Тиклид и Циталорин

• профилактика артериальных тромботических осложнений (инсульт, инфаркт миокарда, смерть от сосудистого заболевания) у больных, перенесших ишемический инсульт, вызванный атеросклерозом сосудов головного мозга;
• профилактика ишемических осложнений, особенно коронарных, у больных с ИБС и у больных с хроническими заболеваниями артерий нижних конечностей (перемежающаяся хромота);
• профилактика повторного тромбоза при хроническом гемодиализе.

• лечение депрессивных заболеваний и профилактика рецидивов;
• лечение панических расстройств с или без боязни открытого пространства;
• лечение обсессивно-компульсивного расстройства (невроза навязчивости).

Только для взрослых. Для приема внутрь.

При всех показаниях препарат назначают в дозе 250 мг 2 раза/сут, во время или после еды. Максимальная суточная доза может составлять 1 г (может назначаться только в течение короткого периода времени).

При хронической почечной недостаточности необходимо снижение дозы.

Циталорин назначают внутрь 1 раз/сут в любое время суток либо при приеме пищи, либо натощак.

При депрессиях рекомендованная суточная доза составляет 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и от тяжести заболевания суточную дозу можно увеличить до 60 мг.

При панических расстройствах рекомендуется назначать 10 мг/сут в течение первой недели лечения, после чего дозу увеличивают до 20 мг/сут. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и от тяжести заболевания дозу можно увеличить до 60 мг.

При обсессивно-компульсивных расстройствах рекомендованная суточная доза составляет 20 мг. В зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение дозу можно увеличивать на 20 мг максимум до 60 мг/сут.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше рекомендованная начальная доза может быть увеличена до 40 мг/сут.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести назначают препарат в обычных дозах.

Информации о лечении Циталорином пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин) не имеется.

Пациентам с нарушениями функции печени не следует назначать более 30 мг/сут.

Обычно антидепрессивное действие препарата наблюдается через 2-4 недели лечения. Лечение антидепрессантами является симптоматическим и должно проводится в течение продолжительного времени. Обычно для предупреждения рецидива лечение необходимо проводить в течение 6 мес или даже более продолжительный период времени.

При периодической (рекуррентной) депрессии поддерживающее лечение необходимо проводить в течение нескольких лет для предупреждения начала последующих фаз заболевания. В случае завершения лечения препарат Циталорин необходимо отменять постепенно в течение нескольких недель.

При лечении панического расстройства максимальный эффект Циталорина наблюдается через 3 мес лечения. Этот эффект сохраняется в течение всего периода поддерживающей терапии.

При лечении обсессивно-компульсивного расстройства эффект препарата проявляется через 2-4 недели лечения; при дальнейшем продолжении лечения может наблюдаться дальнейшее улучшение.

• геморрагические диатезы;
• заболевания со склонностью к кровотечениям (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, геморрагический инсульт);
• заболевания крови с удлинением времени кровотечения;
• гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• беременность и период лактации;
• аллергия к тиклопидину в анамнезе.

С осторожностью применять у больных с нарушением функции печени, с почечной недостаточностью, при оперативных вмешательствах, травмах и других патологических состояниях с риском развития кровотечения.

Эффективность и безопасность применения тиклопидина у детей не установлена.

• детский возраст;
• повышенная чувствительность к циталопраму или к другим компонентам препарата.

Препарат не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после прекращения их приема. Лечение ингибиторами МАО может быть начато не ранее, чем через 7 дней после прекращения приема Циталорина.

С осторожностью следует назначать препарат при недостаточной функции печени и/или почек, при наличии судорожных припадков в анамнезе, пациентам пожилого возраста.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения (нейтропения, агранулоцитоз), панцитопения, аплазия костного мозга (особенно выражена у пациентов пожилого возраста) гемолитическая анемия, тромбоцитопения (изолированная, так и сопряженная с гемолитической анемией). Очень редко возникает тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны системы гемостаза: геморрагические проявления.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, боли в области желудка, редко цитолитический и/или холестатический гепатит. Изолированное или сочетанное повышение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз, а также билирубина в течение первых 4 мес лечения.

Со стороны кожи: полиморфные кожные высыпания, часто сопровождающиеся зудом. В очень редких случаях отмечалась мультиформная эритема.

