Адвейт и Топсавер

• лечение и профилактика кровотечений у взрослых и детей всех возрастов, страдающих гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Препарат Адвейт не содержит фактор Виллебранда в количестве, необходимом для достижения фармакологического эффекта, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии для начального лечения у пациентов старше 2 лет - парциальные или первичные генерализованные тонико-клонические припадки; в составе комплексной терапии у пациентов старше 2 лет - парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых.

Лечение препаратом должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии, и при наличии возможности немедленного проведения реанимационных мероприятий в случае возникновения анафилаксии.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Тщательный лабораторный контроль заместительной терапии особенно важен в случаях больших хирургических вмешательств и жизнеугрожающих кровотечений.

Активность лекарственных средств фактора VIII обычно выражается в Международных единицах (ME), согласно международным стандартам ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно международного стандарта).

Одна Международная Единица (ME) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, которое содержится в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение "по требованию"

Расчет необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных, согласно которым препарат фактора VIII, введенный в дозе 1 ME на 1 кг массы тела, повышает активность фактора VIII в плазме на 2 МЕ/дл.

Необходимая доза препарата Адвейт определяется по формуле:

Требуемая доза (ME) = масса тела (кг) × необходимый % увеличения фактора VIII × 0.5

При кровотечениях и клинических ситуациях, указанных в таблицах 2 и 3, активность фактора VIII не должна опускаться ниже заданного уровня (выраженного в % от нормальной активности или в МЕ/дл) в соответствующий период. При выборе дозы и частоты введения при эпизодах кровотечений и хирургических вмешательствах можно руководствоваться таблицами 2 и 3.

Таблица 2. Применение препарата Адвейт при различных видах кровотечений

Таблица 3. Применение препарата Адвейт при хирургических вмешательствах

Дозу и частоту введения следует адаптировать индивидуально с учетом клинического ответа. При определенных обстоятельствах (например, при наличии ингибиторов в низком титре) могут потребоваться дозы препарата, превышающие расчетные.

В течение курса лечения следует определять уровень фактора свертывания VIII в плазме с тем, чтобы при необходимости проводить коррекцию дозы или частоты введения.

При проведении больших хирургических вмешательств обязательным является мониторинг заместительной терапии путем определения активности фактора VIII в плазме.

Разные пациенты могут различаться по клиническому ответу на лечение препаратом фактора VIII, достигая различных значений фармакокинетических параметров, в частности, Т_1/2 и показателя восстановления in vivo.

Профилактика кровотечений

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А дозы обычно составляют от 20 до 40 ME фактора VIII на кг массы тела с интервалом между введениями от 2 до 3 дней.

Применение препарата у детей

При применении препарата в режиме "по требованию" рекомендуемые дозы и частота введения препарата Адвейт у детей в возрасте от 0 до 18 лет такие же, как у взрослых пациентов. Для длительной профилактики кровотечений у пациентов младше 6 лет рекомендуется применение препарата в дозе от 20 до 50 ME фактора VIII на кг массы тела 3-4 раза в неделю.

Способ применения

Препарат предназначен исключительно для в/в введения. Если препарат вводится лицом, которое не имеет специализированного медицинского образования, то данное лицо должно пройти соответствующее обучение по введению препарата Адвейт . Скорость введения препарата должна подбираться так, чтобы обеспечить пациенту максимальный комфорт. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Рекомендуется, в интересах пациента, каждый раз при введении препарата записывать название препарата и номер серии.

Препарат Адвейт должен вводиться в/в после восстановления лиофилизата стерильной водой для инъекций. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений. Нельзя использовать помутневший раствор или раствор, содержащий видимые частицы.

• Для введения препарата необходимо использовать шприц с наконечником Люэр.
• Следует использовать препарат в течение 3 ч после восстановления.
• Не следует помещать в холодильник восстановленный препарат.
• Любой неиспользованный препарат или остаток необходимо утилизировать в соответствии с установленными требованиями.

Разведение с использованием устройства БАКСЖЕКТ II

• Соблюдайте правила асептики.
• Для восстановления препарата используйте только стерильную воду для инъекций и устройство для разведения, содержащиеся в упаковке.
• Не используйте устройство БАКСЖЕКТ II, если его стерильная барьерная система или упаковка повреждены, или если Вы заметили любые признаки порчи.
• Если до момента разведения препарат хранился в холодильнике, доведите температуру препарата Адвейт (лиофилизат) и стерильной воды для инъекций (растворитель) до комнатной температуры (от 15° до 25°С).

