Адвейт и Целебрекс

• лечение и профилактика кровотечений у взрослых и детей всех возрастов, страдающих гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Препарат Адвейт не содержит фактор Виллебранда в количестве, необходимом для достижения фармакологического эффекта, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

• симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
• болевой синдром: боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли;
• лечение первичной дисменореи.

Лечение препаратом должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии, и при наличии возможности немедленного проведения реанимационных мероприятий в случае возникновения анафилаксии.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Тщательный лабораторный контроль заместительной терапии особенно важен в случаях больших хирургических вмешательств и жизнеугрожающих кровотечений.

Активность лекарственных средств фактора VIII обычно выражается в Международных единицах (ME), согласно международным стандартам ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно международного стандарта).

Одна Международная Единица (ME) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, которое содержится в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение "по требованию"

Расчет необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных, согласно которым препарат фактора VIII, введенный в дозе 1 ME на 1 кг массы тела, повышает активность фактора VIII в плазме на 2 МЕ/дл.

Необходимая доза препарата Адвейт определяется по формуле:

Требуемая доза (ME) = масса тела (кг) × необходимый % увеличения фактора VIII × 0.5

При кровотечениях и клинических ситуациях, указанных в таблицах 2 и 3, активность фактора VIII не должна опускаться ниже заданного уровня (выраженного в % от нормальной активности или в МЕ/дл) в соответствующий период. При выборе дозы и частоты введения при эпизодах кровотечений и хирургических вмешательствах можно руководствоваться таблицами 2 и 3.

Таблица 2. Применение препарата Адвейт при различных видах кровотечений

Таблица 3. Применение препарата Адвейт при хирургических вмешательствах

Дозу и частоту введения следует адаптировать индивидуально с учетом клинического ответа. При определенных обстоятельствах (например, при наличии ингибиторов в низком титре) могут потребоваться дозы препарата, превышающие расчетные.

В течение курса лечения следует определять уровень фактора свертывания VIII в плазме с тем, чтобы при необходимости проводить коррекцию дозы или частоты введения.

При проведении больших хирургических вмешательств обязательным является мониторинг заместительной терапии путем определения активности фактора VIII в плазме.

Разные пациенты могут различаться по клиническому ответу на лечение препаратом фактора VIII, достигая различных значений фармакокинетических параметров, в частности, Т_1/2 и показателя восстановления in vivo.

Профилактика кровотечений

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А дозы обычно составляют от 20 до 40 ME фактора VIII на кг массы тела с интервалом между введениями от 2 до 3 дней.

Применение препарата у детей

При применении препарата в режиме "по требованию" рекомендуемые дозы и частота введения препарата Адвейт у детей в возрасте от 0 до 18 лет такие же, как у взрослых пациентов. Для длительной профилактики кровотечений у пациентов младше 6 лет рекомендуется применение препарата в дозе от 20 до 50 ME фактора VIII на кг массы тела 3-4 раза в неделю.

Способ применения

Препарат предназначен исключительно для в/в введения. Если препарат вводится лицом, которое не имеет специализированного медицинского образования, то данное лицо должно пройти соответствующее обучение по введению препарата Адвейт . Скорость введения препарата должна подбираться так, чтобы обеспечить пациенту максимальный комфорт. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Рекомендуется, в интересах пациента, каждый раз при введении препарата записывать название препарата и номер серии.

Препарат Адвейт должен вводиться в/в после восстановления лиофилизата стерильной водой для инъекций. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений. Нельзя использовать помутневший раствор или раствор, содержащий видимые частицы.

• Для введения препарата необходимо использовать шприц с наконечником Люэр.
• Следует использовать препарат в течение 3 ч после восстановления.
• Не следует помещать в холодильник восстановленный препарат.
• Любой неиспользованный препарат или остаток необходимо утилизировать в соответствии с установленными требованиями.

Разведение с использованием устройства БАКСЖЕКТ II

• Соблюдайте правила асептики.
• Для восстановления препарата используйте только стерильную воду для инъекций и устройство для разведения, содержащиеся в упаковке.
• Не используйте устройство БАКСЖЕКТ II, если его стерильная барьерная система или упаковка повреждены, или если Вы заметили любые признаки порчи.
• Если до момента разведения препарат хранился в холодильнике, доведите температуру препарата Адвейт (лиофилизат) и стерильной воды для инъекций (растворитель) до комнатной температуры (от 15° до 25°С).

