Тизанидин и Эпилем

• болезненный мышечный спазм:
  • связанный со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника (шейный и поясничный синдромы);
  • после хирургических вмешательств, например, по поводу грыжи межпозвонкового диска или остеоартроза тазобедренного сустава.

• спастичность скелетных мышц при неврологических заболеваниях, например, при рассеянном склерозе, хронической миелопатии, дегенеративных заболеваниях спинного мозга, последствиях нарушений мозгового кровообращения и детском церебральном параличе (пациенты старше 18 лет).

Рак молочной железы, рак яичника, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак желудка и пищевода, первичный гепатоцеллюлярный рак, переходно-клеточный рак мочевого пузыря, саркома мягких тканей, остеосаркома, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, острый лейкоз, множественная миелома, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки, рак головы и шеи, гормонорезистентный рак предстательной железы.

Препарат обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации тизанидина в плазме крови, поэтому необходим тщательный подбор дозы.

Дозу и режим дозирования следует подбирать индивидуально в зависимости от потребностей пациента. Применение препарата в начальной дозе 2 мг 3 раза/сут снижает риск развития побочных эффектов.

Препарат принимают внутрь. Таблетки 2 мг и 4 мг можно разделить на две равные части.

При болезненном мышечном спазме препарат Тизанидин-СЗ применяют, как правило, в дозе 2 мг или 4 мг 3 раза/сут.

В тяжелых случаях возможно дополнительное применение 2 мг или 4 мг (предпочтительно перед сном из-за возможного усиления сонливости).

При спастичности скелетных мышц, обусловленной неврологическими заболеваниями, начальная суточная доза не должна превышать 6 мг, разделенных на 3 приема. Дозу можно повышать постепенно, на 2-4 мг, с интервалами от 3-4 до 7 дней. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе от 12 до 24 мг, разделенной на 3 или 4 приема через равные промежутки времени. Не следует превышать дозу 36 мг/сут.

Опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии.

Лечение пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 25 мл/мин) рекомендуется начинать с дозы 2 мг 1 раз/сут. Повышение дозы проводят малыми "шагами" с учетом переносимости и эффективности. При необходимости достижения более выраженного эффекта рекомендуется сначала увеличить дозу, применяемую 1 раз/сут, после чего увеличивают кратность применения.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано. У пациентов с нарушением функции печени средней степени препарат следует применять с осторожностью; рекомендовано начинать терапию с минимальной дозы, с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии. Рекомендации по контролю показателей функции печени указаны в разделе "Особые указания".

Прерывание лечения

При прекращении терапии препаратом Тизанидин-СЗ с целью уменьшения риска развития рикошетной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать дозу до полной отмены препарата, особенно у пациентов, получающих препарат в высоких дозах в течение длительного времени.

• повышенная чувствительность к тизанидину или к любому другому компоненту препарата;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2, такими как флувоксамин или ципрофлоксацин;
• пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, т.к. препарат содержит лактозу;
• возраст младше 18 лет (опыт применения препарата у пациентов данной популяции ограничен).

С осторожностью

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов старше 65 лет; пациентов с нарушением функции почек; пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести; при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Общие: повышенная чувствительность к эпирубицину, а также к другим антрациклинам или антрацендионам; беременность, период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Для в в/в введения: выраженная миелосупрессия, тяжелая печеночная недостаточность, нестабильная стенокардия, кардиомиопатия, тяжелая сердечная недостаточность и аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда, острые системные инфекции; предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь: инфекции мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, гематурия, инвазивные опухоли с пенеграцией в стенку мочевого пузыря; обтурационные заболевания мочевыводящих путей и невозможность провести катетеризацию.

С осторожностью

Факторы риска развития кардиотоксичности, ранее проведенная интенсивная химиотерапия, опухолевая инфильтрация костного мозга, нарушения функции печени и/или почек, применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой терапией или другими видами противоопухолевой терапии.

При приеме в низких дозах, рекомендуемых для купирования болезненного мышечного спазма, отмечались сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, сухость во рту, снижение АД, тошнота, желудочно-кишечные расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз. Обычно вышеописанные побочные реакции умеренно выражены и преходящи.

При приеме в более высоких дозах, рекомендуемых для лечения спастичности, вышеперечисленные нежелательные реакции возникают чаще и более выражены, однако они редко требуют отмены препарата в связи с тяжестью побочных реакций. Кроме того, могут возникать следующие явления: брадикардия, мышечная слабость, бессонница, нарушения сна, галлюцинации, гепатит.

