Тизанидин и Тизин Классик

• болезненный мышечный спазм:
  • связанный со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника (шейный и поясничный синдромы);
  • после хирургических вмешательств, например, по поводу грыжи межпозвонкового диска или остеоартроза тазобедренного сустава.

• спастичность скелетных мышц при неврологических заболеваниях, например, при рассеянном склерозе, хронической миелопатии, дегенеративных заболеваниях спинного мозга, последствиях нарушений мозгового кровообращения и детском церебральном параличе (пациенты старше 18 лет).

• для уменьшения отека слизистой оболочки носоглотки и выделений при остром аллергическом рините, ОРЗ с симптомами ринита, синусите, поллинозе, среднем отите;
• подготовка больного к диагностическим манипуляциям в носовых ходах.

Препарат обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации тизанидина в плазме крови, поэтому необходим тщательный подбор дозы.

Дозу и режим дозирования следует подбирать индивидуально в зависимости от потребностей пациента. Применение препарата в начальной дозе 2 мг 3 раза/сут снижает риск развития побочных эффектов.

Препарат принимают внутрь. Таблетки 2 мг и 4 мг можно разделить на две равные части.

При болезненном мышечном спазме препарат Тизанидин-СЗ применяют, как правило, в дозе 2 мг или 4 мг 3 раза/сут.

В тяжелых случаях возможно дополнительное применение 2 мг или 4 мг (предпочтительно перед сном из-за возможного усиления сонливости).

При спастичности скелетных мышц, обусловленной неврологическими заболеваниями, начальная суточная доза не должна превышать 6 мг, разделенных на 3 приема. Дозу можно повышать постепенно, на 2-4 мг, с интервалами от 3-4 до 7 дней. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе от 12 до 24 мг, разделенной на 3 или 4 приема через равные промежутки времени. Не следует превышать дозу 36 мг/сут.

Опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии.

Лечение пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 25 мл/мин) рекомендуется начинать с дозы 2 мг 1 раз/сут. Повышение дозы проводят малыми "шагами" с учетом переносимости и эффективности. При необходимости достижения более выраженного эффекта рекомендуется сначала увеличить дозу, применяемую 1 раз/сут, после чего увеличивают кратность применения.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано. У пациентов с нарушением функции печени средней степени препарат следует применять с осторожностью; рекомендовано начинать терапию с минимальной дозы, с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии. Рекомендации по контролю показателей функции печени указаны в разделе "Особые указания".

Прерывание лечения

При прекращении терапии препаратом Тизанидин-СЗ с целью уменьшения риска развития рикошетной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать дозу до полной отмены препарата, особенно у пациентов, получающих препарат в высоких дозах в течение длительного времени.

Тизин Классик в форме спрея назального 0.05% назначают детям в возрасте от 2 до 6 лет по 1 дозе в каждый носовой ход 1-2 раза/сут.

Тизин Классик в форме спрея назального 0.1% назначают взрослым и детям старше 6 лет по 1 дозе в каждый носовой ход 3 раза/сут.

Доза зависит от индивидуальной чувствительности пациента и клинического эффекта.

Не следует применять препарат более 5-7 дней без рекомендации врача.

После завершения терапии препарат можно назначать повторно только через несколько дней.

Длительность применения препарата у детей определяет врач.

Рекомендации по применению препарата

Снять защитный колпачок. Перед первым применением следует несколько раз нажать на распылительную насадку до появления равномерного облачка "тумана". Флакон готов к использованию. При применении следует нажать 1 раз. Препарат вдыхать через нос. По возможности держать флакон-распылитель вертикально. Не распылять горизонтально или вниз. После применения флакон следует закрыть колпачком.

• повышенная чувствительность к тизанидину или к любому другому компоненту препарата;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин;
• пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, т.к. препарат содержит лактозу;
• возраст младше 18 лет (опыт применения препарата у пациентов данной популяции ограничен).

С осторожностью

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 65 лет; пациентов с нарушением функции почек; пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести; при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

• повышенная чувствительность к ксилометазолину или любому из компонентов препарата;
• одновременный прием ингибиторов МАО, трициклических и тетрациклических антидепрессантов или других препаратов, способных вызывать повышение АД;
• артериальная гипертензия;
• тахикардия;
• выраженный атеросклероз;
• глаукома;
• атрофический ринит;
• хирургические вмешательства на мозговых оболочках (в анамнезе);
• состояние после транссфеноидальной гипофизэктомии;
• воспалительные заболевания кожи или слизистой оболочки преддверия носа;
• детский возраст до 6 лет (для спрея назального 0.1%);
• детский возраст до 2 лет (для спрея назального 0.05%).

