Адвейт и Конкор АМ

• лечение и профилактика кровотечений у взрослых и детей всех возрастов, страдающих гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Препарат Адвейт не содержит фактор Виллебранда в количестве, необходимом для достижения фармакологического эффекта, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

• артериальная гипертензия: замещение терапии монокомпонентными препаратами амлодипина и бисопролола в тех же дозах.

Лечение препаратом должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии, и при наличии возможности немедленного проведения реанимационных мероприятий в случае возникновения анафилаксии.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Тщательный лабораторный контроль заместительной терапии особенно важен в случаях больших хирургических вмешательств и жизнеугрожающих кровотечений.

Активность лекарственных средств фактора VIII обычно выражается в Международных единицах (ME), согласно международным стандартам ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно международного стандарта).

Одна Международная Единица (ME) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, которое содержится в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение "по требованию"

Расчет необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных, согласно которым препарат фактора VIII, введенный в дозе 1 ME на 1 кг массы тела, повышает активность фактора VIII в плазме на 2 МЕ/дл.

Необходимая доза препарата Адвейт определяется по формуле:

Требуемая доза (ME) = масса тела (кг) × необходимый % увеличения фактора VIII × 0.5

При кровотечениях и клинических ситуациях, указанных в таблицах 2 и 3, активность фактора VIII не должна опускаться ниже заданного уровня (выраженного в % от нормальной активности или в МЕ/дл) в соответствующий период. При выборе дозы и частоты введения при эпизодах кровотечений и хирургических вмешательствах можно руководствоваться таблицами 2 и 3.

Таблица 2. Применение препарата Адвейт при различных видах кровотечений

Таблица 3. Применение препарата Адвейт при хирургических вмешательствах

Дозу и частоту введения следует адаптировать индивидуально с учетом клинического ответа. При определенных обстоятельствах (например, при наличии ингибиторов в низком титре) могут потребоваться дозы препарата, превышающие расчетные.

В течение курса лечения следует определять уровень фактора свертывания VIII в плазме с тем, чтобы при необходимости проводить коррекцию дозы или частоты введения.

При проведении больших хирургических вмешательств обязательным является мониторинг заместительной терапии путем определения активности фактора VIII в плазме.

Разные пациенты могут различаться по клиническому ответу на лечение препаратом фактора VIII, достигая различных значений фармакокинетических параметров, в частности, Т_1/2 и показателя восстановления in vivo.

Профилактика кровотечений

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А дозы обычно составляют от 20 до 40 ME фактора VIII на кг массы тела с интервалом между введениями от 2 до 3 дней.

Применение препарата у детей

При применении препарата в режиме "по требованию" рекомендуемые дозы и частота введения препарата Адвейт у детей в возрасте от 0 до 18 лет такие же, как у взрослых пациентов. Для длительной профилактики кровотечений у пациентов младше 6 лет рекомендуется применение препарата в дозе от 20 до 50 ME фактора VIII на кг массы тела 3-4 раза в неделю.

Способ применения

Препарат предназначен исключительно для в/в введения. Если препарат вводится лицом, которое не имеет специализированного медицинского образования, то данное лицо должно пройти соответствующее обучение по введению препарата Адвейт . Скорость введения препарата должна подбираться так, чтобы обеспечить пациенту максимальный комфорт. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Рекомендуется, в интересах пациента, каждый раз при введении препарата записывать название препарата и номер серии.

Препарат Адвейт должен вводиться в/в после восстановления лиофилизата стерильной водой для инъекций. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений. Нельзя использовать помутневший раствор или раствор, содержащий видимые частицы.

• Для введения препарата необходимо использовать шприц с наконечником Люэр.
• Следует использовать препарат в течение 3 ч после восстановления.
• Не следует помещать в холодильник восстановленный препарат.
• Любой неиспользованный препарат или остаток необходимо утилизировать в соответствии с установленными требованиями.

