Тиментин и Ярина

Тиментин показан для лечения инфекций, вызванных возбудителями с установленной или предполагаемой чувствительностью, таких как:

• инфекции костной и соединительной ткани, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus;
• инфекции в гинекологии, в т.ч. эндометриты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Bacteroides melaninogenicus*, Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis;
• интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитониты, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Bacteroides fragilis*;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae* и Klebsiella spp.*;
• септицемия, включая бактериемию, вызванная продуцирующими β-лактамазу штаммами Klebsiella spp.*, Escherichia coli*, Staphylococcus aureus*, Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Staphylococcus aureus, Klebsiella spр.* и Escherichia coli*;
• инфекции мочевыводящих путей (неосложненные и осложненные), вызванные продуцирующими β-лактамазу штаммами Escherichia coli, Klebsiella spр., Pseudomonas aeruginosa* и другие Pseudomonas spр.*, Citrobacter spр.*, Enterobacter cloacae*, Serratia marcescens* и Staphylococcus aureus*.

* эффективность в отношении микроорганизмов была показана менее чем для 10 инфекций в каждой нозологической группе.

• контрацепция.

Тиментин можно вводить в виде в/в капельной инфузии или в/в струйной инъекции. Препарат не предназначен для в/м инъекции. Интервалы между инфузиями должны составлять не менее 4 ч. Лечение следует продолжать в течение 48-72 ч после исчезновения клинических симптомов.

Для взрослых и детей с массой тела более 40 кг средняя доза Тиментина составляет 3 г каждые 6 или 5 г каждые 8 ч. Максимальная доза - 3 г каждые 4 ч.

Для детей с массой тела менее 40 кг средняя доза Тиментина составляет 75 мг/кг каждые 8 ч. Максимальная доза - 75 мг/кг каждые 6 ч.

Для недоношенных детей с массой тела менее 2 кг - 75 мг/кг каждые 12 ч, для недоношенных детей с массой тела более 2 кг - 75 мг/кг каждые 8 ч.

Пожилым пациентам не требуется коррекции дозы.

При нарушениях функции почек взрослым и детям с массой тела более 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

При нарушениях функции почек детям с массой тела менее 40 кг препарат назначают в следующих дозах.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования у недоношенных новорожденных с нарушением функции почек.

Нет точных данных для рекомендаций режима дозирования при нарушениях функции печени.

Правила приготовления и введения растворов

Для приготовления раствора для в/в капельной инфузии в качестве растворителя рекомендуется применять воду для инъекций или раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий не более 5%. Стерильный порошок во флаконах 1.6 г или 3.2 г перед разведением в емкостях для инфузии растворяют приблизительно в 10 мл растворителя. После этого рекомендуется применять следующие объемы растворителей.

Каждую дозу Тиментина вводят в/в капельно в течение 30-40 мин. Не рекомендуется введение в течение более длительного времени, т.к. это может привести к субтерапевтическим концентрациям препарата, при которых снижается его эффективность.

Для приготовления раствора для в/в струйной инъекции стерильный порошок растворяют в 10 мл (флакон 1.6 г) или 20 мл (флакон 3.2 г) воды для инъекций. Раствор вводят медленно струйно в течение 3-4 мин. Тиментин можно вводить непосредственно в вену или через капельницу.

При растворении Тиментина выделяется тепло. Приготовленный раствор обычно имеет светло-соломенный цвет.

Неизрасходованный после введения раствор в любом количестве дальнейшему использованию не подлежит.

Инфузионный раствор рекомендуется готовить непосредственно перед применением, тем не менее следующие инфузионные растворы Тиментина сохраняют стабильность при 25°С в течение приведенных ниже периодов времени:

Как и когда принимать таблетки

Календарная упаковка препарата Ярина содержит 21 таблетку. Каждая таблетка в упаковке маркируется днем недели, в который она должна быть принята. Таблетки следует принимать внутрь каждый день в течение 21 дня по порядку, указанному на упаковке, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого обычно развивается менструальноподобное кровотечение (кровотечение "отмены"). Как правило, оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки. После 7-дневного перерыва начинать прием таблеток из новой упаковки необходимо даже в случае, если менструальноподобное кровотечение еще не прекратилось. Это означает, что начинать прием таблеток из новой упаковки необходимо в один и тот же день недели, и что каждый месяц кровотечение "отмены" будет наступать примерно в один и тот же день недели.