1. Вымойте руки, используя мыло и горячую воду.

2. Удалите крышки с флаконов с лиофилизатом и растворителем.

3. Протрите пробки спиртовыми салфетками. Установите флаконы на плоскую чистую поверхность.

4. Вскройте упаковку устройства БАКСЖЕКТ II путем удаления бумажной мембраны, не дотрагиваясь до внутреннего содержимого упаковки. Не вынимайте устройство из упаковки. Не используйте, если устройство БАКСЖЕКТ II, его стерильная барьерная система или упаковка повреждены.

5. Переверните упаковку и введите прозрачное пластиковое острие в пробку флакона с растворителем. Взявшись за края упаковки, потяните вверх и снимите ее с устройства БАКСЖЕКТ II. Не снимайте голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II.

6. Для разведения препарата используйте только стерильную воду для инъекций, содержащуюся в упаковке. Присоединив БАКСЖЕКТ II к флакону с растворителем, переверните систему таким образом, чтобы флакон с растворителем находился сверху устройства. Введите белое пластиковое острие в пробку флакона с препаратом Адвейт (лиофилизат). За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с препаратом Адвейт .

Осторожно вращайте флакон до полного растворения препарата. Убедитесь, что Адвейт (лиофилизат) растворился полностью, в противном случае действующее вещество не пройдет через фильтр устройства. Препарат растворяется быстро (обычно менее чем за 1 мин). Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений.

Введение препарата

Соблюдайте правила асептики.

Перед применением восстановленный препарат необходимо проверить на отсутствие механических включений. Следует использовать только прозрачный и бесцветный раствор.

1. Удалите голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II. Не втягивайте воздух в шприц! Введите шприц в БАКСЖЕКТ II.

2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен находиться сверху). Наберите восстановленный раствор в шприц, медленно оттянув поршень.

3. Отсоедините шприц.

Подсоедините к шприцу иглу-бабочку. Раствор следует вводить в/в, медленно. Скорость введения препарата не должна превышать 10 мл/мин. До введения и во время введения препарата Адвейт необходимо контролировать частоту пульса пациента. При значительном учащении пульса, снижение скорости введения препарата или временное прекращение введения в большинстве случаев помогает быстро купировать указанные симптомы.

Препарат назначают внутрь. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая, принимают независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.

В составе комплексной терапии

Для взрослых минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычная суточная доза - 200-400 мг (в 2 приема). Максимальная суточная доза - 1.6 г. Лечение начинают с 25-50 мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Для детей старше 3 лет рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1 -3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут, до достижения оптимального клинического эффекта.

Монотерапия

У взрослых лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или принимают через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная рекомендуемая доза - 500 мг/сут. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек.

У детей в возрасте 7 лет и старше лечение начинают с дозы 0.5-1 мг/кг массы тела на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 0.5-1 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, кратность приема - 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3-6 мг/кг массы тела. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

• известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также к белкам мышей/хомячков.

• детский возраст до 3-х лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), гиперкальциурии.

В клинических исследованиях препарата Адвейт приняли участие 418 пациентов, получивших, как минимум, одно введение препарата Адвейт . Были зарегистрированы 93 нежелательные лекарственные реакции (НЛР). Наиболее часто были отмечены следующие НЛР: появление ингибиторов (нейтрализующих антител к фактору VIII), головная боль и лихорадка.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, локализованную крапивницу, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, стеснение в груди, покалывание, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались нечасто, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая анафилактический шок). Может наблюдаться возникновение антител к белкам мышей и/или хомяков и ассоциированные реакции гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А могут возникать нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. Появление таких ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа. Во всех таких случаях рекомендуется связываться со специализированным центром гемофилии.

Ниже представлены данные о частоте нежелательных реакций, информация о которых была получена в клинических исследованиях и из спонтанных сообщений. Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов; названия органов и систем органов приведены в соответствии с терминологией MedDRA.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000 ), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой градации частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота рассчитывалась по отношению к общему числу пациентов, получавших препарат Адвейт (N=418).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, ларингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - появление ингибиторов фактора VIII^б; нечасто - лимфангит.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактическая реакция, гиперчувствительность^б.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение памяти, обморок, тремор, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто - воспаление глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, гематома, приливы жара, бледность.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боль в верхних отделах живота, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка; нечасто - периферический отек, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, озноб, изменение самочувствия, гематома в месте пункции сосуда; частота неизвестна - утомляемость, реакции в месте инъекции, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - понижение уровня фактора свертывания крови VIII^а; увеличение количества моноцитов, снижение гематокрита, отклонение от нормы в результатах лабораторных тестов.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - пост-процедурное осложнение, пост-процедурное кровотечение, реакция в месте проведения процедуры.