Разведение с использованием устройства БАКСЖЕКТ II

• Соблюдайте правила асептики.
• Для восстановления препарата используйте только стерильную воду для инъекций и устройство для разведения, содержащиеся в упаковке.
• Не используйте устройство БАКСЖЕКТ II, если его стерильная барьерная система или упаковка повреждены, или если Вы заметили любые признаки порчи.
• Если до момента разведения препарат хранился в холодильнике, доведите температуру препарата Адвейт (лиофилизат) и стерильной воды для инъекций (растворитель) до комнатной температуры (от 15° до 25°С).

1. Вымойте руки, используя мыло и горячую воду.

2. Удалите крышки с флаконов с лиофилизатом и растворителем.

3. Протрите пробки спиртовыми салфетками. Установите флаконы на плоскую чистую поверхность.

4. Вскройте упаковку устройства БАКСЖЕКТ II путем удаления бумажной мембраны, не дотрагиваясь до внутреннего содержимого упаковки. Не вынимайте устройство из упаковки. Не используйте, если устройство БАКСЖЕКТ II, его стерильная барьерная система или упаковка повреждены.

5. Переверните упаковку и введите прозрачное пластиковое острие в пробку флакона с растворителем. Взявшись за края упаковки, потяните вверх и снимите ее с устройства БАКСЖЕКТ II. Не снимайте голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II.

6. Для разведения препарата используйте только стерильную воду для инъекций, содержащуюся в упаковке. Присоединив БАКСЖЕКТ II к флакону с растворителем, переверните систему таким образом, чтобы флакон с растворителем находился сверху устройства. Введите белое пластиковое острие в пробку флакона с препаратом Адвейт (лиофилизат). За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с препаратом Адвейт .

Осторожно вращайте флакон до полного растворения препарата. Убедитесь, что Адвейт (лиофилизат) растворился полностью, в противном случае действующее вещество не пройдет через фильтр устройства. Препарат растворяется быстро (обычно менее чем за 1 мин). Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений.

Введение препарата

Соблюдайте правила асептики.

Перед применением восстановленный препарат необходимо проверить на отсутствие механических включений. Следует использовать только прозрачный и бесцветный раствор.

1. Удалите голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II. Не втягивайте воздух в шприц! Введите шприц в БАКСЖЕКТ II.

2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен находиться сверху). Наберите восстановленный раствор в шприц, медленно оттянув поршень.

3. Отсоедините шприц.

Подсоедините к шприцу иглу-бабочку. Раствор следует вводить в/в, медленно. Скорость введения препарата не должна превышать 10 мл/мин. До введения и во время введения препарата Адвейт необходимо контролировать частоту пульса пациента. При значительном учащении пульса, снижение скорости введения препарата или временное прекращение введения в большинстве случаев помогает быстро купировать указанные симптомы.

Таблетки для приема внутрь. Таблетки следует принимать утром, независимо от приема пищи, не разжевывая. Риска предназначена только для облегчения разламывания для удобства глотания. Не для разделения на равные дозы!

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка определенной дозировки в день.

Подбор и титрование дозы индивидуально для каждого пациента осуществляет врач в ходе назначения монокомпонентных препаратов, содержащих активные вещества, входящие в состав препарата Конкор АМ.

Продолжительность лечения. Лечение препаратом Конкор АМ обычно является долговременной терапией. Лечение не следует прекращать резко, т.к. это может привести к временному ухудшению клинического состояния. Особенно лечение не следует резко прекращать у пациентов с ИБС. Рекомендуется постепенное снижение дозы.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение амлодипина может быть замедлено. Специальный режим дозирования для данной группы пациентов не определен, однако препарат в этом случае должен назначаться с осторожностью.

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней тяжести коррекции режима дозирования, как правило, не требуется. Амлодипин не выводится с помощью диализа. Пациентам, подвергающимся диализу, следует назначать амлодипин с особой осторожностью.

Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин) максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам могут назначаться обычные дозы препарата. Осторожность требуется только при увеличении дозы.

Дети

Препарат не рекомендован к применению у детей в возрасте до 18 лет в виду отсутствия данных по эффективности и безопасности.

• известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также к белкам мышей/хомячков.

Амлодипин

• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (в т.ч. кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• обструкция выходного отдела левого желудочка (например, клинически значимый аортальный стеноз).