1. Вымойте руки, используя мыло и горячую воду.

2. Удалите крышки с флаконов с лиофилизатом и растворителем.

3. Протрите пробки спиртовыми салфетками. Установите флаконы на плоскую чистую поверхность.

4. Вскройте упаковку устройства БАКСЖЕКТ II путем удаления бумажной мембраны, не дотрагиваясь до внутреннего содержимого упаковки. Не вынимайте устройство из упаковки. Не используйте, если устройство БАКСЖЕКТ II, его стерильная барьерная система или упаковка повреждены.

5. Переверните упаковку и введите прозрачное пластиковое острие в пробку флакона с растворителем. Взявшись за края упаковки, потяните вверх и снимите ее с устройства БАКСЖЕКТ II. Не снимайте голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II.

6. Для разведения препарата используйте только стерильную воду для инъекций, содержащуюся в упаковке. Присоединив БАКСЖЕКТ II к флакону с растворителем, переверните систему таким образом, чтобы флакон с растворителем находился сверху устройства. Введите белое пластиковое острие в пробку флакона с препаратом Адвейт (лиофилизат). За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с препаратом Адвейт .

Осторожно вращайте флакон до полного растворения препарата. Убедитесь, что Адвейт (лиофилизат) растворился полностью, в противном случае действующее вещество не пройдет через фильтр устройства. Препарат растворяется быстро (обычно менее чем за 1 мин). Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений.

Введение препарата

Соблюдайте правила асептики.

Перед применением восстановленный препарат необходимо проверить на отсутствие механических включений. Следует использовать только прозрачный и бесцветный раствор.

1. Удалите голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II. Не втягивайте воздух в шприц! Введите шприц в БАКСЖЕКТ II.

2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен находиться сверху). Наберите восстановленный раствор в шприц, медленно оттянув поршень.

3. Отсоедините шприц.

Подсоедините к шприцу иглу-бабочку. Раствор следует вводить в/в, медленно. Скорость введения препарата не должна превышать 10 мл/мин. До введения и во время введения препарата Адвейт необходимо контролировать частоту пульса пациента. При значительном учащении пульса, снижение скорости введения препарата или временное прекращение введения в большинстве случаев помогает быстро купировать указанные симптомы.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой.

Поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс , его следует применять минимально возможным коротким курсом в минимально эффективной дозе. Максимальная рекомендуемая суточная доза при длительном приеме - 400 мг.

При симптоматическом лечении остеоартроза рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут за 1 или 2 приема.

При симптоматическом лечении ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100 мг или 200 мг 2 раза/сут.

При симптоматическом лечении анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения препарата в дозе 400 мг 2 раза/сут.

При лечении болевого синдрома и первичной дисменореи рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-й день. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза/сут, по необходимости.

Пациентам пожилого возраста обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс B по классификации Чайлд-Пью), следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) нет (см. разделы "Особые указания", "Противопоказания").

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени нет (см. разделы "Особые указания", "Противопоказания").

При одновременном применении флуконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) и препарата Целебрекс следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2C9.

Целебрекс следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, т.к. это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендуемую дозу препарата вдвое.

• известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также к белкам мышей/хомячков.

• повышенная чувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;
• известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе);
• период после проведения операции аортокоронарного шунтирования;
• активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• хроническая сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по NYHA);
• клинически подтвержденная ИБС, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
• геморрагический инсульт;
• субарахноидальное кровоизлияние;
• тяжелая печеночная недостаточность (опыт применения отсутствует);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (опыт применения отсутствует);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

С осторожностью следует принимать препарат при следующих состояниях: заболевания ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori; совместное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином; задержка жидкости и отеки; нарушения функции печени средней степени тяжести (см. раздел "Особые указания"), заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства); заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия (см. раздел "Особые указания"); цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; пожилые пациенты (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела); курение; туберкулез; алкоголизм.