^а Неожиданное снижение уровня фактора VIII произошло у одного пациента во время непрерывной инфузии препарата Адвейт на 10-14 дни после хирургического вмешательства. В течение этого периода обеспечивалось поддержание гемостаза. Уровень фактора VIII в плазме и клиренс вернулись к нормальным значениям к 15-му дню после операции. Анализы на ингибиторы к фактору VIII, проведенные по окончании непрерывной инфузии и в конце исследования, дали отрицательные результаты.

^б Информация о данной нежелательной реакции приведена ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Появление ингибиторов фактора VIII

Иммуногенность препарата Адвейт была изучена в клинических исследованиях с участием 233 пациентов (дети и взрослые) с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%) ранее получавших лечение концентратами фактора VIII (не менее чем 150 дней введения препарата у взрослых и детей в возрасте ≥6 лет и не менее чем 50 дней введения у детей младше 6 лет). У одного пациента после 26 дней введения препарата Адвейт отмечено появление ингибиторов в низком титре (2.4 Бетезда Единицы [БЕ] по результатам модифицированного теста Бетезда). После прекращения участия пациента в исследовании ингибиторы больше не обнаруживались.

Медиана продолжительности применения препарата Адвейт у ранее леченных пациентов во всех клинических исследованиях составила 97 дней (размах от 1 до 709 дней введения). Общая частота появления ингибиторов (как с высоким, так и с низким титром) составила 0.4% (у 1 из 233 пациентов).

В завершенном неконтролируемом клиническом исследовании 060103, у 16 из 45 (35.6%) ранее нелеченных пациентов с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%), получивших препарат Адвейт в течение не менее чем 25 дней применения, развились ингибиторы фактора VIII. У 7 (15.6%) пациентов выявлен высокий титр ингибиторов и у 9 (20%) пациентов - низкий титр ингибиторов (включая одного пациента, у которого появление ингибиторов было классифицировано как транзиторное).

Факторами риска развития ингибиторов в данном исследовании являлись: неевропеоидная этническая принадлежность, семейный анамнез появления ингибиторов к фактору VIII и интенсивная терапия высокими дозами препарата Адвейт в первые 20 дней введения. У 20 пациентов, не имевших перечисленных факторов риска, появление ингибиторов не отмечено.

Были получены данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) у ранее нелеченных пациентов, пациентов, у которых при применении препарата Адвейт были выявлены ингибиторы к фактору VIII. В ходе подисследования в рамках исследования 060103 с участием пациентов, ранее не получавших лечения, лечение ИИТ было документально зарегистрировано у 11 пациентов, ранее не получавших лечения. У 30 пациентов с ИИТ (исследование 060703) был осуществлен ретроспективный анализ медицинской документации. Сбор данных для реестра пациентов с ИИТ в настоящее время продолжается.

В исследовании 060201 был проведен сравнительный анализ двух режимов длительного профилактического лечения у 53 пациентов, ранее получавших лечение (РЛП): схема дозирования, подобранная на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (в пределах диапазона от 20 до 80 MEфактора VIII на 1 кг массы тела с интервалами 72 ± 6 часов; n=23), и стандартная профилактическая схема дозирования (от 20 до 40 МЕ/кг каждые 48 ± 6 ч; n=30). Цель схемы дозирования, подобранной на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (и рассчитанной по специальной формуле), заключалась в поддержании минимального уровня фактора VIII ≥1% при 72-часовых интервалах между введениями. Данные этого исследования доказывают, что обе профилактические схемы дозирования сопоставимы по показателям уменьшения частоты кровотечений.

Нежелательные реакции, связанные с веществами, используемыми в производственном процессе

Из 229 пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к белкам клеток яичника китайского хомячка (СНО), у 3 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 4 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител, и у одного пациента было отмечено и то, и другое. Все указанные изменения титров антител не сопровождались клиническими проявлениями.