Нежелательные реакции (HP) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты развития HP использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение.

Нарушения психики: часто - бессонница, нарушения сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД (в отдельных случаях выраженное, вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания); нечасто - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту; часто - тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечная слабость.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности печеночных трансаминаз. При резкой отмене препарата Тизанидин-СЗ после продолжительного лечения и/или применения в высоких дозах (а также после одновременного применения вместе с гипотензивными препаратами) отмечалось развитие тахикардии и повышения АД, способное в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, в связи с чем дозу препарата Тизанидин-СЗ следует снижать постепенно до полной отмены препарата.

Отдельные сообщения о HP по данным применения в клинической практике

Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивницу.

Нарушения психики: галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, эритема, кожный зуд, дерматит.

Прочие: астения, синдром отмены.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Инфекционные заболевания: септический шок, сепсис, пневмония.

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, тканевая гипоксия как результат миелосупрессии.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения, тромбоэмболия, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, эзофагит, диарея, повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в плазме крови, гиперпигментация, эрозии или изъязвления слизистой оболочки полости рта, боль и кровотечения из полости рта, боль или ощущение жжения в области живота, эрозии слизистой оболочки желудка, кровотечения из ЖКТ, колит.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина.

Со стороны половой системы: аменорея, азооспермия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, крапивница, сыпь, зуд, покраснение кожных покровов, эритема, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность и гиперчувствительность облученных участков кожи (анамнестическая реакция на облучение).

Местные реакции: при в/в введении - эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз, при попадании эпирубицина в окружающие ткани - болезненность, выраженный целлюлит и некроз окружающих тканей. При внутриартериальном введении - в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса эпирубицина в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного эпирубицином склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани. При введении в мочевой пузырь - развитие химического цистита, некроз стенок и констрикция мочевого пузыря, геморрагический цистит.

Прочие: присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия (вследствие массивного лизиса опухолевых клеток), общее недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, дегидратация, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Тизанидин - миорелаксант центрального действия. Основная точка приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические α₂-рецепторы, подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.

Препарат Тизанидин-СЗ эффективен как при остром болезненном мышечном спазме, так и при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Уменьшает спастичность и клонические судороги, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объем активных движений.

Миорелаксирующий аффект (измерение по шкале Ашворта и с помощью "маятникового" теста) и побочные действия (снижение ЧСС и АД) препарата зависят от концентрации тизанидина в плазме крови.

Противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков. Антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции в клетках эукариотов, в т.ч. предполагается ведущая роль следующих механизмов: на молекулярном уровне эпирубицин способен образовывать комплекс с ДНК посредством встройки (интеркаляции) между парами нуклеотидных оснований, что приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) и белков; приводит к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК; эпирубицин ингибирует активность ДНК-хеликазы, что предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию; эпирубицин принимает участие в реакциях окисления/восстановления с образованием высокоактивных цитотоксических свободных радикалов.

Всасывание

Тизанидин всасывается быстро и почти полностью. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата. По причине выраженного метаболизма при "первом прохождении" через печень среднее значение биодоступности составляет около 34%. C_max тизанидина составляет 12.3 нг/мл и 15.6 нг/мл после однократного и многократного приема препарата в дозе 4 мг соответственно.

Влияние пищи. Одновременный прием пищи не влияет на фармакокинетику тизанидина (при применении 4 мг в виде таблеток или 12 мг в виде капсул с модифицированным высвобождением). Несмотря на то, что значение C_max возрастает на 1/3 при приеме после еды, это не является клинически значимым. Существенного влияния на всасывание (AUC) не отмечается.

Тизанидин в диапазоне доз от 1 мг до 20 мг обладает линейной фармакокинетикой.

Распределение

Средний V_d в равновесном состоянии при в/в введении составляет 2.6 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет 30%.

Метаболизм

Тизанидин быстро и в значительной степени (около 95%) метаболизируется в печени. In vitro тизанидин метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2 системы цитохрома Р450. Метаболиты неактивны.

Выведение

Средний Т_1/2 тизанидина из системного кровотока составляет 2-4 ч, выведение осуществляется преимущественно почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов; на долю неизмененного вещества приходится около 4.5%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с нарушением функции почек (КК ≤25 мл/мин) C_max тизанидина в плазме крови в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, конечный Т_1/2 достигает 14 ч, что приводит к увеличенной (примерно в 6 раз) системной биодоступности тизанидина (измеренной по AUC).