В клинических исследованиях препарата Адвейт приняли участие 418 пациентов, получивших, как минимум, одно введение препарата Адвейт . Были зарегистрированы 93 нежелательные лекарственные реакции (НЛР). Наиболее часто были отмечены следующие НЛР: появление ингибиторов (нейтрализующих антител к фактору VIII), головная боль и лихорадка.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, локализованную крапивницу, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, стеснение в груди, покалывание, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались нечасто, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая анафилактический шок). Может наблюдаться возникновение антител к белкам мышей и/или хомяков и ассоциированные реакции гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А могут возникать нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. Появление таких ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа. Во всех таких случаях рекомендуется связываться со специализированным центром гемофилии.

Ниже представлены данные о частоте нежелательных реакций, информация о которых была получена в клинических исследованиях и из спонтанных сообщений. Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов; названия органов и систем органов приведены в соответствии с терминологией MedDRA.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000 ), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой градации частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота рассчитывалась по отношению к общему числу пациентов, получавших препарат Адвейт (N=418).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, ларингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - появление ингибиторов фактора VIII^б; нечасто - лимфангит.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактическая реакция, гиперчувствительность^б.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение памяти, обморок, тремор, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто - воспаление глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, гематома, приливы жара, бледность.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боль в верхних отделах живота, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка; нечасто - периферический отек, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, озноб, изменение самочувствия, гематома в месте пункции сосуда; частота неизвестна - утомляемость, реакции в месте инъекции, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - понижение уровня фактора свертывания крови VIII^а; увеличение количества моноцитов, снижение гематокрита, отклонение от нормы в результатах лабораторных тестов.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - пост-процедурное осложнение, пост-процедурное кровотечение, реакция в месте проведения процедуры.

^а Неожиданное снижение уровня фактора VIII произошло у одного пациента во время непрерывной инфузии препарата Адвейт на 10-14 дни после хирургического вмешательства. В течение этого периода обеспечивалось поддержание гемостаза. Уровень фактора VIII в плазме и клиренс вернулись к нормальным значениям к 15-му дню после операции. Анализы на ингибиторы к фактору VIII, проведенные по окончании непрерывной инфузии и в конце исследования, дали отрицательные результаты.

^б Информация о данной нежелательной реакции приведена ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Появление ингибиторов фактора VIII

Иммуногенность препарата Адвейт была изучена в клинических исследованиях с участием 233 пациентов (дети и взрослые) с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%) ранее получавших лечение концентратами фактора VIII (не менее чем 150 дней введения препарата у взрослых и детей в возрасте ≥6 лет и не менее чем 50 дней введения у детей младше 6 лет). У одного пациента после 26 дней введения препарата Адвейт отмечено появление ингибиторов в низком титре (2.4 Бетезда Единицы [БЕ] по результатам модифицированного теста Бетезда). После прекращения участия пациента в исследовании ингибиторы больше не обнаруживались.

Медиана продолжительности применения препарата Адвейт у ранее леченных пациентов во всех клинических исследованиях составила 97 дней (размах от 1 до 709 дней введения). Общая частота появления ингибиторов (как с высоким, так и с низким титром) составила 0.4% (у 1 из 233 пациентов).

В завершенном неконтролируемом клиническом исследовании 060103, у 16 из 45 (35.6%) ранее нелеченных пациентов с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%), получивших препарат Адвейт в течение не менее чем 25 дней применения, развились ингибиторы фактора VIII. У 7 (15.6%) пациентов выявлен высокий титр ингибиторов и у 9 (20%) пациентов - низкий титр ингибиторов (включая одного пациента, у которого появление ингибиторов было классифицировано как транзиторное).

Факторами риска развития ингибиторов в данном исследовании являлись: неевропеоидная этническая принадлежность, семейный анамнез появления ингибиторов к фактору VIII и интенсивная терапия высокими дозами препарата Адвейт в первые 20 дней введения. У 20 пациентов, не имевших перечисленных факторов риска, появление ингибиторов не отмечено.

Были получены данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) у ранее нелеченных пациентов, пациентов, у которых при применении препарата Адвейт были выявлены ингибиторы к фактору VIII. В ходе подисследования в рамках исследования 060103 с участием пациентов, ранее не получавших лечения, лечение ИИТ было документально зарегистрировано у 11 пациентов, ранее не получавших лечения. У 30 пациентов с ИИТ (исследование 060703) был осуществлен ретроспективный анализ медицинской документации. Сбор данных для реестра пациентов с ИИТ в настоящее время продолжается.