Из этих 229 леченных пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к мышиному иммуноглобулину G (IgG), у 10 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 2 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител и у одного пациента и то, и другое. У четверых из этих пациентов, были отмечены отдельные случаи появления крапивницы, зуда, сыпи, незначительного повышения количества эозинофилов (всем указанным пациентам препарат Адвейт вводили многократно).

Гиперчувствительность

Реакции аллергического типа включали анафилаксию и проявлялись головокружением, парестезией, сыпью, приливами, отеком лица, крапивницей и зудом.

Применение препарата у детей

За исключением образования ингибиторов у ранее не леченных пациентов и катетер-ассоциированных осложнений, никакие различия по частоте нежелательных реакций, у пациентов разного возраста, в клинических исследованиях выявлены не были.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Информация о подозреваемых нежелательных реакциях позволяет постоянно следить за соотношением пользы/риска применения лекарственного препарата Адвейт . Врачи, применяющие препарат Адвейт для лечения пациентов с гемофилией А, должны сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, развившихся в период после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, в национальные органы фармакологического надзора в соответствии со стандартной процедурой.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда), имеющих разные физиологические функции. Препарат произведен методом рекомбинантной технологии в культуре овариальных клеток китайского хомячка, без добавления протеинов человеческого или животного происхождения в процессе производства.

Препарат Адвейт содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII (октоког альфа), который является гликопротеином с аминокислотной последовательностью, аналогичной человеческому фактору VIII.

Октоког альфа представляет собой гликопротеин, состоящий из 2332 аминокислот с приблизительной молекулярной массой 280 кДа. При введении пациентам октоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба (сгустка крови).

Гемофилия А является наследственным, связанным с полом, нарушением свертывающей системы крови со снижением уровня активности фактора VIII. Клинически проявляется профузными кровотечениями в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанными, так и возникающими в результате травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Все фармакокинетические исследования препарата Адвейт проведены с участием пациентов, предварительно получавших лечение по поводу тяжелой или умеренно тяжелой гемофилии А (исходный уровень фактора VIII ≤2%). В целом, сводные фармакокинетические данные были получены и проанализированы у 195 ранее леченных пациентов, страдающих тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Адвейт у пациентов различных возрастных групп с тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%)

* Рассчитывается как (С_max минус базовый уровень фактора VIII) разделить на дозу (МЕ/кг), где С_max - максимальный уровень фактора VIII, определенный после введения.

Безопасность и гемостатическая эффективность препарата Адвейт у детей аналогичны безопасности и гемостатической эффективности у взрослых пациентов.

Показатель скорректированного восстановления и Т_1/2 в конечной фазе у пациентов младше 6 лет были на 20% меньше, чем у взрослых, что частично может объясняться большим объемом плазмы на кг массы тела у детей.

В настоящее время отсутствуют данные в отношении параметров фармакокинетики препарата Адвейт у пациентов, ранее не получавших лечение.

Всасывание

Топирамат быстро и хорошо всасывается. Прием пищи не оказывает клинически значимого эффекта на его биодоступность, которая составляет около 80%. Среднее значение C_max после многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут составляет 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 13-17%. Средний V_d - 0.55-0.8 л/кг для разовой дозы до 1.2 г. V_d зависит от пола: у женщин эти значения составляют 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин. После однократного приема фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек для достижения C_ss может потребоваться 4-8 дней.

Предполагается, что топирамат выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется около 20% топирамата. До 50% топирамата метаболизируется у пациентов, одновременно принимающих другие противоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие метаболизирующие ферменты. Из плазмы, мочи и кала человека выделены 6 практически неактивных метаболитов топирамата.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты, в основном, выводятся почками. Плазменный клиренс составляет около 20-30 мл/мин.

T_1/2 после многократного приема в дозах 50 мг и 100 мг 2 раза/сут составляет 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

V_d зависит от пола: у женщин эти значения составляют 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК < 60 мл/мин) снижается плазменный и почечный клиренс топирамата; у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови при гемодиализе.

Плазменный клиренс топирамата не меняется у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек.

Плазменный клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренно и тяжелыми нарушениями функции печени.

Фармакокинетика топирамата у детей, также как у взрослых, носит линейный характер. Клиренс препарата не зависит от дозы, равновесная концентрация в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Однако для детей характерны более высокие значения клиренса и более короткий T_1/2. Следовательно, концентрация топирамата в плазме крови при приеме одинаковых доз в расчете на кг массы тела может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми.