Начало приема препарата Ярина

Если никакое гормональное противозачаточное средство не применялось в предыдущем месяце

Прием препарата Ярина следует начинать в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Необходимо принять таблетку, которая промаркирована соответствующим днем недели. Затем следует принимать таблетки по порядку. Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного трансдермального пластыря)

Предпочтительно начать прием препарата Ярина на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Начинать прием препарата Ярина следует после обычного перерыва в приеме активных таблеток в случае перехода с контрацептивных препаратов с пролонгированным режимом применения. Прием препарата Ярина следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

Можно перейти с "мини-пили" на препарат Ярина в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Ярина необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив).

После аборта (в т.ч. самопроизвольного) в I триместре беременности

Начинать прием препарата можно немедленно. При соблюдении этого условия дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре

Начинать прием препарата следует на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема препарата Ярина , необходимо исключить беременность.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, контрацептивная защита снижается. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность наступления беременности.

При этом необходимо помнить:

• Прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней.
• 7 дней непрерывного приема таблеток требуется для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Соответственно, если опоздание в приеме таблеток превышает 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки - более 36 ч), в зависимости от недели, когда пропущена таблетка, необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

Первая неделя приема препарата

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. В течение последующих 7 дней дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

Вторая неделя приема препарата

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение предшествующих 7 дней, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Третья неделя приема препарата

Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. В этом случае необходимо придерживаться следующих алгоритмов:

• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. При приеме пропущенных таблеток руководствуйтесь пунктами 1 или 2;
• если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, таблетки принимались неправильно, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) и в этом случае следует руководствоваться пунктом 1 для приема пропущенных таблеток.

1. Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Прием таблеток из следующей упаковки следует начать сразу же без обычного 7-дневного перерыва. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения в дни приема препарата.
2. Можно также прервать прием таблеток из текущей упаковки, сделать перерыв на 7 или менее дней (включая дни пропуска таблеток), после чего начинать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения "отмены", необходимо исключить беременность.

Допускается принимать не более 2 таблеток в один день.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Если в течение 3-4 ч после приема таблеток отмечается рвота или диарея, в зависимости от недели приема препарата следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток, указанные выше. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, дополнительную таблетку следует принять из другой упаковки.

Прекращение приема препарата Ярина

Прием препарата Ярина можно прекратить в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Ярина и подождать естественного менструального кровотечения.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата Ярина без 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки можно принимать так долго, как это необходимо, в т.ч. до тех пор, пока таблетки в упаковке не закончатся. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться "мажущие" кровянистые выделения из влагалища и/или "прорывные" маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Ярина из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Изменение дня начала менструального цикла

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить (но не удлинять) ближайший 7-дневный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько женщина хочет. Например, если цикл обычно начинается в пятницу, а в будущем женщина хочет, чтобы он начинался во вторник (3 днями ранее), прием таблеток из следующей упаковки необходимо начать на 3 дня раньше, чем обычно. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит, и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения.

Применение у отдельных групп пациенток

Девочки-подростки. Препарат Ярина показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациентов.

Пациентки пожилого возраста. Не применимо. Препарат Ярина не показан после наступления менопаузы.

Нарушения функции печени. Препарат Ярина противопоказан к применению у женщин с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму (см. также разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Нарушения функции почек. Препарат Ярина противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или с острой почечной недостаточностью (см. также разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

• недоношенные дети с нарушением функции почек;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. пенициллинам и цефалоспоринам).

Очень редко сообщалось о развитии гипокалиемии на фоне применения препарата. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с дисбалансом электролитов или жидкости. Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови у пациентов, длительно получающих препарат.

