. Развитие ПМЛ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших Тизабри в виде монотерапии.

Реакции со стороны печени: за период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности «печеночных ферментов» и гипербилирубинемни.

Злокачественные новообразования: на протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.

Влияние на лабораторные показатели: лечение Тизабри сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии Тизабри отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0,1×10⁶/л). Обычно в течение 16 недель после последней дозы Тизабри все гематологические показатели возвращались к исходному значению и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто – желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП; нечасто - перфорация ЖКТ, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения функции печени (включая повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина); редко - печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит; нечасто – нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко – изъязвление и перфорация роговицы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - носовые кровотечения; нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд, алопеция; часто - паронихии, трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто – гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей, зарегистрированы случаи буллезного эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона (токсического эпидермального некролиза) в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, невропатия.

Со стороны психики: очень часто - депрессия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Препарат Тизабри содержит натализумаб - селективный ингибитор молекул адгезии. Тизабри связывается с α4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (PC) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между α4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи. В условиях воспаления ЦНС при PC взаимодействие α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий α4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при PC и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при PC.

Данные доклинического изучения безопасности

Многократно проведенные доклинические исследования по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска для человека и генотоксичности.

В большинстве исследований in vivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуется с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Эти изменения были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.

В исследованиях на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорения деления клеток меланомы и лимфобластного лейкоза.

При исследовании методом Эймса или анализе на хромосомные аберрации, мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не выявлено. При исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих α4-интегрин, in vitro, не выявлено признаков цитотоксичности.

В исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, не было выявлено влияния натализумаба на репродуктивную способность самцов.

Для оценки влияния натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезьянах Cynomolgus. Эти исследования не показали тератогенных эффектов или влияния на рост потомства. В одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. В исследовании на обезьянах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Это явилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. В другом исследовании не было выявлено влияния на частоту самопроизвольных абортов. Исследование на беременных самках обезьян Cynomolgus показало влияние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Эти изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени. Снижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако, признаков анемии у них не отмечено. Все изменения наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную для человека и приходили в норму после прекращения приема натализумаба.

У некоторых самок обезьян Cynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительная концентрация натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделения натализумаба с грудным молоком у женщин.

Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа, EGFR - рецептор эпидермального фактора роста).

Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг больным PC была 110 ± 52 мкг/мл. Средняя стационарная концентрация натализумаба в период введения варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 36 недель.

Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных PC, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получали фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло 13,1±5,0 мл/ч со средним ± SD временем полувыведения 16±4 дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение препарата влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43 % изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34 %. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.

Фармакокинетика натализумаба у детей с PC или у больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.

Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови, проводились с участием 12 пациентов с PC. Результаты выведения препарата после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8 дневным интервалом) составляли примерно 70-80 %. Это сопоставимо с 40 % выявленных в предыдущем исследовании после отмены препарата за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме составляет 1.995 нг/мл и достигается через 4 ч. Биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

C_ss достигается на 7-8 день. Перед приемом следующей дозы средняя C_min эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении C_ss - 41.3 мкг×ч/мл.

Кажущийся V_d - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1.185 нг/г, что составляет 63% от C_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113% C_max в плазме в равновесном состоянии.

Исследования по изучению распределения в тканях меченого ¹⁴С эрлотиниба после перорального введения у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым клеточным трансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. C_max в ткани составляет около 73% концентрации эрлотиниба. T_max в ткани - 1 ч.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2 и легочной изоформы CYP1А1. Внепеченочный метаболизм при участии изофермента CYP3А4 в кишечнике, изофермента CYP1А1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Средний клиренс - 4.47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом и возрастом, массой тела, полом, расой пациента. Средний T_1/2 составляет 36.2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (>90%), с мочой выводится небольшое количество введенной дозы.

Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и кислого α₁-гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно благодаря индуцированию изоферментов CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Минимальная C_ss эрлотиниба в дозе 300 мг у курящих составляет 1.22 мкг/мл.

Данных о введении натализумаба беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для людей неизвестен. Не следует назначать натализумаб во время беременности без крайней необходимости. Если пациентка забеременеет во время приема Тизабри, терапию следует прекратить.

Тизабри выделяется с грудным молоком. Пациентки, получающие Тизабри, должны прекратить кормление грудью.

Применение эрлотиниба противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения эрлотинибом и, как минимум, в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Применение Тизабри может повысить риск развития ПМЛ и, как результат, привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.

Риск возникновения ПМЛ увеличивался по мере продолжительности лечения, особенно при лечении препаратом более 2 лет. В настоящее время сведения о пациентах, получающих Тизабри свыше 3 лет, ограничены, поэтому оценить риск возникновения ПМЛ у данной группы пациентов в настоящее время невозможно.

Риск возникновения ПМЛ увеличивается у пациентов, проходивших лечение иммунодепрессантами до применения препарата Тизабри. Этот риск независим от длительности лечения препаратом Тизабри.

В связи с повышением риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом Тизабри. Перед началом работы с препаратом Тизабри, врач должен пройти обучение по программе "Применение препарата Тизабри и наблюдение за пациентами, проходящими лечение".

Через 2 года лечения пациентов следует вновь проинформировать о рисках применения Тизабри, особенно о повышении риска ПМЛ. Также о ранних признаках и симптомах ПМЛ следует информировать как пациентов так и лиц, осуществляющих уход.

Начинать терапию Тизабри следует только при наличии результатов МРТ, проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой.

Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для ПМЛ или ухудшения существующих.

При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ.

Лечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и, при их наличии, определить, типичны ли они для PC и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинно-мозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК полиомавируса (JC-вирус) и повторное неврологическое обследование. Если ПМЛ не подтверждается, терапию натализумабом можно возобновить.

Лечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые могут остаться незамеченными самим больным (например, симптомы когнитивных или психиатрических нарушений). Следует посоветовать пациенту предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиеся незамеченными пациентом.

При развитии ПМЛ необходимо полностью прекратить терапию Тизабри.

У больных с ПМЛ на фоне иммунодепрессии после восстановления иммунитета отмечается улучшение клинических исходов.

ПМЛ и воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)

Практически у всех пациентов, получавших лечение Тизабри, с развитием ПМЛ и последующей отменой Тизабри, был отмечен ВСВИ. Для ускоренного снижения концентрации натализумаба при обнаружении ПМЛ используют плазмаферез.

ВСВИ является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.

Следует проводить тщательный мониторинг синдрома ВСВИ, который обычно развивается в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у пациентов с ПМЛ, получавших Тизабри, а также соответствующее противовоспалительное лечение во время восстановления от ПМЛ.

Прочие инфекции условно-патогенными микроорганизмами

Описаны и другие инфекции условно-патогенными микроорганизмами при применении Тизабри, в основном при болезни Крона иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях, однако, такие инфекции могут развиться и в отсутствие сопутствующих заболеваний. Инфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у больных PC, получавших монотерапию Тизабри.

При назначении препарата необходимо помнить о возможности развития инфекции условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. При подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию Тизабри до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.

При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию Тизабри.

Обучающие руководства

Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии Тизабри с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. Следует проинструктировать больных, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении Тизабри.

Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно, в первые месяцы лечения.

Гиперчувствительность

Тизабри может вызывать реакции гиперчувствительности, в том числе серьезные общие реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузий или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале инфузий, а также при повторном введении Тизабри после долгого перерыва (три месяца или более), последовавшего за первым кратковременным курсом (одна или две инфузий). Однако, риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузий.

Больные должны оставаться под наблюдением во время инфузий и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.

При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение Тизабри и немедленно начать лечебные мероприятия.

Больные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию Тизабри.

Сопутствующие или предыдущее лечение иммунодепрессантами

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и , следовательно, противопоказан.

У больных, получавших иммунодепрессанты, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

По результатам 3 фазы клинических исследований на больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.

Иммуногенность

Ухудшение симптомов заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом 6 недель; если результат остается положительным через 6 недель, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител снижает эффективность Тизабри и повышает вероятность реакций гиперчувствительности.

Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса Тизабри повышается риск реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследования через 6 недель остается положительным, возобновлять терапию не следует.

Реакции со стороны печени

За период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после первой дозы. В некоторых случаях реакция возникла снова при возобновлении терапии Тизабри. У некоторых больных с заболеваниями печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во время терапии Тизабри. Необходимо тщательно наблюдать за больными, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например, желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию Тизабри.

Отмена терапии Тизабри

Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы. При назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение таких препаратов, как интерферон бета и глатирамера ацетат, представляет угрозу безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения Тизабри и иммунодепрессантов больным PC нет. Применение этих препаратов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммунодепрессивному эффекту. Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период "вымывания". По данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов для лечения рецидивов PC не повышают риск развития инфекций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Исходя из механизма действия натализумаба вероятность его влияния на данные способности незначительна.

С осторожностью следует назначать препарат курящим пациентам; при нарушениях функции печени; пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость глюкозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; одновременно с приемом мощных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4; при пептической язве или дивертикулярной болезни в настоящее время или в анамнезе; одновременно с антигистаминными лекарственными средствами, ГКС, НПВС; пациентам, которые получают химиотерапию, которая включает таксаны.

При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.

При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом следует прервать и провести регидратацию. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания) эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом, редко возникали во время приема эрлотиниба. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием эрлотиниба следует прекратить.

При лечении эрлотинибом имеется повышенный риск развития перфорации ЖКТ, в некоторых случаях – с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антигистаминными препаратами, ГКС, НПВС и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь. В случае развития перфорации ЖКТ терапию эрлотинибом следует прекратить.

В случаях развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образование волдырей, или эксфолиативных поражений кожи; при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшение хронических офтальмологических заболеваний, лечение эрлотинибом следует приостановить или прекратить.

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.

У пациентов, ранее получавших терапию иммунодепрессантами, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

По результатам 3-ей фазы клинических исследований на больных PC, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.

Несовместимость

Не следует смешивать Тизабри с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида.

Иммунизация

В рандомизированных открытых исследованиях, проведенных с участием 60 пациентов с рассеянным склерозом, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный антиген. Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение препаратом Тизабри в течение 6 месяцев и контрольной группой, не получавшей лечение препаратом Тизабри.

Эрлотиниб в организме человека метаболизируется изоферментами цитохрома P450, главным образом, при участии изофермента CYP3А4 и в меньшей степени – CYP1А2 и легочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также с препаратами, которые метаболизируются при помощи этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза /сут в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_max на 69%.

Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и C_max эрлотиниба на 39% и 17% соответственно. Необходима осторожность при применении эрлотиниба в сочетании с ингибиторами CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза/сут в течение 7 дней) приводит к снижению AUC эрлотиниба (при приеме в дозе 150 мг) на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и эрлотиниба AUC эрлотиниба (при приеме в дозе 450 мг) составляет 57.5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.

В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.

Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протоновой помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижаются на 46% и 61% соответственно. Т_max и T_1/2 не изменяются. При одновременном приеме эрлотиниб и ранитидина (300 мг), блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, АUC и C_max эрлотиниба уменьшались на 33% и 54% соответственно.

У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически увеличению AUC общей платины на 10.6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, с нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому увеличению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходима осторожность при применении эрлотиниба у пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

О случаях передозировки не сообщалось.