Влияние препарата Адвейт на репродуктивную функцию животных не изучалось. В связи с тем, что гемофилией А женщины страдают крайне редко, безопасность применения препарата Адвейт у беременных женщин и у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Перед назначением препарата Адвейт во время беременности и в период грудного вскармливания врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском возрасте до 3-х лет.

Применение у детей старше 3-х лет возможно согласно режиму дозирования.

Реакции гиперчувствительности

При в/в введении белковых препаратов возможно развитие аллергических реакций. Препарат Адвейт является белком, а также содержит следовые количества белков мышей и хомячков.

При применении препарата Адвейт сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности аллергического типа, включая анафилаксию. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности немедленного типа, таких как крапивница, зуд, генерализованная сыпь в виде волдырей, ангионевротический отек, артериальная гипотензия (сопровождающаяся головокружением и обмороками), шок и острое расстройство дыхания (чувство стеснения в груди, свистящее дыхание). Пациентам должно быть рекомендовано при возникновении этих симптомов немедленно прекратить применение препарата и обратиться к лечащему врачу. При шоке необходимо провести общепринятые противошоковые мероприятия.

Образование ингибиторов фактора VIII

Появление нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов) является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А, которое клинически проявляется снижением прокоагулянтной активности препарата фактора VIII. Ингибиторы представляют собой иммуноглобулины класса G. Титр ингибиторов измеряется в Бетезда Единицах (БЕ) на мл плазмы с помощью модифицированного метода Бетезда.

При появлении ингибиторов фактора VIII у пациентов может наблюдаться недостаточный клинический ответ на препарат Адвейт . В таком случае рекомендуется обращаться в специализированный центр лечения гемофилии. Риск развития ингибиторов коррелирует с длительностью применения препарата фактора VIII (риск наиболее высок в течение первых 20 дней введения), а также с генетическими факторами и факторами окружающей среды. Редко ингибиторы могут появляться после первых 100 дней введения.

Наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у ранее леченных пациентов, имеющих в анамнезе появление ингибиторов, (получивших терапию в течение более 100 дней введения) после перевода пациента с одного препарата фактора VIII на другой. Поэтому после перехода с лечения одним препаратом фактора VIII на другой следует осуществлять постоянный контроль (как клинический, так и лабораторный) за пациентами, получающими лечение препаратом фактора VIII, с целью своевременного обнаружения ингибиторов.

В целом, за пациентами, получавшими лечение препаратами фактора свертывания VIII, следует проводить тщательное наблюдение на предмет появления ингибиторов путем соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных тестов. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов фактора VIII лечение может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть применение альтернативных методов лечения. Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов фактора VIII.

Профилактическая терапия препаратом Адвейт с индивидуализированным подбором дозы

Для поддержания базового уровня фактора VIII ≥1% при междозовом интервале, составляющем 72 ч, разовая доза препарата Адвейт может быть индивидуально подобрана врачом с учетом значений индивидуальных фармакокинетических показателей. В клиническом исследовании было показано, что профилактический режим дозирования 20-40 МЕ/кг каждые 48±6 ч имеет сходную клиническую эффективность с режимом 20-80 МЕ/кг с интервалом 72±6 ч, при этом доказано значительное снижение частоты кровотечений при проведении профилактического лечения в сравнении с лечением по требованию.

Режим стандартной профилактики с введением препарата через день и режим индивидуального профилактического лечения с подбором дозы в зависимости от фармакокинетических параметров и с введением препарата каждый третий день имеют сравнимую эффективность.

Катетер-ассоциированные осложнения при лечении

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как местная инфекция, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Информация, касающаяся вспомогательных веществ

После восстановления раствор препарата содержит 0.45 ммоль натрия (10 мг) на флакон. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.

Использование в педиатрии

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы для детей, в той же мере, что и для взрослых.

Особые указания при хранении и применении

Для исключения возможности микробиологического загрязнения, препарат следует вводить сразу после приготовления раствора. Однако было доказано, что приготовленный раствор Адвейт химически и физически стабилен в течение 3 ч при температуре 25°С.

В пределах срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение не более 6 месяцев. Следует записывать дату начала и дату окончания хранения препарата при комнатной температуре на упаковке препарата. После хранения при комнатной температуре нельзя помещать препарат для дальнейшего хранения в холодильник.

Рекомендуется при каждом введении препарата Адвейт фиксировать название препарата и номер партии в медицинской документации для возможности установления связи между пациентом и партией препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Адвейт не оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и способность работать с механизмами.