Аллергические реакции: в очень редких случаях отмечались различные формы иммуно-алллергических реакций; крайне редко - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, артралгия, васкулит, синдром волчанки, аллергические нефропатия и пневмонит. Описаны крайне редкие случаи высокой температуры.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, шум в ушах, астения.

Уровень липидов в крови: в течение 1-4 мес лечения тиклопидином может наблюдаться повышение уровня ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов в сыворотке на 8-10%. При продолжении лечения дальнейшего увеличения не наблюдается. Пропорция между субфракциями липопротеинов (особенно между ЛПВП и ЛПНП) остается неизменной. Данные клинических экспериментов показали, что этот эффект не зависит от возраста, пола, потребления алкоголя или присутствия сахарного диабета и не влияет на сердечно-сосудистый риск.

Со стороны нервной системы: редко - астения, повышенная утомляемость, сонливость или бессонница, беспокойство, тремор, ажитация, амнезия, апатия, экстрапирамидные эффекты, изменение настроения, агрессивное поведение, галлюцинации, деперсонализация, эмоциональная лабильность, эйфория, мания, гипомания, паническое поведение, параноидная реакция, психоз, серотониновый синдром (ажитация, спутанность сознания, диарея, гипертермия, гиперрефлексия, атаксия, необычная утомляемость, тремор, повышенное потоотделение, возбуждение, неконтролируемое поведение).

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, рвота, гиперсаливация, метеоризм, диарея, боль в животе, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия, снижение АД, ортостатическая гипотензия, аритмия.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, кровотечения.

Со стороны органов чувств: редко - мидриаз, парез аккомодации, нарушение вкуса.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение сексуальной функции (нарушение эякуляции, снижение либидо, импотенция), нарушения менструального цикла, мастодиния, галакторея.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания, полиурия.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - эпидермальный некролиз.

Прочие: редко - синусит, гипертермия, гипонатриемия, артралгия, миалгия, зевота, скрежет зубами, увеличение или снижение массы тела.

Тиклопидин является ингибитором агрегации тромбоцитов. Он вызывает дозозависимое подавление агрегации тромбоцитов и высвобождение некоторых тромбоцитарных факторов, а также удлинение времени кровотечения.

Препарат не обладает значительной активностью in vitro , а только in vivo . He было идентифицировано активно циркулирующих метаболитов тиклопидина.

Тиклопидин подавляет агрегацию тромбоцитов в результате ингибирования АДФ-зависимого связывания фибриногена с мембраной тромбоцитов. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, он не ингибирует циклооксигеназу. Циклический АМФ тромбоцитов, по-видимому, не играет роли в этом механизме действия.

После отмены препарата у большинства больных время кровотечения и другие функции тромбоцитов возвращаются к нормальным значениям в течение одной недели. Подавление агрегации тромбоцитов наступает в течение 2 дней с начала применения тиклопидина 2 раза/сут.

Максимальный эффект достигается на 5-8 день лечения при дозе 250 мг 2 раза/сут. В терапевтической дозе тиклопидин подавляет АДФ-индуцированную (2.5 мкмоль/л) агрегацию тромбоцитов на 50-70%. Более низкие дозы вызывают пропорционально меньшее подавление агрегации тромбоцитов.

Антидепрессант из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Циталорин обладает выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина. Практически не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами, а также адренорецепторами. Циталорин в очень малой степени ингибирует изофермент CYP2D6 и, следовательно, не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим ферментом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие проявляется в значительно меньшей степени.

Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 недели лечения.

Циталорин практически не оказывает влияния на проводящую систему сердца и АД, на гематологические показатели, функцию печени и почек, не вызывает увеличения массы тела.

Циталорин не нарушает когнитивные функции, не вызывает седативного эффекта.

После приема внутрь одноразовой стандартной дозы тиклопидина наблюдается быстрая абсорбция, с достижением C_max в плазме через 2 ч после приема. Абсорбция практически полная. Назначение тиклопидина после еды улучшает биодоступность.

Устойчивые уровни препарата в плазме достигаются после 7-10 дней введения 250 мг 2 раза/сут. Средний T_1/2 тиклопидина при устойчивых уровнях составляет приблизительно 30-50 ч. Однако, подавление агрегации тромбоцитов не зависит от уровня концентрации препарата в плазме.