В исследовании 060201 был проведен сравнительный анализ двух режимов длительного профилактического лечения у 53 пациентов, ранее получавших лечение (РЛП): схема дозирования, подобранная на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (в пределах диапазона от 20 до 80 MEфактора VIII на 1 кг массы тела с интервалами 72 ± 6 часов; n=23), и стандартная профилактическая схема дозирования (от 20 до 40 МЕ/кг каждые 48 ± 6 ч; n=30). Цель схемы дозирования, подобранной на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (и рассчитанной по специальной формуле), заключалась в поддержании минимального уровня фактора VIII ≥1% при 72-часовых интервалах между введениями. Данные этого исследования доказывают, что обе профилактические схемы дозирования сопоставимы по показателям уменьшения частоты кровотечений.

Нежелательные реакции, связанные с веществами, используемыми в производственном процессе

Из 229 пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к белкам клеток яичника китайского хомячка (СНО), у 3 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 4 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител, и у одного пациента было отмечено и то, и другое. Все указанные изменения титров антител не сопровождались клиническими проявлениями.

Из этих 229 леченных пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к мышиному иммуноглобулину G (IgG), у 10 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 2 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител и у одного пациента и то, и другое. У четверых из этих пациентов, были отмечены отдельные случаи появления крапивницы, зуда, сыпи, незначительного повышения количества эозинофилов (всем указанным пациентам препарат Адвейт вводили многократно).

Гиперчувствительность

Реакции аллергического типа включали анафилаксию и проявлялись головокружением, парестезией, сыпью, приливами, отеком лица, крапивницей и зудом.

Применение препарата у детей

За исключением образования ингибиторов у ранее не леченных пациентов и катетер-ассоциированных осложнений, никакие различия по частоте нежелательных реакций, у пациентов разного возраста, в клинических исследованиях выявлены не были.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Информация о подозреваемых нежелательных реакциях позволяет постоянно следить за соотношением пользы/риска применения лекарственного препарата Адвейт . Врачи, применяющие препарат Адвейт для лечения пациентов с гемофилией А, должны сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, развившихся в период после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, в национальные органы фармакологического надзора в соответствии со стандартной процедурой.

Критерии оценки частоты: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, повышение АД, включая утяжеление течения артериальной гипертензии; нечасто - "приливы", ощущение сердцебиения; редко - проявление хронической сердечной недостаточности, аритмия, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; нечасто - заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода; очень редко - перфорация кишечника, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - повышение активности печеночных ферментов (в т.ч. АЛТ и АСТ).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, бессонница; нечасто - беспокойство, повышение мышечного тонуса, сонливость; редко - спутанность сознания (психоз).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевых путей.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - фарингит, ринит.

Со стороны кожных покровов: часто - кожный зуд (в т.ч. генерализованный), кожная сыпь; нечасто - крапивница, экхимозы; редко - алопеция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия; редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - ангионевротический отек; очень редко - буллезные высыпания (буллезный дерматит).

Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах, нечеткость зрительного восприятия.

Прочие: нечасто - гиперчувствительность, гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях

Несмотря на то, что эти реакции были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений, они были распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко - галлюцинации; очень редко - кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: редко - желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит; очень редко - печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию печени"), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - реакции фоточувствительности; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность (см. раздел "Особые указания", подраздел "Влияние на функцию почек"), гипонатриемия; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.

Со стороны репродуктивной системы: редко - нарушение менструального цикла; частота неизвестна^† - снижение фертильности у женщин (см. раздел "Беременность и лактация").

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке.

^† Женщины, планирующие беременность исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда), имеющих разные физиологические функции. Препарат произведен методом рекомбинантной технологии в культуре овариальных клеток китайского хомячка, без добавления протеинов человеческого или животного происхождения в процессе производства.

Препарат Адвейт содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII (октоког альфа), который является гликопротеином с аминокислотной последовательностью, аналогичной человеческому фактору VIII.

