Тиментин и Уралит-У

Тиментин показан для лечения инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью, таких как:

• инфекции костной и соединительной ткани, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus;
• инфекции в гинекологии, в т.ч. эндометриты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Bacteroides melaninogenicus*, Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis;
• интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитониты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Bacteroides fragilis*;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae* и Klebsiella spp.*;
• септицемия, включая бактериемию, вызванная продуцирующими β-лактамазу штаммами Klebsiella spp.*, Escherichia coli*, Staphylococcus aureus*, Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Klebsiella spр.* и Escherichia coli*;
• инфекции мочевыводящих путей (неосложненные и осложненные), вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella spр., Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*, Citrobacter spр.*, Enterobacter cloacae*, Serratia marcescens* и Staphylococcus aureus*.

* эффективность в отношении микроорганизмов была показана менее чем для 10 инфекций в каждой нозологической группе.

• для растворения мочекислых камней;
• для предотвращения (профилактики рецидивов) образования кальцийсодержащих и мочекислых камней, а также смешанных камней - кальция оксалат/мочевая кислота или кальция оксалат/кальция фосфат.

Тиментин можно вводить в виде в/в капельной инфузии или в/в струйной инъекции. Препарат не предназначен для в/м инъекции. Интервалы между инфузиями должны составлять не менее 4 ч. Лечение следует продолжать в течение 48-72 ч после исчезновения клинических симптомов.

Для взрослых и детей с массой тела более 40 кг средняя доза Тиментина составляет 3 г каждые 6 или 5 г каждые 8 ч. Максимальная доза - 3 г каждые 4 ч.

Для детей с массой тела менее 40 кг средняя доза Тиментина составляет 75 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза - 75 мг/кг каждые 6 ч.

Для недоношенных детей с массой тела менее 2 кг - 75 мг/кг каждые 12 ч, для недоношенных детей с массой тела более 2 кг - 75 мг/кг каждые 8 ч.

Пожилым пациентам не требуется коррекции дозы.

При нарушениях функции почек взрослым и детям с массой тела более 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

При нарушениях функции почек детям с массой тела менее 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования у недоношенных новорожденных с нарушением функции почек.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования при нарушениях функции печени.

Правила приготовления и введения растворов

Для приготовления раствора для в/в капельной инфузии в качестве растворителя рекомендуется применять воду для инъекций или раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий не более 5%. Стерильный порошок во флаконах 1.6 г или 3.2 г перед разведением в емкостях для инфузии растворяют приблизительно в 10 мл растворителя. После этого рекомендуется применять следующие объемы растворителей.

Каждую дозу Тиментина вводят в/в капельно в течение 30-40 мин. Не рекомендуется введение в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям препарата, при которых снижается его эффективность.

Для приготовления раствора для в/в струйной инъекции стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон 1.6 г) или 20 мл (флакон 3.2 г) воды для инъекций. Раствор вводят медленно струйно в течение 3-4 мин. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.

При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.

Неизрасходованный после введения раствор в любом количестве дальнейшему использованию не подлежит.

Инфузионный раствор рекомендуется готовить непосредственно перед применением, тем не менее следующие инфузионные растворы Тиментина сохраняют стабильность при 25°С в течение приведенных ниже периодов времени:

Гранулы следует растворить в стакане воды и выпить.

А. Для растворения и предотвращения рецидива образования мочекислых камней

Как правило, принимают по 4 мерные ложки (= 10 г гранул, что эквивалентно 88 ммоль щелочи) в сутки, разделенные на три приема, после еды. 1 мерную ложку принимают утром, 1 мерную ложку - днем, и 2 мерные ложки вечером, при этом pH свежей мочи должен находиться в диапазоне 6.2-6.8.

Если значение pH находится ниже рекомендуемого диапазона, следует увеличить суточную дозу на половину мерной ложки (11 ммоль щелочи), добавив ее к вечернему приему препарата. Если значение pH выше рекомендуемого диапазона, суточная доза должна быть уменьшена на половину мерной ложки (11 ммоль щелочи) за счет уменьшения вечерней дозы.

Доза будет считаться правильно подобранной, когда pH свежей мочи перед приемом Уралита-У будет находиться в пределах рекомендуемого диапазона.

Для предотвращения образования мочекислых камней рекомендуется регулярная проверка pH мочи.

Б. Для предотвращения образования кальцийсодержащих камней в почках

Суточная доза составляет 2-3 мерные ложки (= 5-7.5 г гранул, что эквивалентно 44-66 ммоль щелочи) однократно вечером. При слишком низком значении pH мочи следует принимать 3-4.5 мерные ложки (=7.5-11.25 г гранул, что эквивалентно 66-99 ммоль щелочи) в 2-3 приема в течение дня после еды.