Тиклопидин метаболизируется в печени. После приема внутрь препарата, меченого радиоактивным изотопом, 50-60% было обнаружено в моче, 23-30% — в кале.

Пожилые больные:

Основные клинические испытания проводились с участием группы больных среднего возраста 64 года. Фармакокинстика тиклопидина у пожилых больных модифицирована, но его фармакологическая и терапевтическая активность при дозировке 500 мг/сут не зависит от возраста.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность циталопрама составляет около 80% и практически не зависит от приема пищи. C_max в плазме достигается через 2-4 ч после приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 80%. В плазме присутствует в неизмененном виде. При приеме доз 10-60 мг/сут фармакокинетические параметры имеют линейную зависимость. V_d - 12 л/кг. C_ss при ежедневном одноразовом приеме устанавливается через 7-14 сут. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Метаболизируется путем деметилирования, дезаминирования и окисления с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 с образованием менее фармакологически активных метаболитов.

Выведение

T_1/2 составляет 1.5 сут. Выводится с мочой и калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов в возрасте старше 65 лет наблюдается более продолжительный T_1/2 (1.5-3.75 сут) и более низкие величины клиренса (0.08- 0.3 л/мин). Концентрации, которые наблюдались при равновесном состоянии у престарелых пациентов, почти в 2 раза превышали концентрации, наблюдавшиеся у более молодых пациентов, получавших такую же дозу.

У пациентов со сниженной функцией печени циталопрам выводится более медленно. T_{1/2 и} C_ss циталопрама в плазме почти в 2 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени после введения такой же дозы.

Выведение циталопрама замедленно у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести без значимого влияния на фармакокинетику. В настоящее время опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин) недостаточен.

Не следует назначать Циталорин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), если потенциальная польза для матери не преобладает над возможным риском для плода или ребенка, т.к. безопасность применения препарата в данные периоды у человека не установлена.

Следует учитывать, что при назначении Циталорина во время кормления грудью возможно развитие у грудных детей сонливости, снижения сосательного рефлекса, потери массы тела.

В экспериментальных исследованиях не обнаружено тератогенного действия, влияния на репродуктивную функцию и перинатальное развитие потомства.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

У пожилых пациентов требуется снижения дозы Циталорина.

Тиклопидин может вызывать гематологические или геморрагические побочные эффекты.

Гематологические нарушения в основном связаны с лейкоцитами. В подавляющем большинстве случаев эти побочные эффекты проявляются в течение первых 3 месяцев лечения. Иногда встречаются тяжелые случаи (тяжелая нейтропения, агранулоцитоз), которые могут приводить к летальному исходу.

Тяжелые исходы гематологических или геморрагических побочных эффектов чаще встречаются при следующих условиях:

• несоблюдение контрольных мер, запоздалый диагноз и неадекватное терапевтическое вмешательство;
• совместное применение антикоагулянтов или ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота и НПВС.

Гематологический контроль

В начале лечения должен быть проведен дифференцированный клинический анализ крови (в том числе подсчет тромбоцитов), а затем его следует повторять каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии. Если лечение прекращено в ходе первых 3 месяцев, в течение 2 недель после прекращения лечения, необходим контроль за нейтрофилами и тромбоцитами.

В случае нейтропении (<1500 нейтрофилов/мм³) или тромбоцитопении (<100000 тромбоцитов/мм³) лечение следует прервать, а контрольные анализы крови с подсчетом тромбоцитов и других элементов крови - проводить до получения нормальных результатов.

Контроль гемостаза

Тиклопидин следует применять с осторожностью при риске кровотечения.

Если больному предстоит хирургическое вмешательство, в случае нежелательности эффекта подавления тромбоцитов, лечение следует прекратить как минимум за десять дней до хирургического вмешательства.

В случае срочной хирургической операции для сокращения риска кровотечений и уменьшения времени кровотечения можно использовать 3 метода, совместно или по отдельности:

1) введение 0.5-1.0 мг/кг метилпреднизолона в/в, которое может быть повторено;

2) введение десмопрессина в дозе 0.2-0.4 мкг/кг;

3) трансфузия свежих тромбоцитов в форме концентрата тромбоцитной единицы.