У некоторых больных при лечении Тиментином наблюдалось умеренное повышение АЛТ и АСТ. В связи с этим больным с тяжелым нарушением функции печени Тиментин следует назначать с осторожностью.

Препарат Ярина противопоказан при наличии любого из состояний/заболеваний/факторов риска, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить применение препарата.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения - в настоящее время или в анамнезе;
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел "Особые указания");
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелая или острая почечная недостаточность;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), содержащими омбитасвир, паритапревир, дасабувир или комбинацию этих веществ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие ");
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав препарата входит лактозы моногидрат);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний и факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте менее 50 лет у кого-либо из ближайших родственников);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• послеродовый период.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; в очень редких случаях - псевдомембранозный колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: умеренное повышение АСТ и/или АЛТ у пациентов, получавших антибиотики ампициллинового ряда; очень редко - гепатит и холестатическая желтуха. Эти явления также наблюдались при применении других антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда.

Со стороны ЦНС: редко - судороги (у пациентов с нарушением функции почек и при назначении высоких доз препарата).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - удлинение протромбинового времени и времени кровотечения. Возможно усиление кровотечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; очень редко - буллезные реакции (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

При появлении любых реакций гиперчувствительности применение Тиментина следует прекратить.

Местные реакции: боль, чувство жжения, покраснение и уплотнение в месте инъекции и тромбофлебит при в/в введении.

Прочие: редко - гипокалиемия.

Серьезные нежелательные явления при приеме КОК описаны также в разделе "Особые указания".

При приеме препарата Ярина отмечались описанные ниже побочные реакции.

Описание отдельных побочных реакций

У пациенток, принимающих КОК, имеется повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических нарушений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, более подробно описанные в разделе "Особые указания".

Сообщалось о следующих серьезных побочных реакциях у женщин, применяющих КОК. Данные побочные реакции описаны в разделе "Особые указания":

• венозные тромбоэмболические нарушения;
• артериальные тромбоэмболические нарушения;
• повышение АД;
• опухоли печени;
• развитие или ухудшение состояний, для которых связь с применением КОК не является неоспоримой: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес во время беременности, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, при которых может потребоваться отмена КОК до нормализации функциональных проб печени;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих пероральные контрацептивные препараты, повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена. Дополнительную информацию см. в разделе "Противопоказания" и "Особые указания".

Взаимодействие

Взаимодействие других препаратов (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами может приводить к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия, резистентный к пенициллиназе. Тиментин является комбинированным препаратом, в состав которого входит тикарциллина натрия - полусинтетический карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности и клавуланата калия - ингибитор β-лактамаз, которые продуцируются многими грамотрицательными и грамположительными бактериями. Действие β-лактамаз может привести к разрушению некоторых антибактериальных препаратов еще до начала их воздействия на патогены. Клавуланат калия разрушает этот защитный механизм, блокируя действие ферментов, что делает бактерии чувствительными к тикарциллину. Клавуланат калия не обладает антибактериальной активностью, но его сочетание с тикарциллином в составе препарата Тиментин позволяет получить антибиотик широкого спектра действия, нечувствительный к β-лактамазам.

Тиментин оказывает бактерицидное действие in vitro в отношении грамотрицательных бактерий: Acinetobacter spp., Moraxella catarrhalis, Citrobacter spp. (включая Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticas), Enterobacter spp. (несмотря на то, что многие штаммы Enterobacter spp. резистентны in vitro, была продемонстрирована клиническая эффективность тикарциллина с клавулановой кислотой при инфекциях мочевыводящих путей), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas maltophila), Salmonella spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae* (группа В), Streptococcus bovis*, Enterococcus faecalis*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* (группа А, бета-гемолитические), Streptococcus viridans; анаэробных бактерий: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis группу (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis), и non-Bacteroides fragilis (бета-меланогенные), Clostridium spp. (включая Clostridium perfiingens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium ramosum, Clostridium bifermentans*), Eubacterium spp., Fusobacterium spp. (включая Fusobacterium nucleatum и Fusobacterium necrophorum*), Peptococcus spp.*, Peptostreptococcus spp.*, Veillonella spp.*.