Специальных исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Поскольку тизанидин преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP1A2 системы цитохрома, нарушение функции печени может приводить к увеличению системного воздействия препарата.

Данные по фармакокинетике у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пол не оказывает влияния на фармакокинетические свойства тизанидина.

Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику тизанидина не изучалось.

Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м . Клиренс из плазмы крови не зависит от длительности инфузии или схемы применения. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) - 77 %. После в/в введения эпирубицин быстро и активно распределяется в тканях. Эпирубицин накапливается в эритроцитах; его концентрация в цельной крови примерно в 2 раза превышает таковую в плазме. Не проникает через ГЭБ. Быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты.

Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно через кишечник и, в меньшей степени, через почки. Выведение из организма носит трехфазный характер с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 ч. Через 72 ч приблизительно 43% эпирубицина определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Беременность

Поскольку контролируемые исследования применения тизанидина у беременных женщин не проводились, препарат не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает возможный риск.

В исследованиях у животных не выявлено явлений тератогенности. При применении в дозах 10 и 30 мг/кг/сут у животных отмечено увеличение срока гестации, зарегистрированы случаи пренатальной и постнатальной потери плода, а также задержка развития плода. При применении вышеуказанных доз у самок отмечались выраженные признаки миорелаксации и седации. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0.72 мг/кг/сут) в 2.2 и 6.7 раз.

Тест на беременность. Перед началом применения препарата Тизанидин-СЗ у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность.

Грудное вскармливание

В исследованиях у животных тизанидин выделялся в небольших количествах с молоком лактирующих самок. Не следует применять препарат в период грудного вскармливания, т.к. нет данных о проникновении тизанидина в грудное молоко у человека.

Фертильность

В исследованиях у животных не отмечалось неблагоприятного влияния на фертильность особей мужского и женского пола при применении тизанидина в дозе 10 мг/кг/сут и 3 мг/кг/сут соответственно. Отмечалось снижение фертильности у особей мужского пола, получавших тизанидин в дозе, превышающей 30 мг/кг/сут, и у особей женского пола - в дозе, превышающей 10 мг/кг/сут. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0.72 мг/кг/сут) в 2.2 и 6.7 раз. При применении указанных доз со стороны матери отмечались поведенческие эффекты и клинические признаки, включающие выраженный седативный эффект, уменьшение массы тела и атаксию.

Противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии эпирубицином.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое, действие эпирубицина.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Гипотензия может возникать на фоне применения препарата Тизанидин-СЗ, а также как результат лекарственного взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 и/или гипотензивными препаратами. Выраженное снижение АД может приводить к потере сознания и циркуляторному коллапсу.

Сообщалось о случаях нарушений функции печени, связанных с тизанидином, однако при применении суточной дозы до 12 мг эти случаи отмечались редко. В связи с этим рекомендуется контролировать функциональные печеночные пробы 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения у пациентов, которые получают тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости. В случае, когда активность АЛТ и ACT в сыворотке стойко превышают ВГН в 3 раза и более, применение препарата Тизанидин-СЗ следует прекратить.

Контрацепция

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Во время применения препарата, а также в течение 1 суток после прекращения приема препарата пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата отмечается сонливость, головокружение или какие-либо признаки артериальной гипотензии, следует рекомендовать воздержаться от видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, например, управления транспортными средствами и механизмами.

До начала лечения у пациента должны разрешиться острые токсические эффекты предыдущей цитотоксической терапии (такие как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекции).

В процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, функции печени, ЭКГ, УЗИ сердца, концентрации мочевой кислоты в плазме.

Риск развития кардиотоксических побочных эффектов увеличивается, если курсовая доза эпирубицина превышает 900 мг/м².

Следует учитывать, что сердечная недостаточность, связанная с кардиотоксическим действием эпирубицина, может возникать через несколько недель после прекращения терапии.

Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне терапии эпирубицином, так как возможно развитие суперинфекции. Допускается введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на введение таких вакцин может быть снижен.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие эпирубицина.

Мужчины и женщины, получающие терапию эпирубицином, должны применять надежные методы контрацепции. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о возможном негативном влиянии эпирубицина на плод. Если во время лечения наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами касательно риска неблагоприятного воздействия эпирубицина на плод.

Применение эпирубицина может приводить к аменорее или преждевременной менопаузе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения эпирубицина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении препарата Тизанидин-СЗ с ингибиторами изофермента CYP1A2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови. В свою очередь, повышение концентрации тизанидина в плазме крови может приводить к симптомам передозировки препаратом, в т.ч. удлинению интервала QT_c.

