Тизалуд и Урофосфабол

• инфекции ЦНС: бактериальный менингит (первичный и вторичный, в т.ч. послеоперационный), вентрикулит;
• инфекции мягких тканей, в т.ч. у больных с нарушениями периферического кровообращения (сахарный диабет, заболевания артерий нижних конечностей), инфекция ожоговых ран;
• инфекции костей и суставов: острый и хронический гематогенный остеомиелит у детей и взрослых, посттравматический и послеоперационный остеомиелиты, инфекционные артриты;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей: бактериальные пневмонии, требующие стационарного лечения, особенно в случаях выделения пневмококков, устойчивых к пенициллину, а также грамотрицательных возбудителей из семейства Enterobacteriaceae; легочные инфекции у больных муковисцидозом;
• инфекции брюшной полости: острый холецистит, холангит, вторичный перитонит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза у женщин: сальпингит, эндометрит, пельвиоперитонит;
• инфекции мочевыводящих путей: острый пиелонефрит со среднетяжелым и тяжелым течением, осложненные и обострения хронических инфекций мочевыводящих путей (пиелонефрит на фоне мочекаменной болезни, инфекционные осложнения гидронефроза, послеоперационные инфекции в урологии);
• бактериальный эндокардит.

Показаниями для применения комбинаций Урофосфабола с антибиотиками других групп являются тяжелые инфекции, в т.ч. вызванные смешанной флорой, а также при безуспешности предшествующей терапии:

• септицемия, вызванная энтеробактериями (Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia mercesсens) и Pseudomonas aeruginosa - комбинация с цефалоспоринами, пенициллинами (активными в отношении синегнойной палочки), аминогликозидами или фторхинолонами;
• бактериальный менингит - комбинация с цефалоспоринами, ампициллином или рифампицином;
• тяжелые инфекции, вызванные метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis или Enterococcus spp. - комбинации с оксациллином или ампициллином;
• инфекции, вызванные метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus аureus или Staphylococcus epidemidis - комбинации с гликопептидами;
• интраабдоминальные инфекции и инфекции органов малого таза у женщин - комбинации с антибиотиками, активными в отношении анаэробов (метронидазол) или с аминогликозидами;
• инфекции у больных с заболеваниями крови и нейтропенией - комбинации с цефоперазоном/сульбактамом, цефалоспоринами IV поколения или карбапенемами;
• инфекции, вызванные полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa - комбинации с цефалоспоринами IV поколения, азтреонамом или карбапенемами.

Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Препарат вводят в/в.

Средняя доза Урофосфабола у взрослых составляет 2-4 г, которые вводят каждые 6-8 ч.

У детей, начиная с периода новорожденности, Урофосфабол вводят из расчета 200-400 мг/кг массы тела/сут. Суточную дозу делят на 3 введения; интервалы между введениями составляют 8 ч.

У больных с почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция режимов введения Урофосфабола.

Больным, находящимся на гемодиализе, вводят по 2-4 г после каждой процедуры диализа.

Правила приготовления растворов и введения

Для в/в струйного введения 2 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций (10 мл растворителя на 1 г препарата). Вводят медленно в течение 5 мин (рекомендуемый режим дозирования - 2 г каждые 6-8 ч).

Для быстрой в/в инфузии 4 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций; получившийся раствор добавляют в 100-250 мл совместимой инфузионной среды. Вводят в течение 0.5-1 ч (рекомендуемый режим дозирования - 4 г каждые 6-8 ч).

Для длительного капельного введения 4 г (в некоторых клинических случаях - 8 г) Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций. Полученный раствор добавляют в 250-500 мл совместимой жидкости для инфузий и вводят в течение 1-3 ч (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 ч).

При растворении Урофосфабола возможна экзотермическая реакция.

Совместимые инфузионные жидкости: 0.9% раствор натрия хлорида (физиологический раствор), 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом.

Повышенная чувствительность к тизанидину; нарушения функции печени тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как флувоксамин или ципрофлоксацин); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов старше 65 лет, пациентов с нарушением функции почек, пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

• повышенная чувствительность к фосфомицину.

C осторожностью следует назначать препарат при предрасположенности к аллергическим заболеваниям, при заболеваниях печени, сердечной и почечной недостаточности, артериальной гипертензии, у пожилых пациентов.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение.

Со стороны психики: часто - бессонница, нарушения сна; частота неизвестна - галлюцинации, спутанность сознания..