Следует стремиться поддерживать рН мочи равным 7.0, при этом рН не должен опускаться ниже 6.2 или повышаться выше 7.4.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию цитратов и/или pH мочи и соответствующим образом корректировать индивидуальную дозу (см. выше).

Измерение pH мочи

Непосредственно перед каждым приемом препарата берут индикаторную бумажную полоску, которая находится в упаковке, и смачивают ее свежей мочой. Затем сравнивают цвет влажной полоски с цветовой диаграммой и отмечают значение pH, которое напечатано под соответствующим цветом. Это значение pH и количество принятых мерных ложек с гранулами, записывают в контрольный календарь. Пациент должен брать контрольный календарь с собой при каждом посещении врача.

• недоношенные дети с нарушением функции почек;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. пенициллинам и цефалоспоринам).

Очень редко сообщалось о развитии гипокалиемии на фоне применения препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с дисбалансом электролитов или жидкости. Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов, длительно получающих препарат.

У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение АЛТ и АСТ. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• острая или хроническая почечная недостаточность;
• метаболический алкалоз;
• наследственная эпизодическая адинамия;
• хронические инфекции мочевыводящих путей, вызванные бактериями, расщепляющими мочевину, (опасность образования струвитных камней);
• диета с низким содержанием натрия (поваренной соли);
• острое обезвоживание.

Препарат противопоказан пациентам, у которых сочетается рН мочи выше 7 с плохо контролируемым сахарным диабетом или с недостаточностью функции надпочечников.

Применение у детей до 12 лет не рекомендуется, поскольку нет достаточного клинического опыта относительно этой возрастной группы.

С осторожностью применяют препарат Уралит-У у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в очень редких случаях - псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: умеренное повышение АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших антибиотики ампициллинового ряда; очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Эти явления также наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.

Со стороны ЦНС: редко - судороги (у пациентов с нарушением функции почек и при назначении высоких доз препарата).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - удлинение протромбинового времени и времени кровотечения. Возможно усиление кровотечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; очень редко - буллезные реакции (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

При появлении любых реакций гиперчувствительности применение Тиментина следует прекратить.

Местные реакции: боль, чувство жжения, покраснение и уплотнение в месте инъекции и тромбофлебит при в/в введении.

Прочие: редко - гипокалиемия.

Со стороны пищеварительной системы: возможна диспепсия (умеренно выраженные боли в животе, диарея и тошнота).

Со стороны мочевыделительной системы: возможно развитие фосфатного нефроуролитиаза вследствие превышения максимальной суточной дозы у пациентов, рН мочи которых выше 7.

Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе. Тиментин является комбинированным препаратом, в состав которого входит тикарциллина натрия - полусинтетический карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности и клавуланата калия - ингибитор β-лактамаз, которые продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие β-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину. Клавуланат калия не обладает антибактериальной активностью, но его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия, нечувствительный к β-лактамазам.

Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticas), Enterobacter spp. (несмотря на то, что многие штаммы Enterobacter spp. резистентны in vitro, была продемонстрирована клиническая эффективность тикарциллина с клавулановой кислотой при инфекциях мочевыводящих путей), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae* (группа В), Streptococcus bovis*, Enterococcus faecalis*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* (группа А, бета-гемолитические), Streptococcus viridans; анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis группу (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis), и non-Bacteroides fragilis (бета-меланогенные), Clostridium spp. (включая Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium ramosum, Clostridium bifermentans*), Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium necrophorum*), Peptococcus spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Veillonella spp.*.

* штаммы, чувствительные к тикарциллину, не продуцирующие β-лактамазу.

Препарат ощелачивает мочу, растворяет и предупреждает образование мочекислых камней. Длительно поддерживает смещение реакции в щелочную сторону, при которой соли мочевой кислоты находятся в растворе и не образуют конкременты. Процесс носит дозозависимый характер.

Алкалоз уменьшает экскрецию кальция с мочой.

Предположительно ионы цитрата являются эффективным физиологическим ингибитором кристаллизации оксалата кальция (и фосфата кальция) и агрегации этих кристаллов.

AUC для тикарциллина составляет 485 мкг/мл/ч после введения 3.1 г и 3.2 г. Соответствующие значения для клавулановой кислоты составляют 8.2 мкг/мл/ч и 15.6 мкг/мл/ч. После в/в инфузий тикарциллина в дозах 3.1 г и 3.2 г в течение 30 мин, C_max в плазме крови достигаются сразу по завершении инфузий и составляют 330 мкг/мл для обеих доз. При этом фармакокинетические параметры клавулановой кислоты составляют 8 мкг/мл (для 3.1 г тикарциллина) и 16 мкг/мл (для 3.2 г тикарциллина).

Сывороточные концентрации у взрослых после 30-минутной инфузии тикарциллина в дозе 3.2 г:

Распределение

Тикарциллин распределяется в органах и тканях при парентеральном введении. Было показано проникновение тикарциллина в желчь, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость. T_1/2 из плазмы крови обратно пропорционален клиренсу креатинина. Связывание с белками плазмы составляет 50% для тикарциллина и 25% для клавулановой кислоты.

Выведение

Средний T_1/2 из сыворотки крови, определенный у здоровых добровольцев, для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 мин и 64 мин соответственно. Приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде почками в течение первых часов после введения разовой дозы препарата (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек). Через 2 ч после в/в инфузий 3.2 г препарата концентрация тикарциллина в моче превышает 1500 мкг/мл, а концентрация клавулановой кислоты превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 ч после введения препарата в дозе 3.2 г концентрация в моче составляет 2 мкг/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Тикарциллин может выводиться с помощью диализа, при этом скорость выведения зависит от типа диализа.

Всасывание, распределение

При приеме 10 г калия натрия гидроцитрата в организм поступает приблизительно 36 ммоль цитрата, что эквивалентно менее чем 2% суточного оборота цитрата, участвующего в энергетическом метаболизме организма.

Метаболизм, выведение

Цитрат подвергается практически полному метаболическому распаду. Только 1.5-2% принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

После приема суточной дозы калия натрия гидроцитрата эквивалентное количество натрия и калия выводится почками в течение 24-48 ч. При длительном приеме препарата суточное выведение натрия и калия находится в равновесии с количеством, принятым в течение суток.

В терапевтических дозах значительных изменений газового состава крови и содержания электролитов в сыворотке крови не наблюдается. Это свидетельствует о том, что при нормальной функции почек любая возможность накопления натрия или калия в организме исключается.

В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия препарата. Существуют ограниченные данные о его применении при беременности. Решение о назначении препарата при беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и потенциальный риск, связанные с применением данного препарата.

Тиментин можно назначать в период кормления грудью, но, принимая во внимание, что следовые количества препарата попадают в грудное молоко, следует учитывать риск развития сенсибилизации у новорожденного.

Клинических данных о применении Уралита-У у беременных женщин недостаточно. Экспериментальные исследования на животных не выявили никаких признаков тератогенного или эмбриотоксического действия препарата.

Поскольку активный ингредиент является комбинацией веществ, присутствующих в организме в норме, препарат можно применять при беременности и в период грудного вскармливания согласно указанным рекомендациям по дозированию. При необходимости применения во время беременности и кормления грудью следует соотносить ожидаемую пользу для матери и вероятный риск для плода и ребенка.

В связи с тем, что серьезные, в отдельных случаях летальные, реакции повышенной чувствительности (в т.ч. и анафилактические реакции) отмечались у пациентов, ранее получавших бета-лактамные антибиотики, необходимо перед назначением Тиментина точно установить отсутствие в анамнезе подобных реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить применение препарата и провести поддерживающую терапию, развитие анафилактических реакций требует проведения неотложных мероприятий согласно принятым схемам.

Несмотря на то, что Тиментин обладает низкой токсичностью, свойственной антибиотикам пенициллинового ряда, при проведении длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени и гемопоэза.

Усиление кровотечений отмечалось у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Подобные реакции, возможно, связаны с нарушением свертывания, агрегации тромбоцитов и удлинением протромбинового времени (преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью). При развитии кровотечения следует отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.

При назначении Тиментина больным, находящимся на бессолевой диете, необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.

Длительное применение препарата может привести к росту нечувствительных штаммов возбудителя.

При лечении смешанных инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к тикарциллину (в т.ч. продуцирующими β-лактамазу), не требуется дополнительного назначения других антибиотиков.

С целью обеспечения адекватной терапии необходимо проводить соответствующие тесты на чувствительность возбудителя к антибиотику. Но, учитывая широкий спектр бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты применяется в качестве терапии первой линии для лечения смешанных инфекций до того момента, пока возбудитель не будет определен. Была показана эффективность комбинации тикарциллина и клавулановой кислоты, назначаемой в качестве монотерапии некоторых тяжелых инфекций, для лечения которых обычно применяются комбинации антибиотиков. Результаты тестов in vitro показали синергическое действие аминогликозидов и комбинации тикарциллина с клавулановой кислотой в отношении определенных штаммов Pseudomonas aeruginosa, что предполагает эффективность подобной комбинированной терапии (особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом). В этом случае оба препарата должны назначаться в рекомендованных терапевтических дозах. После получения результатов тестов на чувствительность терапия, при необходимости, должна быть скорректирована.

Во всех случаях применение препарата должно быть частью общей концепции лечения и профилактики (в т.ч. диета, повышенное потребление жидкости).

Перед началом терапии необходимо провести обследования, направленные на выявление всех случаев сопутствующих заболеваний, способствующих образованию камней в почках, с целью их исключения. Это относится и к случаям специфической терапии (в т.ч. аденома паращитовидных желез, злокачественные опухоли, генерирующие образование мочекислых камней).

Перед первым приемом необходимо определить концентрацию электролитов в сыворотке и проверить функцию почек. Кроме того, при подозрении на почечный канальцевый ацидоз (ПКА) следует проверить кислотно-основное состояние.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени препарат Уралит-У следует применять с осторожностью.

Уралит-У содержит краситель солнечный закат (Е110), который в редких случаях может вызывать аллергические реакции, включая бронхиальную астму у сенсибилизированных лиц. Аллергические реакции более часто наблюдаются у людей с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Лечение цитостатиками: во время лечения цитостатиками целесообразно проводить ощелачивание мочи с целью предотвращения повышения концентрации мочевой кислоты, что согласуется с мерами по профилактике образования камней мочевой кислоты. Кроме того, имеются сведения о защитном действии щелочной рН мочи, которое уменьшает агрессивность метаболитов цитостатиков, таких как производные изофосфамида (циклофосфамид, изофосфамид) и повышает растворимость цитостатиков (например, метотрексат) и их метаболитов. Значения pH мочи необходимо поддерживать на уровне не ниже 7.0.

При порфирии кожной поздней существует дефицит уропорфириноген декарбоксилазы, под действием которой уропорфириноген метаболизируется в копропорфириноген. Цель метаболического подщелачивания заключается в предотвращении обратной диффузии копропорфирина через почечные канальцы, что в свою очередь способствует повышению клиренса копропорфирина. Считается, что в результате повышенного выведения копропорфириногена происходит увеличение синтеза копропорфириногена из уропорфириногена и, как следствие, происходит снижение количества циркулирующего уропорфирина. Значение рН мочи должно соответствовать 7.2-7.5.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствует.

Не рекомендуется сочетанное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению выведения тикарциллина, однако не влияет на выведение клавулановой кислоты.

Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в т.ч. синегнойной палочки. В связи с этим рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно больным с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.

Клавулановая кислота, может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Как и другие антибиотики, тикарциллин может изменять состав кишечной микрофлоры, что приводит к низкой реабсорбции эстрогена и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Фармацевтическое взаимодействие

При сочетанием применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для в/в инфузий, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.

Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат.

Не рекомендуется смешивать Тиментин с препаратами крови и другими протеиноподобными жидкостями, такими как гидролизаты белка, а также с в/в липидными эмульсиями.

Любое повышение концентрации внеклеточного калия будет ослаблять эффект сердечных гликозидов, в то время как любое снижение – усиливать аритмогенный эффект сердечных гликозидов.

Антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, НПВП и ненаркотические анальгетики уменьшают почечную экскрецию калия. Следует помнить, что 1.0 г препарата содержит 0.172 г или 4.4 ммоль калия.

При соблюдении диеты с низким содержанием натрия необходимо учитывать, что 1.0 г препарата Уралит-У содержит 0.1 г или 4.4 ммоль натрия, что эквивалентно 0.26 г натрия хлорида.

Препараты, содержащие цитраты, при одновременном приеме с препаратами, содержащими алюминий, могут усиливать всасывание алюминия. Если необходим прием таких препаратов, интервал между приемами каждого из них должен составлять, по крайней мере, 2 ч.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея. Также возможно развитие дисбаланса объема жидкости и электролитов. При передозировке у некоторых пациентов может развиться повышенная нейромышечная возбудимость и судорожные приступы.

Лечение: при развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии. В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

При нормальной функции почек вероятность нежелательного воздействия на показатели метаболизма отсутствует даже после приема доз, превышающих рекомендованные, поскольку выведение избыточного количества щелочи почками является естественным механизмом регуляции, который обеспечивает кислотно-основное состояние.

Лечение: случайная передозировка может быть устранена в любое время путем снижения дозы; в случае необходимости следует обратиться к врачу, как правило, используются соответствующие меры по лечению метаболического алкалоза.