ПЭП, включая и препарат Топсавер, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозы топирамата уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии, у детей топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топсавер, то рекомендуется проводить ее под контролем врача.

Пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10-15 дней для достижения C_ss в плазме в отличие от 4-8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени может потребоваться больше времени для достижения равновесного состояния после каждой дозы.

При терапии препаратом Топсавер очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости для снижения риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенной температуры.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Олигогидролиз и повышение температуры тела при лечении препаратом Топсавер могут развиваться у детей, подвергшихся воздействию высокой температуры окружающей среды.

Лечение препаратом Топсавер может сопровождаться изменением настроения и депрессией.

Мета-анализ рандомизированного плацебо-контролируемого исследования топирамата показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, механизм развития которых не известен. Имеющиеся данные не позволяют исключить связь с применением топирамата.

При проведении двойных слепых клинических исследований с применением топирамата по утвержденным и исследуемым показаниям суицидальные попытки возникали у 0.5% пациентов (46 из 8652 пациентов), что почти в 3 раза выше, чем у пациентов в группе, получающих плацебо (0.2% (8 из 4045 пациентов)).

Необходимо предупреждать пациентов, а также людей, ухаживающих за ними, и воспитателей внимательно следить за появлением признаков суицидальных мыслей и немедленно сообщать врачу об этих состояниях.

У пациентов с нарушениями функции печени Топсавер следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

При применении препарата Топсавер возможно развитие острой миопии с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут сопровождаться снижением остроты зрения и/или болью в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления, а также может наблюдаться мидриаз. Этот симптомокомплекс может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы могут проявиться через 1 мес после начала лечения. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении симптомокомплекса, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечащий врач, если это возможно, должен отменить топирамат и принять соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно этого достаточно, чтобы внутриглазное давление нормализовалось. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При применении препарата Топсавер может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходило в начале лечения, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения. При применении препарата у взрослых в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут снижение концентрации бикарбонатов обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л). В редких случаях у пациентов отмечается концентрация бикарбонатов менее 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и взрослых.

При лечении препаратом Топсавер рекомендуется проводить исследование концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении признаков метаболического ацидоза, таких как дыхание Куссмауля, одышки, потери аппетита, тошноты, рвоты, быстрой утомляемости, тахикардии или аритмии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении лечения топираматом.

Препарат Топсавер следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих факторы риска развития метаболического ацидоза.

Если при лечении препаратом Топсавер наблюдается снижение массы тела, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности назначения дополнительного питания.

Причиной нарушений когнитивных функций при эпилепсии могут быть как само заболевание, так и проводимая терапия ПЭП. Описаны случаи ухудшения нарушения когнитивных функций у взрослых, при которых требовалось снижение дозы или прекращение лечения топираматом. Влияние топирамата на когнитивные функции у детей изучено недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных функций, т.к. Топсавер оказывает влияние на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение, а также нарушение зрения.

Исследования взаимодействий препарата Адвейт с другими лекарственными средствами не проводились.

Влияние топирамата на другие ПЭП

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент СYP2C19. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на C_ss последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) C_ss топирамата не изменялась.

Влияние других ПЭП на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топирамата может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этого взаимодействия представлены в таблице 1.

Таблица 1. Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме

«-» - отсутствие эффекта;
НИ - не исследовалось.

Другое взаимодействие

При одновременном приеме с топираматом AUC дигоксина при приеме в однократной дозе уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.

Нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС. Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС.

В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральным контрацептивом, который содержал норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития прорывных маточных кровотечений следует учитывать у пациенток, получающих топирамат.

Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менструаций.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 мг/сут или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.

Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценивалось на здоровых добровольцах.
Результаты исследований показали, что в этом случае C_max топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата - на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена.

Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение C_max и AUC метформина на 18% и 25%соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение C_max и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено уменьшение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена.

При применении глибенкламида (5 мг/сут) отдельно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13% и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами.

^a выражена в % от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

«-»- отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

^b при многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

О случаях передозировки препаратов рекомбинантного фактора свертывания крови VIII не сообщалось. Симптомы передозировки неизвестны.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи, нарушение зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, вялость, ступор, снижение АД, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки при применении комбинации нескольких лекарственных препаратов, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз, у детей - гиперхлоремический ацидоз.

Лечение: если незадолго перед передозировкой пациент принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.