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД (в отдельных случаях выраженное, вплоть до сосудистого коллапса и потери сознания); нечасто - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспептические явления, сухость во рту; часто - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечная слабость.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожная сыпь, эритема, кожный зуд, дерматит.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - астения, синдром отмены, затуманивание зрения.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз или тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, ангионевротический отек и другие реакции повышенной чувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: часто - симптомы диспепсии; нечасто - тошнота, рвота, диарея; редко - антибиотик-ассоциированный колит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница, зуд, экзантема, прурит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - кратковременное повышение активности ЩФ и печеночных трансаминаз.

Прочие: редко - чувство усталости.

При приеме внутрь: нечасто - вульвовагинит; редко - суперинфекция; нечасто - головная боль, головокружение, боли в животе, рвота; редко - парестезии; очень редко - тахикардия; частота неизвестна - снижение АД, петехии, снижение аппетита, одышка, астма, бронхоспазм.

При парентеральном применении: нечасто - тромбофлебит, одышка; редко - гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, учащенное сердцебиение, боль в сосудах, гиперемия, повышение температуры тела, болезненность в месте введения, кашель, острый приступ бронхиальной астмы, дискомфорт в области груди, ощущение сдавливания в грудной клетке, нарушение функции почек, отеки, повышение концентрации мочевины в крови, протеинурия, флебит, жажда, чувство общего недомогания; частота неизвестна - повышенная утомляемость, спутанность сознания, судороги.

Миорелаксант центрального действия. Основная точка, приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические α₂-адренорецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.

Тизанидин эффективен при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Уменьшает спастичность и клонические судороги, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объем активных движений.

Антибиотик группы производных фосфоновой кислоты.

Бактерицидное действие фосфомицина основано на нарушении на ранних стадиях синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Проникая в микробную клетку по системам транспорта D-глюкозо-6-фосфата, препарат необратимо ингибирует фермент уридин-дифосфо-N-ацетилглюкозамин-3-0-энолпируваттрансферазу (MurA), который участвует в синтезе уридин-дифосфо-N-ацетилмураминовой кислоты из уридин- N-ацетилглюкозамина.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в т.ч. некоторых штаммов, устойчивых к метициллину), Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, стрептококков групп С, F, G, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis; грамотрицательных аэробов: Aeromonas hydrophila, Citrobacter spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Enterobacter spp. (умеренно чувствительны), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca (умеренно чувствительны), Morganella morganii (большинство штаммов умеренно чувствительны), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (умеренно чувствительны), Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio spp. (умеренно чувствительны), Yersinia enterocolitica; анаэробов: Actinomyces spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp.

К препарату умеренно чувствительны Clostridium perfringens, Prevotella spp.

К препарату устойчивы Legionella spp., Borrelia spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium spp., Bacteroides spp., большинство внутриклеточных возбудителей (Coxiella burnetii, Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum).

Вторичная устойчивость микроорганизмов к Урофосфаболу развивается редко. Ценным свойством препарата является отсутствие перекрестной резистентности с другими антибактериальными средствами. Проявляет синергизм действия в комбинациях с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами и ванкомицином.

После приема внутрь тизанидин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 34%. Связывание с белками плазмы крови - 30%.

Тизанидин быстро и в значительной степени (около 95%) метаболизируется в печени. In vitro тизанидин метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2 системы цитохрома Р450. Метаболиты неактивны.

T_1/2 составляет в среднем 2-4 ч. Выводится почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов, в неизмененном виде - около 4,5%.

Распределение

Через 15 мин после в/в введения препарата в дозе 500 мг и 1 г концентрация фосфомицина в сыворотке крови составляет 28 мг/л и 46 мг/л, соответственно; через 1 ч они снижаются вдвое. При медленной (в течение 30-40 мин) инфузии больших доз препарата (4 г каждые 6 ч) C_max составляет более 250 мг/л. В интервалах между введениями содержание фосфомицина в плазме не отмечается менее 20 мг/л.

Связывание фосфомицина с белками плазмы крови низкое - 1%.

Благодаря низкой молекулярной массе, фосфомицин хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Бактерицидные концентрации определяются в ткани легкого, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, желчи, подкожно-жировой клетчатке, мышцах, костях, синовиальной жидкости, тканях глаза, эндокарде клапанов сердца. Быстро проникает через ГЭБ. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости значительно возрастает при воспалении мозговых оболочек. Проникает и накапливается в клетках-фагоцитах (нейтрофилах и макрофагах). Проходит через плаценту. В малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

Выведение

Т_1/2 составляет, в среднем, 1.5-2 ч у взрослых и от 0.69 до 1.04 ч, в зависимости от дозы, - у детей. Основной путь выведения фосфомицина - почечный (90-100% от введенной дозы в течение суток). С мочой выводится активная форма препарата. Небольшая часть введенного антибиотика выводится с желчью, однако этот путь элиминации не имеет существенного значения. Фосфомицин может быть легко удален из плазмы при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей при медленной (в течение 60 мин) в/в инфузии из расчета 25 мг/кг и 50 мг/кг через 30 мин сывороточные концентрации составляют 55.5 мг/л и 118.8 мг/л; через 1 ч - 34.2 мг/л и 89.7 мг/л соответственно.