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. ИБС (стенокардия); гиперплазия предстательной железы; тиреотоксикоз; сахарный диабет; феохромоцитома; порфирия; у пациентов с повышенной чувствительностью к адреномиметикам, сопровождающейся бессонницей, головокружением, аритмией, тремором и повышением АД.

При приеме в низких дозах, рекомендуемых для купирования болезненного мышечного спазма, отмечались сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, сухость во рту, снижение АД, тошнота, желудочно-кишечные расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз. Обычно вышеописанные побочные реакции умеренно выражены и преходящи.

При приеме в более высоких дозах, рекомендуемых для лечения спастичности, вышеперечисленные нежелательные реакции возникают чаще и более выражены, однако они редко требуют отмены препарата в связи с тяжестью побочных реакций. Кроме того, могут возникать следующие явления: брадикардия, мышечная слабость, бессонница, нарушения сна, галлюцинации, гепатит.

Нежелательные реакции (HP) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты развития HP использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение.

Нарушения психики: часто - бессонница, нарушения сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД (в отдельных случаях выраженное, вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания); нечасто - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту; часто - тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечная слабость.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности печеночных трансаминаз. При резкой отмене препарата Тизанидин-СЗ после продолжительного лечения и/или применения в высоких дозах (а также после одновременного применения вместе с гипотензивными препаратами) отмечалось развитие тахикардии и повышения АД, способное в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, в связи с чем дозу препарата Тизанидин-СЗ следует снижать постепенно до полной отмены препарата.

Отдельные сообщения о HP по данным применения в клинической практике

Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивницу.

Нарушения психики: галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, эритема, кожный зуд, дерматит.

Прочие: астения, синдром отмены.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Местные реакции: возможно преходящее легкое раздражение носа (жжение), парестезии, чихание и гиперсекреция у восприимчивых людей; в некоторых случаях может наблюдаться повышенная отечность слизистой оболочки носа (реактивная гиперемия); длительное или частое применение ксилометазолина или применение препарата в высоких дозах может привести к появлению жжения в носу или сухости слизистой оболочки, а также реактивному застою с развитием медикаментозного ринита (этот эффект может наблюдаться даже через 5–7 дней после завершения лечения, а при длительном применении может быть причиной необратимого повреждения слизистой оболочки с образованием корок (сухой ринит)).

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, бессонница или утомление, депрессия (при длительном применении в высоких дозах).

Системные реакции: в единичных случаях - сердцебиение, тахикардия, аритмии, повышение АД, нарушение зрения.

Тизанидин - миорелаксант центрального действия. Основная точка приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические α₂-рецепторы, подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.

Препарат Тизанидин-СЗ эффективен как при остром болезненном мышечном спазме, так и при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Уменьшает спастичность и клонические судороги, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объем активных движений.

Миорелаксирующий аффект (измерение по шкале Ашворта и с помощью "маятникового" теста) и побочные действия (снижение ЧСС и АД) препарата зависят от концентрации тизанидина в плазме крови.

Ксилометазолин (производное имидазола) - симпатомиметический препарат, обладающий альфа-адренергической активностью. Оказывает сосудосуживающее действие и уменьшает отечность слизистой оболочки.

Действие наступает через 2 мин после применения и продолжается в течение 12 ч. Препарат облегчает носовое дыхание за счет уменьшения отечности и гиперемии слизистой оболочки, а также улучшает отхождение выделений.

Всасывание

Тизанидин всасывается быстро и почти полностью. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата. По причине выраженного метаболизма при "первом прохождении" через печень среднее значение биодоступности составляет около 34%. C_max тизанидина составляет 12.3 нг/мл и 15.6 нг/мл после однократного и многократного приема препарата в дозе 4 мг соответственно.

Влияние пищи. Одновременный прием пищи не влияет на фармакокинетику тизанидина (при применении 4 мг в виде таблеток или 12 мг в виде капсул с модифицированным высвобождением). Несмотря на то, что значение C_max возрастает на 1/3 при приеме после еды, это не является клинически значимым. Существенного влияния на всасывание (AUC) не отмечается.

Тизанидин в диапазоне доз от 1 мг до 20 мг обладает линейной фармакокинетикой.

Распределение

Средний V_d в равновесном состоянии при в/в введении составляет 2.6 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет 30%.

Метаболизм

Тизанидин быстро и в значительной степени (около 95%) метаболизируется в печени. In vitro тизанидин метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2 системы цитохрома Р450. Метаболиты неактивны.