Октоког альфа представляет собой гликопротеин, состоящий из 2332 аминокислот с приблизительной молекулярной массой 280 кДа. При введении пациентам октоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба (сгустка крови).

Гемофилия А является наследственным, связанным с полом, нарушением свертывающей системы крови со снижением уровня активности фактора VIII. Клинически проявляется профузными кровотечениями в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанными, так и возникающими в результате травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Целекоксиб обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg) в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е₂, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек

Целекоксиб уменьшает выведение с мочой PgE₂ и 6-кето-PgF₁ (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В₂ и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В₂, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения СКФ у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличения частоты случаев повышения АД и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.

Все фармакокинетические исследования препарата Адвейт проведены с участием пациентов, предварительно получавших лечение по поводу тяжелой или умеренно тяжелой гемофилии А (исходный уровень фактора VIII ≤2%). В целом, сводные фармакокинетические данные были получены и проанализированы у 195 ранее леченных пациентов, страдающих тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Адвейт у пациентов различных возрастных групп с тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%)

* Рассчитывается как (С_max минус базовый уровень фактора VIII) разделить на дозу (МЕ/кг), где С_max - максимальный уровень фактора VIII, определенный после введения.

Безопасность и гемостатическая эффективность препарата Адвейт у детей аналогичны безопасности и гемостатической эффективности у взрослых пациентов.

Показатель скорректированного восстановления и Т_1/2 в конечной фазе у пациентов младше 6 лет были на 20% меньше, чем у взрослых, что частично может объясняться большим объемом плазмы на кг массы тела у детей.

В настоящее время отсутствуют данные в отношении параметров фармакокинетики препарата Адвейт у пациентов, ранее не получавших лечение.

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 2-3 ч. После приема препарата в дозе 200 г C_max в плазме составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. C_max и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза/сут; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения C_max и AUC менее пропорциональна.

Влияние приема пищи: прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения C_max примерно на 4 ч и повышает полное всасывание примерно на 20%.

Распределение

Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ.

Средний V_d в равновесном состоянии примерно составляет 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично - глюкуронизации. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома P450 CYP2C9 (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома P450 CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, что приводит к уменьшению эффективности энзимов.

Выведение

Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизменном виде. При повторном применении T_1/2 составляет 8-12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении C_ss в плазме достигается к 5 дню.

Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, C_max, T_1/2) составляет около 30%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5-2 раза средних значений C_max и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, поэтому у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

Раса. У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны.

Нарушение функции печени. Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.

Нарушение функции почек. У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/1.73 м², связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1.73 м², фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой степени почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.

Влияние препарата Адвейт на репродуктивную функцию животных не изучалось. В связи с тем, что гемофилией А женщины страдают крайне редко, безопасность применения препарата Адвейт у беременных женщин и у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Перед назначением препарата Адвейт во время беременности и в период грудного вскармливания врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения препарата Целебрекс во время беременности не установлен, но не может быть исключен.

В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности или нарушения фертильности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб.

Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза простагландинов, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока. Применение ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.

Применение препарата Целебрекс противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания. При применении во II и III триместрах беременности НПВП могут спровоцировать нарушение функции почек у плода, что может привести к уменьшению объема амниотической жидкости или в тяжелых случаях - к маловодию. Данные явления могут возникать вскоре после начала лечения и обычно обратимы после отмены препарата. Необходимо проводить тщательный мониторинг объема околоплодных вод у беременных женщин, принимающих целекоксиб.

Период грудного вскармливания

Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб проникает в грудное молоко. В исследованиях было показано, что целекоксиб проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целебрекс для матери.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует принимать препарат пациентам пожилого возраста.

Реакции гиперчувствительности

При в/в введении белковых препаратов возможно развитие аллергических реакций. Препарат Адвейт является белком, а также содержит следовые количества белков мышей и хомячков.

При применении препарата Адвейт сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности аллергического типа, включая анафилаксию. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности немедленного типа, таких как крапивница, зуд, генерализованная сыпь в виде волдырей, ангионевротический отек, артериальная гипотензия (сопровождающаяся головокружением и обмороками), шок и острое расстройство дыхания (чувство стеснения в груди, свистящее дыхание). Пациентам должно быть рекомендовано при возникновении этих симптомов немедленно прекратить применение препарата и обратиться к лечащему врачу. При шоке необходимо провести общепринятые противошоковые мероприятия.