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания).

Применение Урофосфабола у беременных возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и должно осуществляться под наблюдением специалиста.

Фосфомицин в очень малых концентрациях выделяется с грудным молоком. При назначении Урофосфабола в период лактации следует соблюдать осторожность.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Для в/м введения назначают детям 100-200 мг/кг в 3 введения(одним из показаний для в/м введения являются флебиты, особенно после использования в/в форм натриевой соли фосфомицина) . Следует помнить, что в/м инъекции болезненны, поэтому препарат растворяют в 3 мл воды для инъекций, а затем добавляют 2 мл 2% раствора лидокаина, перемешивают. У детей рассчитывают дозу, как представлено в таблице.

Фосфомицин выводится главным образом через почки. У пациентов пожилого возраста его следует применять с особой осторожностью, т.к. у многих из пациентов данной категории имеется снижение функции почек, что приводит к большей вероятности развития побочных реакций.

При прекращении терапии тизанидином, с целью уменьшения риска развития рикошетной артериальной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать его дозу до полной отмены у пациентов, получающих тизанидин в высоких дозах в течение длительного времени.

При резкой отмене тизанидина после продолжительного лечения и/или приема в высоких дозах, а также после одновременного применения с гипотензивными препаратами, отмечалось развитие тахикардии и повышения АД, способное в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, поэтому дозу тизанидина следует снижать постепенно до полной отмены.

При применении тизанидина рекомендуется контролировать функциональные печеночные пробы 1 раз/мес в первые 4 месяца лечения у пациентов, которые получают тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени (такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости). В тех случаях, когда активность АЛТ и ACT в сыворотке стойко превышают ВГН в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить.

Во время применения тизанидина и в течение 1 суток после прекращения его приема пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тизанидина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При проведении длительной терапии фосфомицином следует периодически контролировать функцию печени, почек (в т.ч. по данным биохимического анализа крови: содержание электролитов, азота мочевины, билирубина, активности печеночных ферментов), а также показатели общего анализа крови.

Возможны специфические проблемы, связанные с изменением международного нормализованного отношения (МНО). У пациентов, получающих антибиотики, были зарегистрированы многочисленные случаи повышенной активности антагонистов витамина К. К факторам риска относятся тяжелая инфекция или воспаление, возраст и плохое общее состояние здоровья. В этих условиях трудно определить, является ли изменение в МНО следствием инфекционного заболевания или его лечения. Тем не менее, определенные классы антибиотиков чаще упоминаются в этой связи, а именно фторхинолоны, макролиды, циклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины.

Фосфомицин при применении в комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолами проявляет выраженный синергический эффект; это свойство фосфомицина используется при терапии тяжелых инфекций, а также инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллиноустойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями и др.).

При одновременном применении тизанидина с ингибиторами изофермента CYP1А2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к симптомам передозировки, в т.ч. к удлинению интервала QT(c).

При одновременном применении тизанидина с индукторами изофермента CYP1A2 возможно снижение концентрации тизанидина в плазме крови, что может привести к уменьшению его терапевтического эффекта.

При применении тизанидина одновременно с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается соответственно 33-кратное и 10-кратное увеличение AUC тизанидина. Результатом одновременного применения может оказаться клинически значимая и длительная артериальная гипотензия, сопровождающаяся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до коллапса и потери сознания).

При одновременном применении тизанидина с гипотензивными препаратами, включая диуретики, возможны снижение АД (в отдельных случаях вплоть до сосудистого коллапса и потери сознания) и брадикардия.

При одновременном применении с тизанидином седативные, снотворные средства (бензодиазепин, баклофен), блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов могут усиливать седативный эффект тизанидина.

Одновременное применение тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови.

При одновременном применении этанола, препаратов с седативным действием усиливается седативный эффект тизанидина.

Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижается примерно на 30%.

В комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолонами фосфомицин проявляет выраженный синергизм действия. Это свойство препарата используется при терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллин-устойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями, Pseudomonas aeruginosa).

Фармацевтическое взаимодействие

В растворах совместим с пенициллином, карбенициллином, хлорамфениколом и стрептомицином. Ввиду возможной фармацевтической несовместимости не следует смешивать раствор Урофосфабола с растворами других антибиотиков.