Выведение

Средний Т_1/2 тизанидина из системного кровотока составляет 2-4 ч, выведение осуществляется преимущественно почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов; на долю неизмененного вещества приходится около 4.5%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек (КК ≤25 мл/мин) C_max тизанидина в плазме крови в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, конечный Т_1/2 достигает 14 ч, что приводит к увеличенной (примерно в 6 раз) системной биодоступности тизанидина (измеренной по AUC).

Специальных исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Поскольку тизанидин преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP1A2 системы цитохрома, нарушение функции печени может приводить к увеличению системного воздействия препарата.

Данные по фармакокинетике у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пол не оказывает влияния на фармакокинетические свойства тизанидина.

Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику тизанидина не изучалось.

При местном применении ксилометазолин практически не абсорбируется, его концентрации в плазме крови настолько малы, что их невозможно определить современными аналитическими методами.

Беременность

Поскольку контролируемые исследования применения тизанидина у беременных женщин не проводились, препарат не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает возможный риск.

В исследованиях у животных не выявлено явлений тератогенности. При применении в дозах 10 и 30 мг/кг/сут у животных отмечено увеличение срока гестации, зарегистрированы случаи пренатальной и постнатальной потери плода, а также задержка развития плода. При применении вышеуказанных доз у самок отмечались выраженные признаки миорелаксации и седации. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0.72 мг/кг/сут) в 2.2 и 6.7 раз.

Тест на беременность. Перед началом применения препарата Тизанидин-СЗ у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность.

Грудное вскармливание

В исследованиях у животных тизанидин выделялся в небольших количествах с молоком лактирующих самок. Не следует применять препарат в период грудного вскармливания, т.к. нет данных о проникновении тизанидина в грудное молоко у человека.

Фертильность

В исследованиях у животных не отмечалось неблагоприятного влияния на фертильность особей мужского и женского пола при применении тизанидина в дозе 10 мг/кг/сут и 3 мг/кг/сут соответственно. Отмечалось снижение фертильности у особей мужского пола, получавших тизанидин в дозе, превышающей 30 мг/кг/сут, и у особей женского пола - в дозе, превышающей 10 мг/кг/сут. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0.72 мг/кг/сут) в 2.2 и 6.7 раз. При применении указанных доз со стороны матери отмечались поведенческие эффекты и клинические признаки, включающие выраженный седативный эффект, уменьшение массы тела и атаксию.

Беременность

Тщательно контролируемые и соответствующие необходимым требованиям исследования у беременных женщин не проводились. Препарат не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза лечения матери превышает возможный риск для развивающегося плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли ксилометазолин или его метаболиты в грудное молоко, поэтому препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

При необходимости применения препарата в период беременности и грудного вскармливания следует проконсультироваться с врачом.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Спрей назальный 0.1% противопоказан в детском возрасте до 6 лет, спрей назальный 0.05% противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

Гипотензия может возникать на фоне применения препарата Тизанидин-СЗ, а также как результат лекарственного взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 и/или гипотензивными препаратами. Выраженное снижение АД может приводить к потере сознания и циркуляторному коллапсу.

Сообщалось о случаях нарушений функции печени, связанных с тизанидином, однако при применении суточной дозы до 12 мг эти случаи отмечались редко. В связи с этим рекомендуется контролировать функциональные печеночные пробы 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения у пациентов, которые получают тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости. В случае, когда активность АЛТ и ACT в сыворотке стойко превышают ВГН в 3 раза и более, применение препарата Тизанидин-СЗ следует прекратить.

Контрацепция

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Во время применения препарата, а также в течение 1 суток после прекращения приема препарата пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата отмечается сонливость, головокружение или какие-либо признаки артериальной гипотензии, следует рекомендовать воздержаться от видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, например, управления транспортными средствами и механизмами.

Длительное применение и передозировка симпатомиметиков, оказывающих деконгестивное действие, может привести к реактивной гиперемии слизистой оболочки носа и эффекту "рикошета".

Эффект "рикошета" может вызвать обструкцию дыхательных путей, которая приводит к тому, что пациент начинает пользоваться препаратом повторно или даже постоянно. Это может приводить к хронической отечности (медикаментозный ринит), а иногда даже к атрофии слизистой оболочки носа (озена).

Если выраженность симптомов сохраняется или увеличивается, или появляются новые симптомы, пациенту необходимо прекратить применение препарата и проконсультироваться с врачом.

При хроническом рините Тизин Классик 0.05% и 0.1% можно применять только под контролем врача, учитывая риск атрофии слизистой оболочки носа.

Тизин Классик не следует применять при наличии гиперчувствительности к бензалкония хлориду, который входит в состав препарата в качестве консерванта.