Бисопролол

• острая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в стадии декомпенсации, требующая проведения инотропной терапии;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II и III степени, без электрокардиостимулятора;
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• симптоматическая артериальная гипотензия;
• тяжелые формы бронхиальной астмы;
• выраженные нарушения периферического артериального кровообращения или синдром Рейно;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз.

Комбинация амлодипин/бисопролол

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу и/или любому из вспомогательных веществ;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

ХСН (в т.ч. неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет со значительными колебаниями концентрации глюкозы в крови, строгая диета, одновременно проводимая десенсибилизирующая терапия, AV-блокада I степени, стенокардия Принцметала, нарушение периферического артериального кровообращения легкой и умеренной степени, псориаз (в т.ч. в анамнезе), феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), тяжелые формы ХОБЛ и нетяжелые формы бронхиальной астмы, проведение общей анестезии, пожилой возраст, артериальная гипотензия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (в течение первого месяца), одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

В клинических исследованиях препарата Адвейт приняли участие 418 пациентов, получивших, как минимум, одно введение препарата Адвейт . Были зарегистрированы 93 нежелательные лекарственные реакции (НЛР). Наиболее часто были отмечены следующие НЛР: появление ингибиторов (нейтрализующих антител к фактору VIII), головная боль и лихорадка.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, локализованную крапивницу, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, стеснение в груди, покалывание, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались нечасто, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая анафилактический шок). Может наблюдаться возникновение антител к белкам мышей и/или хомяков и ассоциированные реакции гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А могут возникать нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. Появление таких ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа. Во всех таких случаях рекомендуется связываться со специализированным центром гемофилии.

Ниже представлены данные о частоте нежелательных реакций, информация о которых была получена в клинических исследованиях и из спонтанных сообщений. Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов; названия органов и систем органов приведены в соответствии с терминологией MedDRA.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000 ), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой градации частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота рассчитывалась по отношению к общему числу пациентов, получавших препарат Адвейт (N=418).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, ларингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - появление ингибиторов фактора VIII^б; нечасто - лимфангит.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактическая реакция, гиперчувствительность^б.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение памяти, обморок, тремор, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто - воспаление глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, гематома, приливы жара, бледность.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боль в верхних отделах живота, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка; нечасто - периферический отек, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, озноб, изменение самочувствия, гематома в месте пункции сосуда; частота неизвестна - утомляемость, реакции в месте инъекции, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - понижение уровня фактора свертывания крови VIII^а; увеличение количества моноцитов, снижение гематокрита, отклонение от нормы в результатах лабораторных тестов.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - пост-процедурное осложнение, пост-процедурное кровотечение, реакция в месте проведения процедуры.

^а Неожиданное снижение уровня фактора VIII произошло у одного пациента во время непрерывной инфузии препарата Адвейт на 10-14 дни после хирургического вмешательства. В течение этого периода обеспечивалось поддержание гемостаза. Уровень фактора VIII в плазме и клиренс вернулись к нормальным значениям к 15-му дню после операции. Анализы на ингибиторы к фактору VIII, проведенные по окончании непрерывной инфузии и в конце исследования, дали отрицательные результаты.

^б Информация о данной нежелательной реакции приведена ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Появление ингибиторов фактора VIII

Иммуногенность препарата Адвейт была изучена в клинических исследованиях с участием 233 пациентов (дети и взрослые) с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%) ранее получавших лечение концентратами фактора VIII (не менее чем 150 дней введения препарата у взрослых и детей в возрасте ≥6 лет и не менее чем 50 дней введения у детей младше 6 лет). У одного пациента после 26 дней введения препарата Адвейт отмечено появление ингибиторов в низком титре (2.4 Бетезда Единицы [БЕ] по результатам модифицированного теста Бетезда). После прекращения участия пациента в исследовании ингибиторы больше не обнаруживались.

Медиана продолжительности применения препарата Адвейт у ранее леченных пациентов во всех клинических исследованиях составила 97 дней (размах от 1 до 709 дней введения). Общая частота появления ингибиторов (как с высоким, так и с низким титром) составила 0.4% (у 1 из 233 пациентов).

В завершенном неконтролируемом клиническом исследовании 060103, у 16 из 45 (35.6%) ранее нелеченных пациентов с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%), получивших препарат Адвейт в течение не менее чем 25 дней применения, развились ингибиторы фактора VIII. У 7 (15.6%) пациентов выявлен высокий титр ингибиторов и у 9 (20%) пациентов - низкий титр ингибиторов (включая одного пациента, у которого появление ингибиторов было классифицировано как транзиторное).

Факторами риска развития ингибиторов в данном исследовании являлись: неевропеоидная этническая принадлежность, семейный анамнез появления ингибиторов к фактору VIII и интенсивная терапия высокими дозами препарата Адвейт в первые 20 дней введения. У 20 пациентов, не имевших перечисленных факторов риска, появление ингибиторов не отмечено.

Были получены данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) у ранее нелеченных пациентов, пациентов, у которых при применении препарата Адвейт были выявлены ингибиторы к фактору VIII. В ходе подисследования в рамках исследования 060103 с участием пациентов, ранее не получавших лечения, лечение ИИТ было документально зарегистрировано у 11 пациентов, ранее не получавших лечения. У 30 пациентов с ИИТ (исследование 060703) был осуществлен ретроспективный анализ медицинской документации. Сбор данных для реестра пациентов с ИИТ в настоящее время продолжается.

В исследовании 060201 был проведен сравнительный анализ двух режимов длительного профилактического лечения у 53 пациентов, ранее получавших лечение (РЛП): схема дозирования, подобранная на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (в пределах диапазона от 20 до 80 MEфактора VIII на 1 кг массы тела с интервалами 72 ± 6 часов; n=23), и стандартная профилактическая схема дозирования (от 20 до 40 МЕ/кг каждые 48 ± 6 ч; n=30). Цель схемы дозирования, подобранной на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (и рассчитанной по специальной формуле), заключалась в поддержании минимального уровня фактора VIII ≥1% при 72-часовых интервалах между введениями. Данные этого исследования доказывают, что обе профилактические схемы дозирования сопоставимы по показателям уменьшения частоты кровотечений.

Нежелательные реакции, связанные с веществами, используемыми в производственном процессе

Из 229 пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к белкам клеток яичника китайского хомячка (СНО), у 3 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 4 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител, и у одного пациента было отмечено и то, и другое. Все указанные изменения титров антител не сопровождались клиническими проявлениями.

Из этих 229 леченных пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к мышиному иммуноглобулину G (IgG), у 10 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 2 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител и у одного пациента и то, и другое. У четверых из этих пациентов, были отмечены отдельные случаи появления крапивницы, зуда, сыпи, незначительного повышения количества эозинофилов (всем указанным пациентам препарат Адвейт вводили многократно).

Гиперчувствительность

Реакции аллергического типа включали анафилаксию и проявлялись головокружением, парестезией, сыпью, приливами, отеком лица, крапивницей и зудом.

Применение препарата у детей

За исключением образования ингибиторов у ранее не леченных пациентов и катетер-ассоциированных осложнений, никакие различия по частоте нежелательных реакций, у пациентов разного возраста, в клинических исследованиях выявлены не были.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Информация о подозреваемых нежелательных реакциях позволяет постоянно следить за соотношением пользы/риска применения лекарственного препарата Адвейт . Врачи, применяющие препарат Адвейт для лечения пациентов с гемофилией А, должны сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, развившихся в период после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, в национальные органы фармакологического надзора в соответствии со стандартной процедурой.

Нежелательные реакции, наблюдаемые при использовании амлодипина и бисопролола, представлены ниже, в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения); нечасто - обморок, гипестезия, дисгевзия, тремор; очень редко - мышечная гипертония, периферическая невропатия. Были отмечены отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, боль в животе, диспепсия, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея); нечасто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз в крови*.

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий); очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"; нечасто - выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - кашель, ринит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия, расстройство мочеиспускания, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - отеки лодыжек, судороги мышц; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - периферические отеки; часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, боль, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела.

* В большинстве случаев с холестазом.

Бисопролол

Со стороны обмена веществ и питания: редко - повышение концентрации триглицеридов.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, нарушения сна; редко - галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль**, головокружение**; нечасто - бессонница; редко - обморок.

Со стороны органа зрения: редко - уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха.

Со стороны сердца: нечасто - нарушение AV-проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения ХСН.

Со стороны сосудов: часто - ощущение похолодания или онемения в конечностях; нечасто - гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивной болезнью легких в анамнезе; редко - аллергический ринит.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко - алопеция. Бета-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость**; нечасто - истощение**.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - повышение активности печеночных трансаминаз в крови (ACT и АЛТ).

** Особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1-2 недель после начала лечения.

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда), имеющих разные физиологические функции. Препарат произведен методом рекомбинантной технологии в культуре овариальных клеток китайского хомячка, без добавления протеинов человеческого или животного происхождения в процессе производства.

Препарат Адвейт содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII (октоког альфа), который является гликопротеином с аминокислотной последовательностью, аналогичной человеческому фактору VIII.

Октоког альфа представляет собой гликопротеин, состоящий из 2332 аминокислот с приблизительной молекулярной массой 280 кДа. При введении пациентам октоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба (сгустка крови).

Гемофилия А является наследственным, связанным с полом, нарушением свертывающей системы крови со снижением уровня активности фактора VIII. Клинически проявляется профузными кровотечениями в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанными, так и возникающими в результате травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Данный лекарственный препарат обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных ингредиентов: БМКК – амлодипина и селективного бета₁-адреноблокатора – бисопролола.

Механизм действия амлодипина

Амлодипин блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению сопротивления периферических сосудов.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно он связан с двумя следующими эффектами.

1. Расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Поскольку амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается.
2. Расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда. Благодаря этим эффектам улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата 1 раз/сут вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении всего 24-часового интервала между приемами препарата. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипина он не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз/сут увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а также время до значительного снижения интервала ST (1 мм), и снижает частоту приступов стенокардии и потребность сублингвального приема нитроглицерина.

Амлодипин не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими нарушениями или изменениями уровня липидов в плазме крови. Возможно использование у пациентов с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Механизм действия бисопролола

Бисопролол - селективный бета₁-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием.

Он обладает лишь незначительным сродством к β₂-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также к β₂-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β₂-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β₁-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект препарата достигается через 3-4 ч после приема внутрь. Даже при назначении бисопролола 1 раз/сут его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч благодаря 10-12 ч T_1/2 из плазмы крови. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 недели после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы (САС), блокируя β₁-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков хронической сердечной недостаточности бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия бета-адреноблокаторов.

Все фармакокинетические исследования препарата Адвейт проведены с участием пациентов, предварительно получавших лечение по поводу тяжелой или умеренно тяжелой гемофилии А (исходный уровень фактора VIII ≤2%). В целом, сводные фармакокинетические данные были получены и проанализированы у 195 ранее леченных пациентов, страдающих тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Адвейт у пациентов различных возрастных групп с тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%)

* Рассчитывается как (С_max минус базовый уровень фактора VIII) разделить на дозу (МЕ/кг), где С_max - максимальный уровень фактора VIII, определенный после введения.

Безопасность и гемостатическая эффективность препарата Адвейт у детей аналогичны безопасности и гемостатической эффективности у взрослых пациентов.

Показатель скорректированного восстановления и Т_1/2 в конечной фазе у пациентов младше 6 лет были на 20% меньше, чем у взрослых, что частично может объясняться большим объемом плазмы на кг массы тела у детей.

В настоящее время отсутствуют данные в отношении параметров фармакокинетики препарата Адвейт у пациентов, ранее не получавших лечение.

Амлодипин

Всасывание

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови отмечается через 6-12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Время достижения C_max амлодипина в плазме схоже у пожилых и молодых пациентов.

Распределение

Видимый V_d составляет 21 л/кг. C_ss в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней после начала приема препарата.

Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97.5% связан с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20-25% через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T_1/2 составляет примерно 35-50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз/сут. Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента с массой тела 60 кг). У пациентов пожилого возраста он составляет 19 л/ч.

Клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению с последующим увеличением AUC и T_1/2 у пожилых пациентов. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью ожидаемо для данной изученной возрастной группы пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Амлодипин не диализируется.

Пациентам с печеночной недостаточностью из-за снижения клиренса, приводящего к более длительному периоду полувыведения и увеличению AUC приблизительно на 40-60%, следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Его биодоступность вследствие незначительного метаболизма при "первом прохождении" через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. V_d составляет 3.5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно 30%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T_1/2 -10-12 ч. Поскольку выведение происходит через почки и печень в одинаковом объеме, подбор дозы не требуется для пациентов с легкой и умеренной печеночной или почечной недостаточностью.

Влияние препарата Адвейт на репродуктивную функцию животных не изучалось. В связи с тем, что гемофилией А женщины страдают крайне редко, безопасность применения препарата Адвейт у беременных женщин и у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Перед назначением препарата Адвейт во время беременности и в период грудного вскармливания врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Беременность

Амлодипин

Безопасность амлодипина в период беременности человека не установлена.

Бисопролол

Бисопролол обладает фармакологическим эффектом, который может оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности и/или плод/новорожденного (например, гипогликемия и брадикардия). Бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут неблагоприятно влиять на развитие плода (задержка роста, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода).

Конкор AM не рекомендуют во время беременности, если предполагаемая польза для матери не превосходит потенциальный риск для плода. Если лечение с Конкор AM необходимо, следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и, в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, принимать альтернативные методы терапии.

Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые три дня жизни могут возникать симптомы брадикардии и гипогликемии.

Кормление грудью

Данных о выделении бисопролола и амлодипина в грудное молоко нет. Поэтому прием препарата Конкор AM не рекомендуется женщинам в период кормления грудью. Если прием бисопролола в период лактации необходим, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Конкор AM на фертильность у человека отсутствуют. Бисопролол не влияет на фертильность или репродуктивные свойства, что доказано доклиническими исследованиями.

Реакции гиперчувствительности

При в/в введении белковых препаратов возможно развитие аллергических реакций. Препарат Адвейт является белком, а также содержит следовые количества белков мышей и хомячков.

При применении препарата Адвейт сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности аллергического типа, включая анафилаксию. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности немедленного типа, таких как крапивница, зуд, генерализованная сыпь в виде волдырей, ангионевротический отек, артериальная гипотензия (сопровождающаяся головокружением и обмороками), шок и острое расстройство дыхания (чувство стеснения в груди, свистящее дыхание). Пациентам должно быть рекомендовано при возникновении этих симптомов немедленно прекратить применение препарата и обратиться к лечащему врачу. При шоке необходимо провести общепринятые противошоковые мероприятия.

Образование ингибиторов фактора VIII

Появление нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов) является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А, которое клинически проявляется снижением прокоагулянтной активности препарата фактора VIII. Ингибиторы представляют собой иммуноглобулины класса G. Титр ингибиторов измеряется в Бетезда Единицах (БЕ) на мл плазмы с помощью модифицированного метода Бетезда.

При появлении ингибиторов фактора VIII у пациентов может наблюдаться недостаточный клинический ответ на препарат Адвейт . В таком случае рекомендуется обращаться в специализированный центр лечения гемофилии. Риск развития ингибиторов коррелирует с длительностью применения препарата фактора VIII (риск наиболее высок в течение первых 20 дней введения), а также с генетическими факторами и факторами окружающей среды. Редко ингибиторы могут появляться после первых 100 дней введения.

Наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у ранее леченных пациентов, имеющих в анамнезе появление ингибиторов, (получивших терапию в течение более 100 дней введения) после перевода пациента с одного препарата фактора VIII на другой. Поэтому после перехода с лечения одним препаратом фактора VIII на другой следует осуществлять постоянный контроль (как клинический, так и лабораторный) за пациентами, получающими лечение препаратом фактора VIII, с целью своевременного обнаружения ингибиторов.

В целом, за пациентами, получавшими лечение препаратами фактора свертывания VIII, следует проводить тщательное наблюдение на предмет появления ингибиторов путем соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных тестов. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов фактора VIII лечение может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть применение альтернативных методов лечения. Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов фактора VIII.

Профилактическая терапия препаратом Адвейт с индивидуализированным подбором дозы

Для поддержания базового уровня фактора VIII ≥1% при междозовом интервале, составляющем 72 ч, разовая доза препарата Адвейт может быть индивидуально подобрана врачом с учетом значений индивидуальных фармакокинетических показателей. В клиническом исследовании было показано, что профилактический режим дозирования 20-40 МЕ/кг каждые 48±6 ч имеет сходную клиническую эффективность с режимом 20-80 МЕ/кг с интервалом 72±6 ч, при этом доказано значительное снижение частоты кровотечений при проведении профилактического лечения в сравнении с лечением по требованию.

Режим стандартной профилактики с введением препарата через день и режим индивидуального профилактического лечения с подбором дозы в зависимости от фармакокинетических параметров и с введением препарата каждый третий день имеют сравнимую эффективность.

Катетер-ассоциированные осложнения при лечении

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как местная инфекция, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Информация, касающаяся вспомогательных веществ

После восстановления раствор препарата содержит 0.45 ммоль натрия (10 мг) на флакон. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.

Использование в педиатрии

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы для детей, в той же мере, что и для взрослых.

Особые указания при хранении и применении

Для исключения возможности микробиологического загрязнения, препарат следует вводить сразу после приготовления раствора. Однако было доказано, что приготовленный раствор Адвейт химически и физически стабилен в течение 3 ч при температуре 25°С.

В пределах срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение не более 6 месяцев. Следует записывать дату начала и дату окончания хранения препарата при комнатной температуре на упаковке препарата. После хранения при комнатной температуре нельзя помещать препарат для дальнейшего хранения в холодильник.

Рекомендуется при каждом введении препарата Адвейт фиксировать название препарата и номер партии в медицинской документации для возможности установления связи между пациентом и партией препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Адвейт не оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и способность работать с механизмами.

Не прерывайте лечение препаратом Конкор AM резко и не меняйте рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС. Если прекращение лечения необходимо, то дозу следует снижать постепенно.

Амлодипин

В период приема препарата необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, назначение соответствующей диеты.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности амлодипина при гипертоническом кризе.

У пациентов с сердечной недостаточностью III-IV стадии по классификации NYHA неишемического генеза амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН.

У пациентов с сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев у этих пациентов.

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 амлодипина и показатели AUC могут быть увеличены, рекомендации по дозированию препарата не установлены. Поэтому применение амлодипина следует начинать с нижней границы диапазона терапевтических доз, и соблюдать осторожность, как в начале лечения, так и при повышении дозы. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может возникнуть необходимость в постепенном подборе дозы и тщательном мониторинге состояния пациента.

Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин назначают в обычных дозах, т.к. изменения его концентрации в плазме не коррелируют со степенью почечной недостаточности, и амлодипин не диализируется.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Коррекция дозы не требуется, но необходимо тщательное наблюдение за пациентами.

Пациентам пожилого возраста следует с осторожностью увеличивать дозу.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Бисопролол

Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению деятельности сердца.

Бисопролол следует назначать с особой осторожностью пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией в сочетании с сердечной недостаточностью.

Как и в случае с другими бета-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии.

Применение эпинефрина (адреналина) не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.

При применении бисопролола симптомы гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоза) могут быть в скрытой форме.

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол следует назначать только после блокады α-адренорецепторов (на фоне применения альфа-адреноблокаторов).

Пациентам с псориазом или псориазом в анамнезе бисопролол должен назначаться только после тщательной оценки ожидаемой пользы и риска.

У пациентов, подвергающихся общей анестезии, блокада β₁-адренорецепторов снижает частоту возникновения аритмии и ишемии миокарда во время проведения анестезии и интубации, а также в послеоперационный период. Рекомендуют сохранять блокаду β₁-адренорецепторов периоперационно.

У пациентов со стенокардией Принцметала были отмечены случаи коронарного спазма. Несмотря на высокую селективность к β₁-адренорецепторам, приступы стенокардии не могут быть полностью исключены при применении бисопролола. Следует проявлять крайнюю осторожность при применении бисопролола у таких пациентов.

Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом бета-адреноблокаторов из-за риска взаимодействия с другими препаратами, что может привести к брадиаритмии, подавлению рефлекторной тахикардии и снижению рефлекса для компенсации потери крови. Если необходимо отменить бета-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это должно быть выполнено постепенно и завершено примерно за 48 ч до анестезии.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы бета₂-адреномиметиков. У пациентов с ХОБЛ применение бисопролола следует начинать с наименьшей возможной дозы, а пациентов тщательно наблюдать на появление новых симптомов (например, одышки, непереносимости физических нагрузок, кашля).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Если у пациентов, принимающих амлодипин, появляется головокружение, головная боль, усталость или тошнота, способность к реакции может ухудшиться.

В ходе исследования с участием пациентов с коронарной болезнью сердца бисопролол не ухудшал способность к вождению автомобиля. Тем не менее, в зависимости от ответа отдельных пациентов на лечение, эффект на способность управлять автомобилем или работать с оборудованием исключать нельзя.

Указанные явления могут происходить в основном в начале терапии, при изменении терапии и одновременном потреблении алкоголя.

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами.

Исследования взаимодействий препарата Адвейт с другими лекарственными средствами не проводились.

Амлодипин

Амлодипин можно безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами. В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в т.ч. и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3А4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Циклоспорин: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3А4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента СYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3А4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3А4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3А. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента СYP3А. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Бисопролол

Нерекомендуемые комбинации

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) типа верапамила и, в меньшей степени, дилтиазема, при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV-проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим бета-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены бета-адреноблокаторов, может увеличить риск развития "рикошетной" артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие осторожности

БМКК производные дигидропиридина (например, нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например, хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV-проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например, амиодарон) могут усиливать нарушение AV-проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV-проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие бета-адреноблокаторов для местного применения (например, глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Блокада бета-адреноблокаторов может скрыть признаки гипогликемии - в частности тахикардии. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени AV-проводимости и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с бета-адреномиметиками (например, изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов.

Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на α- и β-адренорецепторы (например, норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

Гипотензивные средства, также как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например, трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Комбинации, которые необходимо учитывать

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО-В) могут усиливать антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин незначительно укорачивает T_1/2 бисопролола. Как правило, коррекции дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

О случаях передозировки препаратов рекомбинантного фактора свертывания крови VIII не сообщалось. Симптомы передозировки неизвестны.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, придание возвышенного положения нижним конечностям, контроль за ОЦК и диурезом. Интенсивная симптоматическая терапия. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих препаратов (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ не эффективен.

Бисопролол

Наиболее частые симптомы передозировки: AV-блокада, выраженная брадикардия, выраженное снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность и гипогликемия. Чувствительность к однократному приему высокой дозы бисопролола сильно варьирует среди отдельных пациентов и, вероятно, пациенты с хронической сердечной недостаточностью обладают высокой чувствительностью.

Лечение: при возникновении передозировки, прежде всего, необходимо прекратить прием препарата и начать поддерживающую симптоматическую терапию.

При выраженной брадикардии - в/в введение атропина. Если эффект недостаточный, с осторожностью можно ввести средство, обладающее положительным хронотропным действием. Иногда может потребоваться временная установка кардиостимулятора.

При выраженном снижении АД - в/в введение плазмозамещающих растворов и вазопрессорных препаратов. Также может быть показано в/в введение глюкагона.

При AV-блокаде (II или III степени) - пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение бета-адреномиметиками, такими как эпинефрин. В случае необходимости - установка кардиостимулятора.

При обострении течения ХСН - в/в введение диуретиков, препаратов с положительным инотропным эффектом, а также вазодилататоров.

При бронхоспазме - назначение бронходилататоров, в т.ч. бета₂-адреномиметиков и/или аминофиллина.

При гипогликемии - в/в введение декстрозы (глюкозы).

Бисопролол практически не поддается диализу.