Одновременное применение препарата Тизанидин-СЗ с индукторами изофермента CYP1A2 может приводить к снижению концентрации тизанидина в плазме крови, что может приводить к уменьшению терапевтического эффекта препарата.

Противопоказанные комбинации с тизанидином

Одновременное применение тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином, ингибиторами изофермента CYP1A2, противопоказано. При применении тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается соответственно 33-кратное и 10-кратное увеличению AUC тизанидина. Результатом одновременного применения может оказаться значимая и длительная гипотензия сопровождающаяся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания).

Нерекомендуемые комбинации с тизанидином

Не рекомендуется применять тизанидин одновременно с другими ингибиторами изофермента CYP1A2 - антиаритмическими препаратами (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, некоторыми фторхинолонами (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральными контрацептивами, тиклопидином.

Комбинации с тизанидином, требующие соблюдения осторожности

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Тизанидин-СЗ с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Гипотензивные препараты

Одновременное применение препарата Тизанидин-СЗ с гипотензивными препаратами, включая диуретики, иногда может вызывать выраженное снижение АД (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания) и брадикардию.

При резкой отмене препарата Тизанидин-СЗ после одновременного применения с гипотензивными препаратами отмечалось развитие тахикардии и повышение АД, которое в отдельных случаях может привести к острому нарушению мозгового кровообращения.

Рифампицин

Одновременный прием тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови. Вследствие этого терапевтическое действие препарата может снижаться, что может иметь клиническую значимость для некоторых пациентов. Следует избегать длительного одновременного применения рифампицина и тизанидина при невозможности рекомендуется тщательный подбор дозы тизанидина (увеличение).

Курение табака

Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижена примерно на 30%. Длительная терапия препаратом у пациентов данной категории может потребовать более высоких доз тизанидина, чем средние терапевтические.

Алкоголь

Во время терапии препаратом следует избегать приема алкоголя, т.к. он может повысить вероятность развития нежелательных явлений (например, снижения АД и заторможенности). Тизанидин может усиливать угнетающее действие этанола на ЦНС.

Другие лекарственные средства

Седативные, снотворные препараты (бензодиазепин, баклофен) и другие препараты, такие как антигистаминные препараты, могут также усиливать седативный эффект тизанидина. Следует избегать приема препарата с другими агонистами α₂-адренорецепторов (например, клонидином) вследствие потенциального усиления гипотензивного эффекта.

При одновременном применении эпирубицина с другими противоопухолевые средства происходит усиление токсического действие последних, особенно миелотоксичности и действия на ЖКТ; с кардиотропными препаратами и лекарственными средствами, обладающими потенциальной кардиотоксичностью - повышение риска кардиотоксического действия.

Возможность выраженного угнетения кроветворения также следует учитывать у пациентов, получавших другие препараты, способные оказывать миелосупрессивное действие (например, сульфаниламиды, хлорамфеникол, дифенилгидантоин (фенитоин), дериваты амидопирина, антиретровирусные агенты).

При одновременном применении с циметидином наблюдается пролонгирование T_1/2 эпирубицина.

У пациентов, получающих сочетание трастузумаба и антрациклинов (включая эпирубицин), было описано развитие сердечной недостаточности (II-IVфункционального класса по классификации NYHA), включая смертельные случаи.

При комбинированном применении с интерфероном-α2b может уменьшаться T_1/2 эпирубицина в терминальной фазе и общий клиренс эпирубицина.

Имеются ограниченные данные об одновременном применении эпирубицина и лучевой терапии. Вероятно, применение эпирубицина может повысить чувствительность тканей к цитотоксическому эффекту лучевой терапии. Применение эпирубицина после проведения лучевой терапии может индуцировать воспалительные реакции, вызванные лучевой терапией.

При одновременном применении хинины могут ускорять распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

При одновременном применении антрациклинов с дексразоксаном увеличивается степень миелосупрессии.

Эпирубицин не следует вводить в одном растворе с гепарином, другими противоопухолевыми препаратами, т.к. происходит преципитация.

К настоящему времени получено несколько сообщений о передозировке препаратом Тизанидин-СЗ, включая случай, когда принятая доза составила 400 мг. Во всех случаях выздоровление прошло без особенностей.

Симптомы: тошнота, рвота, снижение АД, удлинение интервала QT_с, головокружение, сонливость, миоз, беспокойство, угнетение дыхания, кома.

Лечение: для выведения препарата из организма рекомендуется многократное применение активированного угля. Форсированный диурез также, возможно, ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическое лечение.