Клинический контроль

Всех больных, принимающих тиклопидин, следует поставить в известность о том, что появление повышенной температуры, болей в горле, изъязвлений в полости рта, длительных или необычных кровотечений, кровоподтеков, кровавой рвоты и стула (мелены) требует от больного немедленного обращения к врачу.

Клинический диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) может быть поставлен при наличии тромбоцитопении, гемолитической анемии, неврологических симптомов, дисфункции почек и высокой температуры. Начало может быть неожиданным. Большинство случаев были зафиксированы в первые 8 недель после начала терапии. Прогноз очень серьезный (известны смертельные случаи от ТТП).

Препарат следует применять с осторожностью у больных с нарушенной функцией печени, а в случае развития гепатита или желтухи нужно прекратить лечение.

При тяжелой диарее лечение следует приостановить.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Не обнаружено.

При развитии маниакального состояния препарат следует отменить.

Пациентам с лекарственной зависимостью (в т.ч. в анамнезе) требуется наблюдение и контроль за использованием препарата.

У пожилых пациентов требуется снижения дозы Циталорина.

Циталорин не влияет на интеллектуальную и психомоторные функции и способности. Тем не менее, рекомендуется информировать пациентов, принимающих психотропные лекарственные препараты о том, что их способность концентрироваться и проявлять внимание может быть нарушена в некоторой степени в результате их болезни или действия принимаемых препаратов, или в результате комбинации этих двух факторов.

Некоторые препараты могут взаимодействовать с тиклопидином благодаря их антитромбоцитарным свойствам. Это такие вещества, как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, клопидогрел, тирофибан, эптифибатид, абциксимаб и илопрост. Одновременное применение нескольких, ингибирующих агрегацию тромбоцитов средств, а также их комбинирование с гепарином, пероральными антикоагулянтами и тромболитиками может существенно увеличивать риск кровотечения, поэтому должен проводиться регулярный клинический и лабораторный контроль.

Комбинации, требующие особой осторожности:

Теофиллин (основание и соли) и аминофиллин:

Повышение уровня теофиллина в плазме с риском передозировки (снижение плазменного клиренса теофиллина). Требуется клинический контроль, а также измерение уровней теофиллина в плазме. Дозировку теофиллина следует при необходимости модифицировать в ходе лечения тиклопидином и после его окончания.

Фенитоин:

Повышенные уровни фенитоина в плазме с признаками передозировки (подавление метаболизма фенитоина). Требуется клинический контроль и измерение уровней фенитоина в плазме.

Циклоспорин:

Концентрации циклоспорина в крови понижаются. Следует увеличить дозу циклоспорина при контроле его концентрации. После отмена тиклопидина доза должна быть снижена.

Дигоксин:

Совместное применение с дигоксином снижает на 15% концентрацию последнего в плазме крови.

Прочие взаимодействия: антациды, уменьшая всасывание, снижают концентрацию тиклопидина в плазме крови на 18%; одновременный прием с циметидином, может приводит к замедлению выведения тиклопидина; миелотоксичеекие лекарственные средства повышают риск угнетения костномозгового кроветворения.

При одновременном применении Циталорин усиливает эффект суматриптана и других серотонинергических препаратов.

Не влияет на действие этанола, препаратов лития, бензодиазепинов, антипсихотических препаратов (нейролептиков), опиоидных анальгетиков, бета-адреноблокаторов, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, антигистаминных и гипотензивных препаратов.

В незначительной степени ингибирует изофермент CYPIID6, в связи с чем слабо взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием циталопрама.

При одновременном приеме с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза (серотониновый синдром). При одновременном применении циметидин повышает концентрацию в крови и усиливает эффект Циталорина.

При одновременном назначении с варфарином протромбиновое время возрастает на 5%.

На основании результатов экспериментов на животных передозировка препарата может вызывать тяжелую желудочно-кишечную непереносимость.

Необходим тщательный контроль за функцией жизненно-важных органов и показателей гемостаза (время кровотечения). При передозировке рекомендуется промывание желудка и применение общих поддерживающих мер.

Симптомы: тошнота, головокружение, сонливость, дизартрия, синусовая тахикардия, узловой ритм, усиление потоотделения, цианоз, тремор, амнезия, спутанность сознания, нарушение ритма сердца и проводимости (удлинение интервала QT), рабдомиолиз, судороги, кома.

Лечение: промывание желудка. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Специфический антидот отсутствует.