Не следует превышать рекомендуемые дозы, особенно у детей и пациентов пожилого возраста.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При длительном лечении или при применении препарата в дозах, превышающих рекомендуемые, нельзя исключить возможность системного влияния на сердечно-сосудистую систему, что может ухудшить способность к вождению автотранспорта и управлению техникой.

При применении препарата Тизанидин-СЗ с ингибиторами изофермента CYP1A2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови. В свою очередь, повышение концентрации тизанидина в плазме крови может приводить к симптомам передозировки препаратом, в т.ч. удлинению интервала QT_c.

Одновременное применение препарата Тизанидин-СЗ с индукторами изофермента CYP1A2 может приводить к снижению концентрации тизанидина в плазме крови, что может приводить к уменьшению терапевтического эффекта препарата.

Противопоказанные комбинации с тизанидином

Одновременное применение тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином, ингибиторами изофермента CYP1A2, противопоказано. При применении тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается соответственно 33-кратное и 10-кратное увеличению AUC тизанидина. Результатом одновременного применения может оказаться значимая и длительная гипотензия сопровождающаяся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания).

Нерекомендуемые комбинации с тизанидином

Не рекомендуется применять тизанидин одновременно с другими ингибиторами изофермента CYP1A2 - антиаритмическими препаратами (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, некоторыми фторхинолонами (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральными контрацептивами, тиклопидином.

Комбинации с тизанидином, требующие соблюдения осторожности

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Тизанидин-СЗ с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Гипотензивные препараты

Одновременное применение препарата Тизанидин-СЗ с гипотензивными препаратами, включая диуретики, иногда может вызывать выраженное снижение АД (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания) и брадикардию.

При резкой отмене препарата Тизанидин-СЗ после одновременного применения с гипотензивными препаратами отмечалось развитие тахикардии и повышение АД, которое в отдельных случаях может привести к острому нарушению мозгового кровообращения.

Рифампицин

Одновременный прием тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови. Вследствие этого терапевтическое действие препарата может снижаться, что может иметь клиническую значимость для некоторых пациентов. Следует избегать длительного одновременного применения рифампицина и тизанидина при невозможности рекомендуется тщательный подбор дозы тизанидина (увеличение).

Курение табака

Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижена примерно на 30%. Длительная терапия препаратом у пациентов данной категории может потребовать более высоких доз тизанидина, чем средние терапевтические.

Алкоголь

Во время терапии препаратом следует избегать приема алкоголя, т.к. он может повысить вероятность развития нежелательных явлений (например, снижения АД и заторможенности). Тизанидин может усиливать угнетающее действие этанола на ЦНС.

Другие лекарственные средства

Седативные, снотворные препараты (бензодиазепин, баклофен) и другие препараты, такие как антигистаминные препараты, могут также усиливать седативный эффект тизанидина. Следует избегать приема препарата с другими агонистами α₂-адренорецепторов (например, клонидином) вследствие потенциального усиления гипотензивного эффекта.

При одновременном применении препарата с ингибиторами МАО типа транилципромина и трициклическими антидепрессантами возможно повышение АД вследствие сердечно-сосудистых эффектов этих веществ.

К настоящему времени получено несколько сообщений о передозировке препаратом Тизанидин-СЗ, включая случай, когда принятая доза составила 400 мг. Во всех случаях выздоровление прошло без особенностей.

Симптомы: тошнота, рвота, снижение АД, удлинение интервала QT_с, головокружение, сонливость, миоз, беспокойство, угнетение дыхания, кома.

Лечение: для выведения препарата из организма рекомендуется многократное применение активированного угля. Форсированный диурез также, возможно, ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическое лечение.

Передозировка или случайный прием препарата внутрь может привести к следующим симптомам: расширение зрачков, тошнота, рвота, цианоз, лихорадка, спазмы, тахикардия, сердечные аритмии, коллапс, остановка сердца, повышение АД, отек легких, нарушение дыхания, психические нарушения, головная боль, головокружение, судороги. Кроме того, могут наблюдаться следующие симптомы: подавление функции ЦНС, сопровождающееся сонливостью, снижением температуры тела, брадикардией, шокоподобным понижением АД, апноэ и комой.

Лечение: применение активированного угля, промывание желудка, искусственное дыхание с введением кислорода; для снижения АД применяют фентоламин (растворенный в физиологическом растворе) в/в медленно в дозе 5 мг или внутрь в дозе 100 мг. Вазопрессорные средства противопоказаны. При необходимости применяют жаропонижающие и противосудорожные средства.

При проглатывании препарата ребенком необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью.