Адвейт и Рифафор

• лечение и профилактика кровотечений у взрослых и детей всех возрастов, страдающих гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII).

Препарат Адвейт не содержит фактор Виллебранда в количестве, необходимом для достижения фармакологического эффекта, поэтому не показан для лечения болезни Виллебранда.

Туберкулез (начальная интенсивная фаза лечения легочного и внелегочного процесса) в т.ч. при необходимости в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Лечение препаратом должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии, и при наличии возможности немедленного проведения реанимационных мероприятий в случае возникновения анафилаксии.

Дозы и продолжительность лечения зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Тщательный лабораторный контроль заместительной терапии особенно важен в случаях больших хирургических вмешательств и жизнеугрожающих кровотечений.

Активность лекарственных средств фактора VIII обычно выражается в Международных единицах (ME), согласно международным стандартам ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается либо в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно международного стандарта).

Одна Международная Единица (ME) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII, которое содержится в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Лечение "по требованию"

Расчет необходимой дозы фактора VIII основан на эмпирических данных, согласно которым препарат фактора VIII, введенный в дозе 1 ME на 1 кг массы тела, повышает активность фактора VIII в плазме на 2 МЕ/дл.

Необходимая доза препарата Адвейт определяется по формуле:

Требуемая доза (ME) = масса тела (кг) × необходимый % увеличения фактора VIII × 0.5

При кровотечениях и клинических ситуациях, указанных в таблицах 2 и 3, активность фактора VIII не должна опускаться ниже заданного уровня (выраженного в % от нормальной активности или в МЕ/дл) в соответствующий период. При выборе дозы и частоты введения при эпизодах кровотечений и хирургических вмешательствах можно руководствоваться таблицами 2 и 3.

Таблица 2. Применение препарата Адвейт при различных видах кровотечений

Таблица 3. Применение препарата Адвейт при хирургических вмешательствах

Дозу и частоту введения следует адаптировать индивидуально с учетом клинического ответа. При определенных обстоятельствах (например, при наличии ингибиторов в низком титре) могут потребоваться дозы препарата, превышающие расчетные.

В течение курса лечения следует определять уровень фактора свертывания VIII в плазме с тем, чтобы при необходимости проводить коррекцию дозы или частоты введения.

При проведении больших хирургических вмешательств обязательным является мониторинг заместительной терапии путем определения активности фактора VIII в плазме.

Разные пациенты могут различаться по клиническому ответу на лечение препаратом фактора VIII, достигая различных значений фармакокинетических параметров, в частности, Т_1/2 и показателя восстановления in vivo.

Профилактика кровотечений

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А дозы обычно составляют от 20 до 40 ME фактора VIII на кг массы тела с интервалом между введениями от 2 до 3 дней.

Применение препарата у детей

При применении препарата в режиме "по требованию" рекомендуемые дозы и частота введения препарата Адвейт у детей в возрасте от 0 до 18 лет такие же, как у взрослых пациентов. Для длительной профилактики кровотечений у пациентов младше 6 лет рекомендуется применение препарата в дозе от 20 до 50 ME фактора VIII на кг массы тела 3-4 раза в неделю.

Способ применения

Препарат предназначен исключительно для в/в введения. Если препарат вводится лицом, которое не имеет специализированного медицинского образования, то данное лицо должно пройти соответствующее обучение по введению препарата Адвейт . Скорость введения препарата должна подбираться так, чтобы обеспечить пациенту максимальный комфорт. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Рекомендуется, в интересах пациента, каждый раз при введении препарата записывать название препарата и номер серии.

Препарат Адвейт должен вводиться в/в после восстановления лиофилизата стерильной водой для инъекций. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений. Нельзя использовать помутневший раствор или раствор, содержащий видимые частицы.

• Для введения препарата необходимо использовать шприц с наконечником Люэр.
• Следует использовать препарат в течение 3 ч после восстановления.
• Не следует помещать в холодильник восстановленный препарат.
• Любой неиспользованный препарат или остаток необходимо утилизировать в соответствии с установленными требованиями.

Разведение с использованием устройства БАКСЖЕКТ II

• Соблюдайте правила асептики.
• Для восстановления препарата используйте только стерильную воду для инъекций и устройство для разведения, содержащиеся в упаковке.
• Не используйте устройство БАКСЖЕКТ II, если его стерильная барьерная система или упаковка повреждены, или если Вы заметили любые признаки порчи.
• Если до момента разведения препарат хранился в холодильнике, доведите температуру препарата Адвейт (лиофилизат) и стерильной воды для инъекций (растворитель) до комнатной температуры (от 15° до 25°С).

1. Вымойте руки, используя мыло и горячую воду.

2. Удалите крышки с флаконов с лиофилизатом и растворителем.

3. Протрите пробки спиртовыми салфетками. Установите флаконы на плоскую чистую поверхность.

4. Вскройте упаковку устройства БАКСЖЕКТ II путем удаления бумажной мембраны, не дотрагиваясь до внутреннего содержимого упаковки. Не вынимайте устройство из упаковки. Не используйте, если устройство БАКСЖЕКТ II, его стерильная барьерная система или упаковка повреждены.

5. Переверните упаковку и введите прозрачное пластиковое острие в пробку флакона с растворителем. Взявшись за края упаковки, потяните вверх и снимите ее с устройства БАКСЖЕКТ II. Не снимайте голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II.

6. Для разведения препарата используйте только стерильную воду для инъекций, содержащуюся в упаковке. Присоединив БАКСЖЕКТ II к флакону с растворителем, переверните систему таким образом, чтобы флакон с растворителем находился сверху устройства. Введите белое пластиковое острие в пробку флакона с препаратом Адвейт (лиофилизат). За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с препаратом Адвейт .

Осторожно вращайте флакон до полного растворения препарата. Убедитесь, что Адвейт (лиофилизат) растворился полностью, в противном случае действующее вещество не пройдет через фильтр устройства. Препарат растворяется быстро (обычно менее чем за 1 мин). Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и свободным от механических включений.

Введение препарата

Соблюдайте правила асептики.

Перед применением восстановленный препарат необходимо проверить на отсутствие механических включений. Следует использовать только прозрачный и бесцветный раствор.

1. Удалите голубой колпачок с устройства БАКСЖЕКТ II. Не втягивайте воздух в шприц! Введите шприц в БАКСЖЕКТ II.

2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен находиться сверху). Наберите восстановленный раствор в шприц, медленно оттянув поршень.

3. Отсоедините шприц.

Подсоедините к шприцу иглу-бабочку. Раствор следует вводить в/в, медленно. Скорость введения препарата не должна превышать 10 мл/мин. До введения и во время введения препарата Адвейт необходимо контролировать частоту пульса пациента. При значительном учащении пульса, снижение скорости введения препарата или временное прекращение введения в большинстве случаев помогает быстро купировать указанные симптомы.

Рифафор представляет собой фиксированную комбинацию препаратов, предназначенную для применения во время начальной фазы лечения туберкулеза. Лечение препаратом Рифафор рекомендуется проводить под наблюдением фтизиатра. Препарат принимается внутрь.

Противотуберкулезное лечение

Рекомендованные дозы и режим дозирования для препарата Рифафор основаны на современных рекомендациях ВОЗ по лечению туберкулеза и могут отличаться от других официальных руководств.

Ниже представлены рекомендованные суточные лечебные дозы в пересчете на килограмм массы тела для ежедневного приема в течение 2-х месяцев начальной фазы лечения у взрослых и детей:

Рифампицин - 8-12 мг/кг (не более 600 мг); Изониазид - 4-6 мг/кг (не более 300 мг); Пиразинамид - 20-30 мг/кг (не более 3 г); Этамбутол - 15-25 мг/кг (дети) (не более 1 г), 15-20 мг/кг (взрослые) (не более 2 г).

Лечение препаратом Рифафор

Рифафор должен приниматься внутрь ежедневно один раз в день в указанной ниже дозе в течение 2 месяцев начальной фазы лечения:

При массе тела 30-37 кг - 2 таблетки, при массе тела 38-54 кг - 3 таблетки, при массе тела 55-70 кг - 4 таблетки, при массе тела 71 кг и более - 5 таблеток.

Для особых категорий пациентов (категория IV по рекомендациям ВОЗ) в случаях хронического туберкулеза и множественной лекарственной резистентности (сохраняющийся положительный результат анализа мокроты на БК (бактерию Коха) после повторного лечения под контролем) предложены специально разработанные стандартизированные или индивидуализированные схемы.

По показаниям к начальной фазе лечения могут быть присоединены другие противотуберкулезные лекарственные препараты, например, стрептомицин.

Применение у детей

Рифафор не рекомендован детям с массой тела менее 30 кг, поскольку лекарственная форма препарата Рифафор не приспособлена для дозирования у таких детей.

Особые группы пациентов

Пациенты недостаточного питания, пожилого возраста и пациенты, страдающие сахарным диабетом

Специального режима дозирования не требуется, но надо принимать во внимание сопутствующую печеночную и/или почечную недостаточность.

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆).

Беременные женщины

Может быть полезным дополнительное применение пиридоксина (витамин В₆) и витамина К.

Пациенты с почечной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин. и не рекомендуется для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), так как при этом невозможно подобрать дозировку этамбутола.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Рифафор противопоказан больным с лекарственными гепатитами в анамнезе и больным с острыми заболеваниями печени. Рифафор не рекомендуется пациентам с хроническими заболеваниями печени, так как при этом невозможно правильно подобрать дозировку каждого активного ингредиента. В других случаях печеночных дисфункций Рифафор должен применяться с осторожностью под строгим медицинским контролем.

Способ применения

Таблетки Рифафор принимаются целиком и запиваются целым стаканом воды, за час до или через 2 ч после приема пищи. В случае возникновения раздражения ЖКТ, возможен прием таблеток вместе с пищей.

При одновременном приеме содержащих алюминий антацидов, энтеросорбирующих средств, в том числе активированного угля, их следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема таблетки препарата Рифафор .

Прерывание лечения

Если начальная интенсивная фаза лечения препаратом Рифафор была прервана по какой-либо причине, необходимо обратиться к соответствующим официальным рекомендациям по возобновлению лечения противотуберкулезными препаратами.

• известная гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также к белкам мышей/хомячков.

• гиперчувствительность к рифамицинам, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу или другим химически родственным препаратам и/или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата Рифафор ;
• порфирия (из-за наличия в составе препарата рифампицина возможно утяжеление течения порфирии);
• острый подагрический артрит;
• хроническая почечная недостаточность;
• неврит зрительного нерва;
• лекарственный гепатит в анамнезе или острый; обострение хронических заболеваний печени, независимо от их происхождения, желтуха, недавно перенесенный (менее одного года) инфекционный гепатит, печеночная недостаточность, наблюдавшаяся на фоне предшествующего лечения изониазидом;
• тяжелая сердечно-легочная недостаточность;
• катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз;
• детский возраст до 13 лет или с масса тела ребенка менее 30 кг;
• одновременный прием мидазолама;
• одновременный прием вориконазола и ингибиторов протеаз (кроме ритонавира, если он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день);
• врожденная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• при гиперурикемии, подагрическом артрите в анамнезе (пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты);
• при сахарном диабете (в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно ухудшение гликемического контроля);
• при эпилепсии (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола возможно усиление судорог);
• при гормональной контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов);
• при кровохарканье (пиразинамид может увеличивать время свертывания крови и неблагоприятно влиять на целостность сосудистой стенки);
• при наличии психоза в анамнезе;
• при нарушениях зрения, за исключением неврита зрительного нерва, при котором прием препарата противопоказан) (в связи с наличием в составе препарата этамбутола возможно усиление зрительных расстройств);
• у лиц в возрасте старше 35 лет;
• при отмене лечения изониазидом в анамнезе;
• при периферической нейропатии;
• при ВИЧ-инфекции;
• при декомпенсированных заболеваниях сердечно-сосудистой системы (хронической сердечной недостаточности, стенокардии, артериальной гипертензии);
• при гипотиреозе;
• у лиц пожилого возраста, плохо питающихся пациентов, «медленных» ацетиляторов, беременных женщин, больных сахарным диабетом и алкоголизмом (у этих пациентов в связи с наличием в составе препарата изониазида возможно развитие дефицита витамина В₆);
• при нарушениях функции печени (трудность подбора доз активных ингредиентов при применении их фиксированной комбинации и повышенный риск развития гепатотоксического действия активных ингредиентов Рифафор );
• при беременности и в период грудного вскармливания.

В клинических исследованиях препарата Адвейт приняли участие 418 пациентов, получивших, как минимум, одно введение препарата Адвейт . Были зарегистрированы 93 нежелательные лекарственные реакции (НЛР). Наиболее часто были отмечены следующие НЛР: появление ингибиторов (нейтрализующих антител к фактору VIII), головная боль и лихорадка.

Гиперчувствительность или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, жжение и зуд в месте введения препарата, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, локализованную крапивницу, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, стеснение в груди, покалывание, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались нечасто, но в некоторых случаях прогрессировали с развитием тяжелой анафилаксии (включая анафилактический шок). Может наблюдаться возникновение антител к белкам мышей и/или хомяков и ассоциированные реакции гиперчувствительности.

У пациентов с гемофилией А могут возникать нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. Появление таких ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа. Во всех таких случаях рекомендуется связываться со специализированным центром гемофилии.

Ниже представлены данные о частоте нежелательных реакций, информация о которых была получена в клинических исследованиях и из спонтанных сообщений. Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов; названия органов и систем органов приведены в соответствии с терминологией MedDRA.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000 ), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой градации частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Частота рассчитывалась по отношению к общему числу пациентов, получавших препарат Адвейт (N=418).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, ларингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - появление ингибиторов фактора VIII^б; нечасто - лимфангит.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактическая реакция, гиперчувствительность^б.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение памяти, обморок, тремор, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: нечасто - воспаление глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, гематома, приливы жара, бледность.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, боль в верхних отделах живота, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка; нечасто - периферический отек, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, озноб, изменение самочувствия, гематома в месте пункции сосуда; частота неизвестна - утомляемость, реакции в месте инъекции, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - понижение уровня фактора свертывания крови VIII^а; увеличение количества моноцитов, снижение гематокрита, отклонение от нормы в результатах лабораторных тестов.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - пост-процедурное осложнение, пост-процедурное кровотечение, реакция в месте проведения процедуры.

^а Неожиданное снижение уровня фактора VIII произошло у одного пациента во время непрерывной инфузии препарата Адвейт на 10-14 дни после хирургического вмешательства. В течение этого периода обеспечивалось поддержание гемостаза. Уровень фактора VIII в плазме и клиренс вернулись к нормальным значениям к 15-му дню после операции. Анализы на ингибиторы к фактору VIII, проведенные по окончании непрерывной инфузии и в конце исследования, дали отрицательные результаты.

^б Информация о данной нежелательной реакции приведена ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Появление ингибиторов фактора VIII

Иммуногенность препарата Адвейт была изучена в клинических исследованиях с участием 233 пациентов (дети и взрослые) с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%) ранее получавших лечение концентратами фактора VIII (не менее чем 150 дней введения препарата у взрослых и детей в возрасте ≥6 лет и не менее чем 50 дней введения у детей младше 6 лет). У одного пациента после 26 дней введения препарата Адвейт отмечено появление ингибиторов в низком титре (2.4 Бетезда Единицы [БЕ] по результатам модифицированного теста Бетезда). После прекращения участия пациента в исследовании ингибиторы больше не обнаруживались.

Медиана продолжительности применения препарата Адвейт у ранее леченных пациентов во всех клинических исследованиях составила 97 дней (размах от 1 до 709 дней введения). Общая частота появления ингибиторов (как с высоким, так и с низким титром) составила 0.4% (у 1 из 233 пациентов).

В завершенном неконтролируемом клиническом исследовании 060103, у 16 из 45 (35.6%) ранее нелеченных пациентов с тяжелой гемофилией А (уровень фактора VIII ≤1%), получивших препарат Адвейт в течение не менее чем 25 дней применения, развились ингибиторы фактора VIII. У 7 (15.6%) пациентов выявлен высокий титр ингибиторов и у 9 (20%) пациентов - низкий титр ингибиторов (включая одного пациента, у которого появление ингибиторов было классифицировано как транзиторное).

Факторами риска развития ингибиторов в данном исследовании являлись: неевропеоидная этническая принадлежность, семейный анамнез появления ингибиторов к фактору VIII и интенсивная терапия высокими дозами препарата Адвейт в первые 20 дней введения. У 20 пациентов, не имевших перечисленных факторов риска, появление ингибиторов не отмечено.

Были получены данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) у ранее нелеченных пациентов, пациентов, у которых при применении препарата Адвейт были выявлены ингибиторы к фактору VIII. В ходе подисследования в рамках исследования 060103 с участием пациентов, ранее не получавших лечения, лечение ИИТ было документально зарегистрировано у 11 пациентов, ранее не получавших лечения. У 30 пациентов с ИИТ (исследование 060703) был осуществлен ретроспективный анализ медицинской документации. Сбор данных для реестра пациентов с ИИТ в настоящее время продолжается.

В исследовании 060201 был проведен сравнительный анализ двух режимов длительного профилактического лечения у 53 пациентов, ранее получавших лечение (РЛП): схема дозирования, подобранная на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (в пределах диапазона от 20 до 80 MEфактора VIII на 1 кг массы тела с интервалами 72 ± 6 часов; n=23), и стандартная профилактическая схема дозирования (от 20 до 40 МЕ/кг каждые 48 ± 6 ч; n=30). Цель схемы дозирования, подобранной на основе индивидуальных фармакокинетических параметров (и рассчитанной по специальной формуле), заключалась в поддержании минимального уровня фактора VIII ≥1% при 72-часовых интервалах между введениями. Данные этого исследования доказывают, что обе профилактические схемы дозирования сопоставимы по показателям уменьшения частоты кровотечений.

Нежелательные реакции, связанные с веществами, используемыми в производственном процессе

Из 229 пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к белкам клеток яичника китайского хомячка (СНО), у 3 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 4 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител, и у одного пациента было отмечено и то, и другое. Все указанные изменения титров антител не сопровождались клиническими проявлениями.

Из этих 229 леченных пациентов, которые получили лечение препаратом Адвейт и были обследованы на наличие антител к мышиному иммуноглобулину G (IgG), у 10 пациентов было отмечено статистически значимое возрастание титра антител, у 2 пациентов были выявлены устойчивые пики или транзиторные подъемы титра антител и у одного пациента и то, и другое. У четверых из этих пациентов, были отмечены отдельные случаи появления крапивницы, зуда, сыпи, незначительного повышения количества эозинофилов (всем указанным пациентам препарат Адвейт вводили многократно).

Гиперчувствительность

Реакции аллергического типа включали анафилаксию и проявлялись головокружением, парестезией, сыпью, приливами, отеком лица, крапивницей и зудом.

Применение препарата у детей

За исключением образования ингибиторов у ранее не леченных пациентов и катетер-ассоциированных осложнений, никакие различия по частоте нежелательных реакций, у пациентов разного возраста, в клинических исследованиях выявлены не были.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Информация о подозреваемых нежелательных реакциях позволяет постоянно следить за соотношением пользы/риска применения лекарственного препарата Адвейт . Врачи, применяющие препарат Адвейт для лечения пациентов с гемофилией А, должны сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, развившихся в период после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, в национальные органы фармакологического надзора в соответствии со стандартной процедурой.

Побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения с использованием следующих обозначений: очень частые - ≥1/10; частые - от ≥1/100 до <1/10; нечастые - от ≥1/1000 до <1/100; редкие - от ≥1/10000 до <1/1000; очень редкие - <1/10000; неизвестная частота - по имеющимся данным невозможно оценить частоту возникновения побочного эффекта.

Побочные действия рифампицина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - эозинофилия, транзиторная лейкопения, гемолиз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и тромбоцитопеническая пурпура, кровоизлияние в мозг и летальные исходы; очень редкие – агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестная частота - волчаночно-подобный синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - стимуляция криза у больных с болезнью Аддисона, недостаточность надпочечников (у больных с нарушенной функцией надпочечников), нарушения менструального цикла (в исключительных случаях аменорея).

Нарушения психики: редкие - спутанность сознания, психозы.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; редкие -атаксия, мышечная слабость, миопатия; неизвестная частота - чувство онемения, дезориентация.

Нарушения со стороны органа зрения: частые - раздражение глаз, покраснение глаз, стойкое окрашивание мягких контактных линз в красно-оранжевый цвет; редкие - зрительные расстройства, затуманенное зрение, экссудативный конъюнктивит.

Нарушения со стороны сосудов: редкие - диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, тошнота; боли в животе, вздутие живота; редкие - рвота или диарея, изолированные эпизоды эрозивного гастрита и псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови; редкие - гепатиты, желтуха, индуцирование приступов порфирии; неизвестная частота - гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - у некоторых пациентов может возникать кожный синдром (гиперемия кожных покровов, зуд с кожной сыпью или без нее, крапивница) в течение 2-3 ч после приема, как при ежедневном, так и нерегулярном приеме препарата; редкие - тяжелые кожные реакции, такие как генерализованные реакции гиперчувствительности, включая такие как эксфолиативный дерматит (включая синдром Лайелла), мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона), пемфигоидные реакции, васкулит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - повышение азота мочевины в крови и мочевой кислоты и сыворотке крови, острая почечная недостаточность (гемоглобинурия, гематурия) из-за интерстициального нефрита, гломерулонефрита и тубулярного некроза.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиперурикемия, обострение подагры.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые - красноватое окрашивание жидкостей и секретов человеческого тела (таких как моча, мокрота, слезная жидкость, фекалии, слюна, пот); редкие – коллапс, снижение АД и шок, отеки.

Побочные эффекты рифампицина, возникающие, как правило, при нерегулярном приеме или при возвращении к лечению после временного перерыва.

У пациентов, которые принимают рифампицин не ежедневно, а также у тех, кто возвращается к лечению данным лекарственным препаратом после временного перерыва, может возникнуть гриппоподобный синдром, скорее всего иммунопатологической природы. Он характеризуется лихорадкой, ознобом и, возможно, головной болью, головокружением и мышечными болями. В редких случаях этот гриппоподобный синдром может сопровождаться тромбоцитопенией, пурпурой, одышкой, приступами, похожими на астматические (затруднение дыхания и свистящие хрипы), острой гемолитической анемией, понижением артериального давления, шоком, анафилаксией и острой почечной недостаточностью (обычно вследствие острого тубулярного некроза или острого интерстициального нефрита).

Эти серьезные осложнения могут, однако возникнуть неожиданно, без предшествующего гриппоподобного синдрома, главным образом, когда лечение возобновляется после временного перерыва или когда рифампицин дается только раз в неделю в высокой дозе (≥25 мг/кг).

Побочные действия изониазида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - анемия (гемолитическая, сидеробластная), эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия; очень редкие – агранулоцитоз; неизвестная частота - апластическая анемия, нейтропения, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие - изониазид может влиять на печеночный метаболизмом ряда гормонов, приводя к менструальным нарушениям, гинекомастии, синдрому Кушинга, преждевременному половому созреванию, трудностям в контроле сахарного диабета, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Нарушения психики: нечастые - токсические психозы; редкие - эйфория, гиперактивность, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: частые - токсические периферическая нейропатия, полиневриты, проявляющиеся как мышечная слабость, исчезновение сухожильных рефлексов, которым обычно предшествуют парестезии в кистях рук и стопах; нечастые - судороги, нарушения памяти, воспаление и атрофия зрительного нерва, токсическая энцефалопатия; редкие - головокружения, чувство дурноты, головная боль, увеличение частоты приступов у больных эпилепсией; неизвестная частота - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эмоциональная лабильность, депрессия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота - ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; редкие - сухость во рту, изжога; неизвестная частота - панкреатит, гастралгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - нарушения функции печени (обычно умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови); редкие - гепатиты, тяжелые, иногда летальные; неизвестная частота - гипербилирубинемия, билирубинурия, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - реакции типа красной волчанки, акне, васкулиты; неизвестная частота - сыпь, эксфолиативный дерматит, пемфигус, мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редкие - ревматический синдром.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - расстройства мочеиспускания; неизвестная частота - задержка мочи.

Нарушения со стороны иммунной системы: частые - аллергические и другие реакции, такие как экзантема и лихорадка; неизвестная частота - аллергическая кожная сыпь (коревидная макулопапулезная, пурпура), зуд, артралгия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - гиповитаминоз В₆, пеллагра.

Побочные действия пиразинамида

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - сидеробластная анемия, спленомегалия, тромбоцитопения с пурпурой или без нее, гиперкоагуляция; неизвестная частота - вакуолизация эритроцитов.

Нарушения со стороны ЖКТ: частые - боль в животе, анорексия, желудочный дискомфорт, тошнота, рвота; неизвестная частота - обострение пептической язвы, диарея, «металлический» привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени является наиболее частым побочным эффектом; частые - умеренное и транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови во время ранней фазы лечения, порфирия; редкие - гепатомегалия, дозозависимая гепатотоксичность, тяжелая и фатальная в некоторых случаях, желтуха; неизвестная частота - болезненность печени, желтая дистрофия печени.

Нарушения со стороны ЦНС: неизвестная частота - головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессия, в отдельных случаях галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редкие - акне, фотосенсибилизация, зуд, крапивница, кожная сыпь; очень редкие - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частые - боли в суставах, боли в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редкие - интерстициальный нефрит, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - лихорадка (гипертермия); неизвестная частота - недомогание.

Нарушение со стороны обмена веществ и питания: частые - гиперурикемия (часто бессимптомная); неизвестная частота - обострение подагры, повышение концентрации железа в сыворотке крови.

Побочные действия этамбутола

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редкие - тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения психики: нечастые - галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: нечастые - головокружение, дезориентация, спутанность сознания, головная боль, недомогание; редкие - периферические невриты (онемение, чувство покалывания, жгучая боль или слабость в кистях рук и ступнях); неизвестная частота - слабость, депрессия.

Нарушения со стороны органа зрения: редкие - дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, центральная или периферическая скотома, затуманенное зрение, глазная боль, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения), кровоизлияния в сетчатку (менее часто).

Нарушения со стороны ЖКТ: нечастые - боль в животе, потеря аппетита, анорексия, тошнота, рвота; неизвестная частота - "металлический" привкус во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота - желтуха, транзиторная печеночная дисфункция, повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые - зуд, крапивница, сыпь, аллергический дерматит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - гиперурикемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редкие - гиперчувствительность (кожная сыпь, лихорадка, боли в суставах), анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота - обострение подагры.

Побочные эффекты, связанные с наличием определенных вспомогательных веществ в составе препарата Рифафор

В связи с присутствием в составе препарата красителя азорубина, Рифафор может вызывать аллергические реакции.

Если у Вас возникают серьезные или неожидаемые (не перечисленные выше) побочные эффекты, Вам следует сообщить о них компании-владельцу маркетингового разрешения и/или органам здравоохранения, в соответствии с местными правилами.

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактора VIII и фактора Виллебранда), имеющих разные физиологические функции. Препарат произведен методом рекомбинантной технологии в культуре овариальных клеток китайского хомячка, без добавления протеинов человеческого или животного происхождения в процессе производства.

Препарат Адвейт содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII (октоког альфа), который является гликопротеином с аминокислотной последовательностью, аналогичной человеческому фактору VIII.

Октоког альфа представляет собой гликопротеин, состоящий из 2332 аминокислот с приблизительной молекулярной массой 280 кДа. При введении пациентам октоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда. Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя преобразование фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба (сгустка крови).

Гемофилия А является наследственным, связанным с полом, нарушением свертывающей системы крови со снижением уровня активности фактора VIII. Клинически проявляется профузными кровотечениями в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанными, так и возникающими в результате травм или хирургических вмешательств. При проведении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Рифафор представляет собой комбинацию четырех перечисленных ниже препаратов первого ряда для лечения туберкулеза.

Рифампицин - антибиотик из группы рифамицина. Он является полусинтетическим бактерицидным антибиотиком широкого спектра действия.

Изониазид - синтетическое противотуберкулезное средство, обладающее бактериостатическим действием против бацилл в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий.

Пиразинамид - синтетическое противотуберкулезное средство, которое может быть бактерицидным или бактериостатическим в зависимости от его концентрации и чувствительности микроорганизма.

Этамбутол - синтетическое бактериостатическое противотуберкулезное средство.

Комбинированное применение активных веществ снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Механизм действия

Рифампицин

Рифампицин обладает бактерицидным действием на Mycobacterium tuberculosis, наблюдающимся как in vitro, так и in vivo. У него также имеется различная по выраженности активность в отношении других атипичных видов микобактерий.

In vivo рифампицин обладает антибактериальным действием в отношении как внеклеточных, так и внутриклеточных микроорганизмов.

Рифампицин ингибирует зависимую от декосирибонуклеиновой кислоты полимеразу рибонуклеиновой кислоты (ДНК-зависимую РНК-полимеразу) чувствительных штаммов, не затрагивая ферментные системы хозяина.

Перекрестная резистентность микроорганизмов к рифампицину наблюдалась только при имеющейся у них резистентности к другим рифамицинам.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидный эффект преимущественно на быстро растущие популяции Mycobacterium tuberculosis. Его механизм действия, по-видимому, главным образом, основывается на ингибировании синтеза миколиевой кислоты, которая является важным элементом клеточной оболочки микобактерий.

Пиразинамид

Точный механизм действия не установлен. In vitro и in vivo исследования показали, что пиразинамид активен только при слабокислой реакции среды (рН 5.5).

Этамбутол

Механизм действия этамбутола полностью не известен. Он проникает в микобактерию и подавляет ее размножение через нарушение синтеза рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он эффективен только против активно делящихся микобактерий.

Микробиологическая чувствительность

Рифампицин в концентрации от 0.005 до 0.2 мкг/мл подавляет рост М. tuberculosis in vitro. In vitro рифампицин увеличивает активность стрептомицина и изониазида (но не этамбутола) в отношении М. tuberculosis.

Изониазид обладает бактериостатическим действием против бактерий в латентном состоянии и бактерицидным против активно делящихся микобактерий. Его минимальная туберкулостатическая концентрация составляет от 0.025 до 0.05 мкг/мл.

Пиразинамид имеет минимальную подавляющую концентрацию (МПК) по отношению к М. tuberculosis12.5-20 мкг/мл.

Этамбутол имел определяемую в различных типах жидких и твердых сред МПК для М. tuberculosis, составляющую от 0.5 до 2 мкг/мл. Противомикробный эффект этамбутола является отсроченным, по крайней мере, на 24 ч, и степень подавления микробного роста больше определяется временем экспозиции, чем увеличением концентраций этамбутола в питательной среде.

По завершении начальной интенсивной фазы лечения туберкулезного процесса, лечение может быть продолжено ежедневным приемом только двойной комбинации рифампицин+изониазид.

Эта схема лечения туберкулеза (начальная интенсивная фаза лечения с последующей фазой продолжения лечения) подходит для лечения впервые выявленного туберкулеза, рецидива туберкулезного процесса, возобновления лечения после перерыва или при неэффективности лечения.

Все фармакокинетические исследования препарата Адвейт проведены с участием пациентов, предварительно получавших лечение по поводу тяжелой или умеренно тяжелой гемофилии А (исходный уровень фактора VIII ≤2%). В целом, сводные фармакокинетические данные были получены и проанализированы у 195 ранее леченных пациентов, страдающих тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Адвейт у пациентов различных возрастных групп с тяжелой гемофилией А (исходный уровень фактора VIII <1%)

* Рассчитывается как (С_max минус базовый уровень фактора VIII) разделить на дозу (МЕ/кг), где С_max - максимальный уровень фактора VIII, определенный после введения.

Безопасность и гемостатическая эффективность препарата Адвейт у детей аналогичны безопасности и гемостатической эффективности у взрослых пациентов.

Показатель скорректированного восстановления и Т_1/2 в конечной фазе у пациентов младше 6 лет были на 20% меньше, чем у взрослых, что частично может объясняться большим объемом плазмы на кг массы тела у детей.

В настоящее время отсутствуют данные в отношении параметров фармакокинетики препарата Адвейт у пациентов, ранее не получавших лечение.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Влияние препарата Адвейт на репродуктивную функцию животных не изучалось. В связи с тем, что гемофилией А женщины страдают крайне редко, безопасность применения препарата Адвейт у беременных женщин и у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Перед назначением препарата Адвейт во время беременности и в период грудного вскармливания врач должен тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу для каждого конкретного пациента.

Степень безопасности применения препарата Рифафор при беременности до конца не установлена. Рифампицин, изониазид, этамбутол проходят через плацентарный барьер. Плазменные концентрации этамбутола в плазме плода могут составлять до 30% от его плазменных концентраций у матери.

По ограниченным клиническим данным использования рифампицина, изониазида и этамбутола во время беременности не было обнаружено увеличения частоты возникновения пороков развития плода. Не известно, способен ли пиразинамид вызвать повреждение плода при применении его при беременности.

Лечение препаратом Рифафор во время беременности может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется дополнительное введение пиридоксина (витамина В₆) во время беременности. Изониазид может оказывать нейротоксическое воздействие на ребенка. Поскольку рифампицин может вызвать постнатальное кровотечение у матери и новорожденного, то в случае его приема в третьем триместре беременности, матери необходимо принимать внутрь фитоменадион (витамин К) в течение последнего месяца беременности.

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол экскретируются в грудное молоко. Не было обнаружено каких-либо нежелательных воздействий на грудных детей, однако, принимая во внимание потенциальную возможность нейротоксического эффекта из-за присутствия в составе препарата изониазида и этамбутола, необходимо принимать решение о применении препарата Рифафор у продолжающей кормление грудью матери, только в том случае, если потенциальная польза для пациентки перевешивает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказан в детском возрасте до 13 лет или с массой тела менее 30 кг.

Реакции гиперчувствительности

При в/в введении белковых препаратов возможно развитие аллергических реакций. Препарат Адвейт является белком, а также содержит следовые количества белков мышей и хомячков.

При применении препарата Адвейт сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности аллергического типа, включая анафилаксию. Пациенты должны быть проинформированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности немедленного типа, таких как крапивница, зуд, генерализованная сыпь в виде волдырей, ангионевротический отек, артериальная гипотензия (сопровождающаяся головокружением и обмороками), шок и острое расстройство дыхания (чувство стеснения в груди, свистящее дыхание). Пациентам должно быть рекомендовано при возникновении этих симптомов немедленно прекратить применение препарата и обратиться к лечащему врачу. При шоке необходимо провести общепринятые противошоковые мероприятия.

Образование ингибиторов фактора VIII

Появление нейтрализующих антител к фактору VIII (ингибиторов) является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А, которое клинически проявляется снижением прокоагулянтной активности препарата фактора VIII. Ингибиторы представляют собой иммуноглобулины класса G. Титр ингибиторов измеряется в Бетезда Единицах (БЕ) на мл плазмы с помощью модифицированного метода Бетезда.

При появлении ингибиторов фактора VIII у пациентов может наблюдаться недостаточный клинический ответ на препарат Адвейт . В таком случае рекомендуется обращаться в специализированный центр лечения гемофилии. Риск развития ингибиторов коррелирует с длительностью применения препарата фактора VIII (риск наиболее высок в течение первых 20 дней введения), а также с генетическими факторами и факторами окружающей среды. Редко ингибиторы могут появляться после первых 100 дней введения.

Наблюдались случаи повторного образования ингибиторов (в низком титре) у ранее леченных пациентов, имеющих в анамнезе появление ингибиторов, (получивших терапию в течение более 100 дней введения) после перевода пациента с одного препарата фактора VIII на другой. Поэтому после перехода с лечения одним препаратом фактора VIII на другой следует осуществлять постоянный контроль (как клинический, так и лабораторный) за пациентами, получающими лечение препаратом фактора VIII, с целью своевременного обнаружения ингибиторов.

В целом, за пациентами, получавшими лечение препаратами фактора свертывания VIII, следует проводить тщательное наблюдение на предмет появления ингибиторов путем соответствующего клинического наблюдения и проведения лабораторных тестов. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удается контролировать кровотечение, необходимо выполнить соответствующий анализ для выявления ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов фактора VIII лечение может быть неэффективным, при этом необходимо рассмотреть применение альтернативных методов лечения. Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения гемофилии при наличии ингибиторов фактора VIII.

Профилактическая терапия препаратом Адвейт с индивидуализированным подбором дозы

Для поддержания базового уровня фактора VIII ≥1% при междозовом интервале, составляющем 72 ч, разовая доза препарата Адвейт может быть индивидуально подобрана врачом с учетом значений индивидуальных фармакокинетических показателей. В клиническом исследовании было показано, что профилактический режим дозирования 20-40 МЕ/кг каждые 48±6 ч имеет сходную клиническую эффективность с режимом 20-80 МЕ/кг с интервалом 72±6 ч, при этом доказано значительное снижение частоты кровотечений при проведении профилактического лечения в сравнении с лечением по требованию.

Режим стандартной профилактики с введением препарата через день и режим индивидуального профилактического лечения с подбором дозы в зависимости от фармакокинетических параметров и с введением препарата каждый третий день имеют сравнимую эффективность.

Катетер-ассоциированные осложнения при лечении

Если требуется применение устройства для центрального венозного доступа, то существует риск развития катетер-ассоциированных осложнений, таких как местная инфекция, бактериемия, тромбоз в месте установки катетера.

Информация, касающаяся вспомогательных веществ

После восстановления раствор препарата содержит 0.45 ммоль натрия (10 мг) на флакон. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с ограничением натрия.

Использование в педиатрии

Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы для детей, в той же мере, что и для взрослых.

Особые указания при хранении и применении

Для исключения возможности микробиологического загрязнения, препарат следует вводить сразу после приготовления раствора. Однако было доказано, что приготовленный раствор Адвейт химически и физически стабилен в течение 3 ч при температуре 25°С.

В пределах срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение не более 6 месяцев. Следует записывать дату начала и дату окончания хранения препарата при комнатной температуре на упаковке препарата. После хранения при комнатной температуре нельзя помещать препарат для дальнейшего хранения в холодильник.

Рекомендуется при каждом введении препарата Адвейт фиксировать название препарата и номер партии в медицинской документации для возможности установления связи между пациентом и партией препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Адвейт не оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и способность работать с механизмами.

Влияние на лабораторные и инструментальные исследования

Микробиологические методы, используемые для определения плазменных концентраций фолиевой кислоты и цианкобаламина (витамина В₁₂)

Эти тесты не могут использоваться во время терапии препаратом Рифафор (из-за содержания в его составе рифампицина).

Тест с бромосульфофталеином (БСФ)

Поскольку рифампицин преходяще конкурирует с билирубином и бромосульфофталеином, то для исключения ложно положительных реакций, БСФ тест следует проводить утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Исследования с контрастным веществом для визуализации желчного пузыря

Рифампицин из-за конкуренции за билиарную экскрецию может нарушить билиарную экскрецию контрастного вещества, используемого для визуализации желчного пузыря. Таким образом, подобные исследования должны проводиться утром до утреннего приема препарата Рифафор .

Определение глюкозы в моче с сульфатом меди

Из-за присутствия в составе препарата Рифафор изониазида могут возникнуть ложно положительные реакции на определение глюкозы в моче с сульфатом меди.

Определение кетоновых тел в моче

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Взаимодействие с пищей

Относится к изониазиду

Из-за того, что изониазид обладает некоторой ингибирующей моноаминооксидазу (МАО) активностью, при его приеме может возникнуть взаимодействие с пищевыми продуктами, содержащими тирамин (сыр, красное вино и др.). Кроме этого, возможно ингибирование диаминоксидазы, что может вызвать очень выраженную реакцию (например, головную боль, потливость, сердцебиение, «приливы», чрезмерное снижение артериального давления) на пищу, содержащую гистамин (например, сардины, тунец, другая тропическая рыба). Пища, содержащая тирамин и гистамин у пациентов, получающих Рифафор , должна быть исключена.

При лечении препаратом Рифафор необходимо учитывать официальные рекомендации по применению противотуберкулезных препаратов.

По данным программы ЕвроТБ (Евротуберкулез), 2007 год, Всемирного обзора ВОЗ/Международного союза по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких за 1999-2002 год и Центра по лечению и предупреждению заболеваний США при впервые выявленном заболевании (никогда не леченые пациенты) в разных регионах мира наблюдались значения резистентности, указанные ниже.

Пациенты должны быть предупреждены об опасности прерывания лечения, употребления алкоголя, а также проинформированы о рекомендуемых методах контрацепции.

Лабораторное и клиническое наблюдение за пациентами до и во время лечения

У взрослых пациентов, проходящих лечение препаратом Рифафор по поводу туберкулеза, до начала лечения и затем регулярно во время лечения следует определять сывороточную активность «печеночных» трансаминаз (аланиновой аминотрансферазы (АЛТ), аспарагиновой аминотрансферазы (ACT)), концентрации билирубина, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови, делать полный общий анализ крови (включая подсчет количества тромбоцитов).

У детей проведение этих исследований до лечения не обязательно, за исключением случаев, когда известно о наличии у ребенка отягощающих состояний (поражений печени, почек) или при подозрении на них.

Во время лечения пациента должен проводиться врачебный осмотр не менее одного раза в месяц. Его необходимо специально расспрашивать о симптомах, относящихся к побочным эффектам. Все пациенты с какими-либо нарушениями должны быть под наблюдением, включающим при необходимости лабораторные исследования.

Рекомендуется регулярное наблюдение у окулиста до и во время лечения.

Нарушения функции печени (связанные с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом)

Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол метаболизируются в печени. Рифампицин, изониазид и пиразинамид ассоциируются с развитием гепатита. Самым гепатотоксичным является пиразинамид. Рифампицин менее других активных ингредиентов этой комбинации вызывает гепатоцеллюлярные расстройства, однако он ассоциируется с развитием холестатической желтухи.

При приеме препарата Рифафор часто происходит повышение активности трансаминаз сыворотки крови выше верхней границы нормы. Печеночная дисфункция, которая может возникнуть в первые несколько недель лечения, обычно уменьшается и показатели функции печени возвращаются к норме спонтанно, без прерывания лечения (обычно к третьему месяцу лечения). Изолированное умеренное повышение билирубина и/или активности трансаминаз сыворотки крови не является причиной для прерывания лечения. Для принятия решения о продолжении или прерывании лечения следует провести повторные исследования показателей функции печени и определить тенденцию в изменении этих показателей и их соответствия клиническому состоянию пациента. Прекращение лечения препаратом Рифафор рекомендовано в случае появления клинически значимой желтухи, отсутствия возвращения показателей функции печени к норме или более чем трехкратного превышения верхней границы нормы по активности трансаминаз сыворотки крови: Рифафор следует заменить приемом каждого из его активных ингредиентов в отдельности (не в фиксированной комбинации) для того, чтобы было легче подобрать необходимые режимы дозирования каждого из активных ингредиентов.

У пациентов с нарушениями функции печени должен проводиться тщательный мониторинг ее функции, в частности регулярное определение сывороточной активности АЛТ и ACT до начала лечения и каждую неделю или каждые две недели во время лечения. Если возникают признаки гепатоцеллюлярных расстройств, то Рифафор должен быть отменен.

У пациентов с хроническими заболеваниями печени терапевтическая польза от лечения препаратом Рифафор должна сопоставляться с возможным риском. Если признана необходимость проведения противотуберкулезного лечения у таких пациентов, то применение фиксированной комбинации препаратов Рифафор не рекомендуется, так как для облегчения подбора доз каждого из ее активных ингредиентов более целесообразно их применение по отдельности.

Пациенты, без доказанных хронических заболеваний печени, могут получать обычные схемы коротких курсов химиотерапии.

Тяжелые и иногда фатальные гепатиты, связанные с изониазидом, могут развиться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатитов связан с возрастом. Ассоциированная с изониазидом гепатотоксичность (считающаяся связанной с его метаболитом диацетилгидразином) редко возникает у пациентов до 20-тилетнего возраста, но становится более частой с увеличением возраста, с наивысшей частотой у пациентов после 35 лет и поражая до 3% пациентов в возрасте после 50-ти лет. Определение активности трансаминаз у пациентов старше 35 лет должно проводиться до начала и не менее одного раза в месяц во время лечения.

Другими факторами, повышающими риск развития гепатитов, являются ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, применение внутривенных наркотиков и генетически обусловленное снижение ацетилирующей функцией печени.

Пациенты должны наблюдаться на предмет возникновения продромальных симптомов гепатита, таких как утомляемость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота и рвота. Если возникают эти симптомы или обнаруживаются признаки поражения печени, лечение следует немедленно прекратить. Продолжение приема препарата Рифафор такими пациентами может привести к более тяжелым формам поражения печени.

Алкоголь

Во время лечения препаратом Рифафор необходимо исключить прием алкоголя. Требуется регулярное неврологическое обследование и специальное лечение пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

«Быстрые» и «медленные» ацетиляторы (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

В случаях известных фенотипов ацетилирования, пациенты с очень быстрой или очень медленной ацетилирующей способностью должны получать эти четыре компонента по отдельности для облегчения подбора дозы изониазида.

Реакции гиперчувствительности

В случае возникновения тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка и подобные астматическим приступы, шок или почечная недостаточность, Рифафор должен быть немедленно отменен. Пациенты, у которых развивались такие реакции, никогда не должны принимать Рифафор в дальнейшем.

Рифафор следует отменить и при появлении других реакций гиперчувствительности, таких как лихорадка или кожные реакции.

Прерванная терапия или восстановление лечения после временного перерыва (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Пациенты должны быть предупреждены и контролироваться на предмет перерыва в приеме препарата, из-за возможности развития иммунологических реакций, имеющих место при прерывистой терапии (менее чем 2-3 раза в неделю).

Сочетание с другими препаратами (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов, он может ускорить метаболизм эндогенных субстратов этих ферментов, включая гормоны надпочечников и витамин D.

Имеются отдельные сообщения о связи обострения порфирии с приемом рифампицина.

Рифампицин может ускорять метаболизм принимаемых одновременно с ним лекарственных препаратов, приводя к снижению их плазменных концентраций ниже терапевтических и уменьшению эффективности. Лекарства, элиминирующиеся с помощью печеночного метаболизма, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только если возможно контролировать их плазменные концентрации или клинические и побочные эффекты, а их доза должна тщательно.

Применение следующих лекарственных препаратов совместно с препаратом Рифафор не рекомендуется:

• из-за взаимодействия с рифампицином: невирапин, ритонавир (при применении низких доз), пероральные контрацептивы, галотан, празиквантел, симвастатин, телитромицин и ингибиторы тирозинкиназы;
• из-за взаимодействия с изониазидом: карбамазепин и дисульфирам.

Метод контрацепции (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Для предотвращения беременности во время лечения препаратом Рифафор и в течение одного дополнительного менструального цикла после прекращения лечения необходимо применять негормональные способы контрацепции.

Красноватое окрашивание жидкостей (в связи с наличием в составе препарата рифампицина)

Рифампицин может вызывать красноватое окрашивание жидкостей и секретов организма (мочи, пота, мокроты, фекалий, слюны и слез), и пациент должен быть заранее предупрежден об этом. Возможно окрашивание мягких контрастных линз.

Зрительные нарушения (в связи с наличием в составе препарата этамбутола)

У пациентов со зрительными нарушениями Рифафор должен применяться с осторожностью.

Рекомендуется обследование у окулиста (определение остроты зрения, цветового зрения и полей зрения) перед началом лечения и регулярно во время лечения, особенно при применении высоких доз препарата.

Было выявлено, что степень зрительных нарушений зависит от дозы и длительности терапии.

Необходимо задавать вопросы пациентам по поводу их зрения при каждом визите. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции.

Рекомендуется прекращение приема препарата Рифафор , если зрительные расстройства становятся клинически значимыми. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Дополнительное введение пиридоксина (в связи с наличием в составе препарата изониазида)

Поскольку изониазид в высоких дозах может приводить к развитию дефицита пиридоксина (витамина В₆), для предотвращения периферической невропатии, так же как и большинства других дисфункций нервной системы, может быть полезным дополнительное введение пиридоксина. Эти побочные эффекты являются дозозависимыми и встречаются наиболее часто у пациентов пониженного питания, пожилого возраста, пациентов, являющихся «медленными» ацетиляторами, у пациентов с сахарным диабетом и лиц, страдающих алкоголизмом, а также во время беременности. Пиридоксин должен применяться в соответствии с официальными рекомендациями.

Пациенты с подагрой или пациенты с подагрой в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида и этамбутола):

Пиразинамид и этамбутол должны применяться с осторожностью у пациентов в подагрой в анамнезе. Сообщалось, что пиразинамид снижает экскрецию уратов. Должен проводиться регулярный мониторинг плазменных концентраций мочевой кислоты. Если во время лечения возникает гиперурикемия в сочетании с острым подагрическим артритом, Рифафор должен быть отменен.

Пациенты с сахарным диабетом (в связи с наличием в составе препарата изониазида и пиразинамида)

При приеме изониазида значительно затрудняется лечение сахарного диабета.

Пиразинамид может затруднять выявление кетоновых тел в моче.

Пациенты с эпилепсией (в связи с наличием в составе препарата изониазида и этамбутола)

Учитывая возможные нейротоксические эффекты изониазида и этамбутола, пациенты, у которых наблюдаются судороги, должны быть под специальным наблюдением во время лечения препаратом Рифафор .

Высокие дозы изониазида могут увеличивать частоту припадков у больных эпилепсией.

Пациенты с нарушенной функцией почек (в связи с наличием в составе препарата рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола)

При тяжелой почечной недостаточности выведение изониазида, пиразинамида и этамбутола может замедляться, что может приводить к повышению их плазменных концентрации и способствовать усилению их побочных эффектов. Поэтому Рифафор противопоказан больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рифафор также не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). В случае развития острой почечной недостаточности прием препарата Рифафор должен быть немедленно прекращен без его возобновления в дальнейшем.

Пациенты пожилого возраста

Повышенный риск развития токсических явлений. Требуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет выявления токсических эффектов.

Пациенты с кровохарканьем (в связи с наличием в составе препарата пиразинамида)

У пациентов с кровохарканьем нужно учитывать возможность неблагоприятного воздействия пиразинамида на время свертываемости или проницаемость сосудистой стенки.

Пациенты с психозами в анамнезе (в связи с наличием в составе препарата рифампицина и изониазида)

Необходимо проявлять осторожность при применении препарата у таких пациентов.

Пациенты с непереносимостью лактозы (связано с вспомогательными веществами в составе препарата Рифафор )

Пациенты с наследственными нарушениями переносимости лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Необходимость избегания приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба)

Пациенты, получающие таблетки Рифафор , должны избегать приема пищевых продуктов, содержащих тирамин и гистамин (таких как сыр, красное вино, ставрида, тунец, другая тропическая рыба).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Влияние препарата Рифафор на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности является незначительным или умеренным. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами. В случае появления таких побочных эффектов как спутанность сознания, нарушение ориентации в пространстве, галлюцинации, головокружение, недомогание и зрительные нарушения (нечеткость зрения, цветовая слепота на красный и зеленый цвет, потеря зрения) возможно нарушение способности пациента управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Исследования взаимодействий препарата Адвейт с другими лекарственными средствами не проводились.

С антацидами, энтеросорбирующими средствами, включая активированный уголь

Эти препараты могут снижать биодоступность рифампицина, изониазида и этамбутола. Поэтому Рифафор следует принимать хотя бы за 2 ч до или через 2 ч после приема антацидов, энтеросорбирующих средств, включая активированный уголь.

С глюкокортикостероидами

Кортикостероиды могут снижать плазменные концентрации изониазида, за счет ускорения его метаболизма и/или почечного клиренса.

С пара-аминосалициловой кислотой

Пара-аминосалициловая кислота может повышать плазменные концентрации и T_1/2 изониазида в связи с конкуренцией за ацетилирующие ферменты. Препараты пара-аминосалициловой кислоты следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема рифампицина, т.к. пара-аминосалициловая кислота нарушает его абсорбцию.

С этанолом, парацетамолом и другими гепатотоксичными лекарственными средствами

Одновременный прием с препаратом Рифафор может способствовать проявлению гепатотоксичности рифампицина, изониазида и пиразинамида. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, одновременно получающими Рифафор и гепатотоксичные лекарственные препараты, для выявления поражения печени.

С вакцинами

Пероральная живая комбинированная тифозная вакцина может быть инактивирована препаратом Рифафор .

С лекарственными препаратами для лечения подагры (аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон)

Возможно уменьшение эффективности противоподагрических лекарственных препаратов в связи с тем, что входящий в состав препарата Рифафор пиразинамид может уменьшать выведение мочевой кислоты.

С нейротоксическими лекарственными средствами

При одновременном приеме с этамбутолом возможно усиление нейротоксических эффектов последнего (развитие неврита зрительного нерва, периферических невритов). Этамбутол - усиливает нейротоксичность ципрофлоксацина, аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, солей лития, имипенема, метотрексата, хинина.

С препаратами, метаболизирующимися с помощью ферментов системы цитохрома Р450 и УДФ (уридиндифосфат)-глюкуронилтрансферазы

Известно, что рифампицин индуцирует, а изониазид ингибирует определенные ферменты семейства цитохрома Р450 (CYP450). Так рифампицин является наиболее мощным индуктором изоферментов системы цитохрома Р450, а именно подсемейств CYP3Aи CYP2C, на долю которых приходится более 80% изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, рифампицин может ускорить метаболизм многих одновременно принимаемых препаратов, которые полностью или частично метаболизируются с помощью этих двух подсемейств изоферментов цитохрома Р450. Более того, рифампицин также стимулирует УДФ-глюкуронилтрансферазу, другой фермент, участвующий в метаболизме ряда лекарственных средств. Это может привести к уменьшению плазменных концентраций этих совместно вводимых лекарственных препаратов ниже терапевтических значений, со снижением или даже потерей их эффективности. С другой стороны, изониазид тормозит метаболизм некоторых лекарственных средств, приводя к повышению их плазменных концентраций. Кроме этого, некоторые лекарственные препараты попадают под противоположные влияния со стороны рифампицина и изониазида, например фенитоин, варфарин и теофиллин с непредсказуемостью суммарного эффекта, который к тому же может изменяться с течением времени.

При одновременном применении таких лекарственных препаратов с препаратом Рифафор может потребоваться коррекция их режима дозирования. Лекарственные препараты, элиминирующиеся вследствие метаболических превращений, должны применяться совместно с препаратом Рифафор , только тогда, когда имеется возможность контролирования их концентраций в плазме крови и/или клинических и побочных эффектов, что может позволить адекватно корректировать их режим дозирования. Следует отметить, что после начала приема рифампицина эффекты индукции ферментных систем достигают максимума в течение 10 дней, а после отмены рифампицина происходит их постепенное уменьшение в течение 2-х или более недель. Это следует учитывать при отмене препарата Рифафор , в том случае, если доза других лекарственных средств была повышена во время его приема. Поэтому во время лечения препаратом Рифафор и в течение 2-3 недель после его отмены должно проводиться регулярное наблюдение за такими пациентами.

Препараты, взаимодействующие с рифампицином

Противопоказанные комбинации

С мизодаламом, ингибиторами протеаз (кроме ритонавира, когда он принимается в полной дозе или по 600 мг дважды в день), вориконазолом.

Не рекомендованные комбинации

С невирапином, ритонавиром (может возникнуть значительное снижение их плазменных концентраций, когда они принимаются в низких дозах в качестве бустера); пероральными контрацептивами; галотаном; празиквантелом; симвастатином; телитромицином; ингибиторами тирозинкиназы.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Антиаритмические препараты группы IA (дизопирамид, хинидин); непрямые антикоагулянты (варфарин); гипогликемические препараты для приема внутрь группы сульфонилмочевины; азоловые противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол) кроме вориконазола, который противопоказан; барбитураты (гексобарбитон); бензодиазепины (диазепам) и родственные бензодиазепину препараты (зопиклон, золпидем); метаболизирующиеся в печени бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол); блокаторы «медленных» кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, верапамил); препараты наперстянки (дигоксин, дигитоксин); кортикостероиды (гидрокортизон); эстрогены и прогестагены (при заместительной гормонотерапии); фторхинолоны; тиреоидные гормоны (левотироксин); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус, азатиоприн); тиазолидинедионы (росиглитазон); трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин); атоваквон; буспирон; карбамазепин; карведилол; хлорамфеникол; циметидин; кларитромицин; клофибрат; клозапин; дапсон; доксициклин; эфавиренз; эналаприл; эторококсиб; эксеместан; флувастатин; гестринон; галоперидол; имидаприл; иринотекан; лозартан; метадон; мексилетин; монтелукаст; морфин; ондансетрон; пара-аминосалициловая кислота; фенитоин; пропафенон; хинин; репаглинид; рилузол; рофекоксиб; сульфасалазин; тамоксифен; тербинафин; теофиллин (и по экстраполяции аминофиллин); тиагабин; токаинид; торемифен; трописетрон; залеплон; зидовудин.

Препараты, взаимодействующие с изониазидом

Не рекомендованные комбинации: с карбамазепином; дисульфирамом.

Комбинации, при применении которых следует соблюдать особую осторожность и может потребоваться коррекция доз перечисленных далее препаратов:

Бензодиазепины; кумариновые антикоагулянты; глюкокортикоиды; галогенированные ингаляционные анестетики(энфлуран); алфентанил; хлорзоксазон; циклосерин; этосуксимид; кетоконазол; миконазол; фенитоин (и по экстраполяции фосфенитоин); ставудин; теофиллин.

Изониазид - подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

Изониазид повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

О случаях передозировки препаратов рекомбинантного фактора свертывания крови VIII не сообщалось. Симптомы передозировки неизвестны.

Лечение, применимое к передозировке препарата Рифафор

В случаях передозировки препарата Рифафор , как можно быстрее должно проводиться промывание желудка. После эвакуации содержимого желудка, для абсорбции оставшегося препарата из ЖКТ полезно введение активированного угля с водой. Для лечения сильной тошноты и рвоты применяются противорвотные средства. Должно быть начато проведение интенсивных мероприятий по поддержанию основных функций организма, включая поддержание проходимости дыхательных путей и проводиться лечение отдельных симптомов в случае их возникновения.

Признаки и симптомы передозировки рифампицина

Токсичность

Как показала практика, симптомы и исходы передозировки являются вариабельными. Дозы рифампицина от 15 г до 60 г у взрослых приводили к летальным исходам, в то время как доза 9 г у взрослых вызывала тяжелую интоксикацию, а доза 12 г у подростков вызывала умеренную интоксикацию.

В некоторых сообщениях о приведших к смерти и не приведших к смерти передозировках имело место злоупотребление алкоголем или злоупотребление алкоголем в анамнезе.

Симптомы

Жалобы со стороны ЖКТ, включая боли в животе, тошноту, рвоту потливость, одышка, судороги, головная боль и нарастающая заторможенность могут возникнуть в короткий период после приема внутрь; потеря сознания может иметь место при тяжелом поражении печени. Может появиться транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови и/или билирубина, почечная недостаточность, генерализованный зуд. Возможно красно-коричневое или красновато-оранжевое окрашивание кожи, мочи, пота, слюны, слез и фекалий, и интенсивность зависит от принятого количества рифампицина.

У больных детей также наблюдался отек лица или периорбитальной области. В некоторых летальных случаях наблюдались артериальная гипотензия, синусовая тахикардия, желудочковые аритмии, приступы судорог и остановка сердца. Возможен отек легких.

Лечение

Показана эвакуация содержимого желудка, повторные дозы активированного угля.

Признаки и симптомы передозировки изониазида

Токсичность

Токсичность усиливается алкоголем. Летальная доза составляет 80-150 мг/кг массы тела.

• Прием 5 г изониазида привел к интоксикации со смертельным исходом у 15-летнего подростка.
• Прием 900 мг изониазида привел к умеренно выраженной интоксикации у 8-летнего ребенка.
• Прием 2-3 г изониазида привел к тяжелой интоксикации у 3-летнего ребенка.
• Прием 3 г (15 летний подросток) и 5-7.5 г (взрослые лица) изониазида приводил к крайне тяжелой интоксикации.

Симптомы

При передозировке характерные признаки и симптомы появляются в течение 0.5-3 ч после его приема. Тошнота, рвота, головокружение, нечеткость речи, затуманенностьзрения и зрительные галлюцинации (включая яркие цвета и странные изображения) являются ранними признаками. Другими типичными симптомами являются приступы судорог и тяжелый метаболический ацидоз, кетонурия, гипергликемия, периорбитальная миоклония, звон в ушах, тремор, усиление рефлексов, парестезии, нарушение сознания. Возможно появление расстройств внешнего дыхания и угнетение ЦНС, быстро прогрессирующее от ступора до глубокой комы, а также тяжелых, некупируемых судорожных припадков. Также сообщалось о возникновении апноэ, тахикардии, аритмии, снижения артериального давления, лихорадки, острого некроза скелетных мышц, ДВС синдрома, гиперкалиемии, поражения печени.

Дозы изониазида, превышающие 10 мг/кг могут неблагоприятно воздействовать на нервную систему (возможно возникновение периферической нейропатии) и, в связи с этим, нарушать способность пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

Лечение

Эвакуация содержимого желудка (если у пациента нет судорожного приступа), прием или введение в желудок активированного угля. Требуется срочное определение содержания газов крови, концентраций электролитов, азота мочевины, глюкозы и т. п.

В случае судорожных припадков и метаболического ацидоза, в/в вводится пиридоксин (витамин В₆) в дозе 1 г на 1 г изониазида.

В случае судорожных припадков и неизвестной дозы изониазида, в/в вводится 5 г пиридоксина.

При отсутствии приступов судорог в профилактических целях в/в вводится 2-3 г пиридоксина.

Пиридоксин должен вводиться в разведенном виде в течение 30 мин (для снижения раздражающего действия на сосуды). При необходимости возможно повторное введение пиридоксина в вышеуказанных дозах.

Диазепам потенцирует противосудорожный эффект пиридоксина. В случае отсутствия пиридоксина для купирования судорог возможно введение высоких доз диазепама. В тяжелых случаях может потребоваться искусственная вентиляция легких. Больным следует проводить коррекцию метаболического ацидоза с помощью бикарбоната натрия, коррекцию электролитных нарушений. Необходимо обеспечить хороший диурез. В случае крайне тяжелой интоксикации могут понадобиться гемодиализ или гемоперфузия. Если эти способы очистки крови недоступны, то можно использовать перитонеальный диализ или один или с форсированным диурезом.

Признаки и симптомы передозировки пиразинамида

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке пиразинамида. При передозировке могут иметь место печеночная токсичность (острое поражение печени) и гиперурикемия.

Лечение

Лечение в основном симптоматическое. В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.

Признаки и симптомы передозировки этамбутола

Токсичность

Имеется ограниченная информация по передозировке этамбутола.

Симптомы

Потеря аппетита, желудочно-кишечные расстройства, лихорадка, головная боль, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации.

Лечение

В течение первых часов после приема следует спровоцировать рвоту и/или провести промывание желудка. Может быть полезным проведение гемодиализа. Специфического антидота нет. Лечение поддерживающее и симптоматическое.