Образование ингибиторов фактора VIII

Появление нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов) является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А, которое клинически проявляется снижением прокоагулянтной активности препарата фактора VIII. Ингибиторы представляют собой иммуноглобулины класса G. Титр ингибиторов измеряется в Бетезда Единицах (БЕ) на мл плазмы с помощью модифицированного метода Бетезда.

При появлении ингибиторов фактора VIII у пациентов может наблюдаться недостаточный клинический ответ на препарат Адвейт . В таком случае рекомендуется обращаться в специализированный центр лечения гемофилии. Риск развития ингибиторов коррелирует с длительностью применения препарата фактора VIII (риск наиболее высок в течение первых 20 дней введения), а также с генетическими факторами и факторами окружающей среды. Редко ингибиторы могут появляться после первых 100 дней введения.

Наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у ранее леченных пациентов, имеющих в анамнезе появление ингибиторов, (получивших терапию в течение более 100 дней введения) после перевода пациента с одного препарата фактора VIII на другой. Поэтому после перехода с лечения одним препаратом фактора VIII на другой следует осуществлять постоянный контроль (как клинический, так и лабораторный) за пациентами, получающими лечение препаратом фактора VIII, с целью своевременного обнаружения ингибиторов.

В целом, за пациентами, получавшими лечение препаратами фактора свертывания VIII, следует проводить тщательное наблюдение на предмет появления ингибиторов путем соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных тестов. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов фактора VIII лечение может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть применение альтернативных методов лечения. Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов фактора VIII.

Профилактическая терапия препаратом Адвейт с индивидуализированным подбором дозы

Для поддержания базового уровня фактора VIII ≥1% при междозовом интервале, составляющем 72 ч, разовая доза препарата Адвейт может быть индивидуально подобрана врачом с учетом значений индивидуальных фармакокинетических показателей. В клиническом исследовании было показано, что профилактический режим дозирования 20-40 МЕ/кг каждые 48±6 ч имеет сходную клиническую эффективность с режимом 20-80 МЕ/кг с интервалом 72±6 ч, при этом доказано значительное снижение частоты кровотечений при проведении профилактического лечения в сравнении с лечением по требованию.

Режим стандартной профилактики с введением препарата через день и режим индивидуального профилактического лечения с подбором дозы в зависимости от фармакокинетических параметров и с введением препарата каждый третий день имеют сравнимую эффективность.

Катетер-ассоциированные осложнения при лечении

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как местная инфекция, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Информация, касающаяся вспомогательных веществ

После восстановления раствор препарата содержит 0.45 ммоль натрия (10 мг) на флакон. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.

Использование в педиатрии

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы для детей, в той же мере, что и для взрослых.

Особые указания при хранении и применении

Для исключения возможности микробиологического загрязнения, препарат следует вводить сразу после приготовления раствора. Однако было доказано, что приготовленный раствор Адвейт химически и физически стабилен в течение 3 ч при температуре 25°С.

В пределах срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение не более 6 месяцев. Следует записывать дату начала и дату окончания хранения препарата при комнатной температуре на упаковке препарата. После хранения при комнатной температуре нельзя помещать препарат для дальнейшего хранения в холодильник.

Рекомендуется при каждом введении препарата Адвейт фиксировать название препарата и номер партии в медицинской документации для возможности установления связи между пациентом и партией препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Адвейт не оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и способность работать с механизмами.

Препарат Целебрекс , учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Целекоксиб (как и все коксибы) способен увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой и длительностью приема препарата. Относительное увеличение этого риска у пациентов, о которых известно, что у них имеется сердечно-сосудистое заболевание или факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, такое же, как у пациентов, у которых нет сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска их возникновения. Однако абсолютная частота возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, о которых известно, что у них имеется сердечно-сосудистое заболевание или факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, может быть выше из-за того, что она у них была выше в исходном состоянии. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций, у пациентов принимающих препарат Целебрекс , его следует применять в минимальных эффективных дозах и минимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.

Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению АД, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в т.ч. целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за АД должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.

Влияние на ЖКТ

У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых людей, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и пациентов с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными ГКС, антикоагулянтами, и антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота), длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.

Совместное применение с пероральными антикоагулянтами

При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (МНО), то после начала лечения препаратом Целебрекс или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию пероральными антикоагулянтами, необходимо контролировать антикоагулянтную активность и/или МНО.

Задержка жидкости и отеки

Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих препарат Целебрекс , могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.

Влияние на функцию почек

НПВП, в т.ч. целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВП. Препарат Целебрекс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. раздел "Режим дозирования").

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целебрекс у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс .

Влияние на функцию печени

Препарат Целебрекс не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат Целебрекс следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое (см. раздел "Режим дозирования").

В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.

Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целебрекс .

Анафилактические реакции

При приеме препарата Целебрекс были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел "Противопоказания").

Серьезные реакции со стороны кожных покровов

Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Риск появления таких реакций более высок у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целебрекс при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.

Терапия ГКС

Препарат Целебрекс не может заменить ГКС или применяться в качестве терапии глюкокортикоидной недостаточности.

Угнетение функции изофермента CYP2D6

Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние целекоксиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не исследовалось. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что препарат Целебрекс оказывает такое влияние.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызвать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Исследования взаимодействий препарата Адвейт с другими лекарственными средствами не проводились.

Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2C9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба.

Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2C9, такими как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба.

В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано, что целекоксиб, хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6.

Варфарин и другие антикоагулянты: при одновременном приеме возможно увеличение протромбинового времени.

Флуконазол, кетоконазол: при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9), следует снизить рекомендуемую дозу целекоксиба вдвое (см. раздел "Режим дозирования"). Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.

Декстрометорфан и метопролол: было установлено, что при одновременном применении целекоксиба в дозе 200 мг/сут, приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 2.6 и 1.5 раза соответственно. Такое повышение концентраций связано с ингибированием метаболизма субстратов изофермента CYP2D6 целекоксибом посредством ингибирования активности самого изофермента CYP2D6. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить.

Метотрексат: не отмечалось фармакокинетического клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и метотрексатом.

Гипотензивные препараты, включая ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов), диуретики и бета-адреноблокаторы: ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект гипотензивных препаратов, в т.ч. ингибиторов АПФ и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и бета-адреноблокаторов. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов, диуретиками и бета-адреноблокаторами.

У пожилых пациентов, обезвоженных (в т.ч. у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек, одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и диуретиками, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс . Кроме того, следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начале терапии и периодически во время одновременного применения препаратов.

Циклоспорин: учитывая, что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов, они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином.

Диуретики: известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.

Пероральные контрацептивы: не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон/35 мкг этинилэстрадиол).

Литий: отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.

Другие НПВП: следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).

Результаты исследования лизиноприла: в 28-девном исследовании пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, получающих по этому поводу лизиноприл, было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза/сут не приводило к клинически значимому увеличению среднего систолического или диастолического давления (установлено по результатам 24-часового мониторинга АД), по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получающих целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза/сут, у 48% из них не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом (за критерии ответа были приняты показатели уровня диастолического давления более 90 мм. рт.ст. или повышение диастолического давления на 10% по сравнению с исходным уровнем), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27% пациентов).

Другие препараты

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магнийсодержащие препараты), омепразолом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.

Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее, при одновременном применении дигоксина и индометацина и ибупрофена у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении с другими препаратами, повышающими концентрацию дигоксина в плазме крови. Нет информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему, следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином. В этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции.

Целекоксиб преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Т.к. барбитураты являются индукторами изофермента CYP2C9, при их одновременном применении с целекоксибом может отмечаться снижение концентрации последнего в плазме крови.

О случаях передозировки препаратов рекомбинантного фактора свертывания крови VIII не сообщалось. Симптомы передозировки неизвестны.

Клинический опыт передозировки ограничен. Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов при однократном приеме препарата в дозе до 1.2 г и многократном приеме в дозах до 1.2 мг/сут в 2 приема.

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови из-за высокой степени его связывания с белками плазмы.