* штаммы, чувствительные к тикарциллину, не продуцирующие β-лактамазу.

Ярина - низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат.

Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивных препаратов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки и изменения в эндометрии.

При правильном применении препарата Ярина индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструальноподобные кровотечения, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Также имеются данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников при приеме КОК.

Дроспиренон, входящий в состав препарата Ярина , обладает антиминералокортикоидной активностью и способен предупреждать увеличение массы тела и появление других симптомов (например, отеков), связанных с эстрогензависимой задержкой жидкости. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром. В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением ЛПВП. Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению угрей (акне), жирности кожи и волос (себореи). Эти особенности дроспиренона следует учитывать при выборе контрацептива женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с акне и себореей.

Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

AUC для тикарциллина составляет 485 мкг/мл/ч после введения 3.1 г и 3.2 г. Соответствующие значения для клавулановой кислоты составляют 8.2 мкг/мл/ч и 15.6 мкг/мл/ч. После в/в инфузий тикарциллина в дозах 3.1 г и 3.2 г в течение 30 мин, C_max в плазме крови достигаются сразу по завершении инфузий и составляют 330 мкг/мл для обеих доз. При этом фармакокинетические параметры клавулановой кислоты составляют 8 мкг/мл (для 3.1 г тикарциллина) и 16 мкг/мл (для 3.2 г тикарциллина).

Сывороточные концентрации у взрослых после 30-минутной инфузии тикарциллина в дозе 3.2 г:

Распределение

Тикарциллин распределяется в органах и тканях при парентеральном введении. Было показано проникновение тикарциллина в желчь, плевральную жидкость, спинномозговую жидкость. T_1/2 из плазмы крови обратно пропорционален клиренсу креатинина. Связывание с белками плазмы составляет 50% для тикарциллина и 25% для клавулановой кислоты.

Выведение

Средний T_1/2 из сыворотки крови, определенный у здоровых добровольцев, для тикарциллина и клавулановой кислоты составляет 68 мин и 64 мин соответственно. Приблизительно 60-70% тикарциллина и 35-45% клавулановой кислоты выводится в неизмененном виде почками в течение первых часов после введения разовой дозы препарата (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек). Через 2 ч после в/в инфузий 3.2 г препарата концентрация тикарциллина в моче превышает 1500 мкг/мл, а концентрация клавулановой кислоты превышает 70 мкг/мл. Через 4-6 ч после введения препарата в дозе 3.2 г концентрация в моче составляет 2 мкг/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Тикарциллин может выводиться с помощью диализа, при этом скорость выведения зависит от типа диализа.

Дроспиренон

Всасывание

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема препарата C_max дроспиренона в плазме достигается через 1-2 ч и составляет 38 нг/мл. Прием пищи не влияет на биодоступность, которая колеблется в диапазоне от 76 до 85%.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует в свободном виде, 95-97% вещества неспецифически связывается с альбумином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся V_d составляет 3.7±1.2 л/кг.

Равновесная концентрация. Концентрация ГСПГ не оказывает влияния на показатели фармакокинетики дроспиренона. При ежедневном применении препарата внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови повышается в 2-3 раза, C_ss достигается через 8 дней приема препарата.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон полностью метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из плазмы крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация дроспиренона в плазме крови снижается двухфазно. Во второй, конечной, фазе T_1/2 около 31 ч. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется в следовых количествах. Его метаболиты выводятся через ЖКТ и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. Т_1/2 метаболитов дроспиренона составляет примерно 40 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушения функции почек. Исследования показали, что концентрация дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени (КК - 50-80 мл/мин) при достижении равновесного состояния и у женщин с нормальной функцией почек (КК - более 80 мл/мин) сопоставимы. Тем не менее, у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК - 30-50 мл/мин) средняя концентрация дроспиренона в плазме крови была на 37% выше, чем у пациенток с нормальной функцией почек. Не отмечено изменения концентрации калия в плазме крови при применении дроспиренона. Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Нарушения функции печени. У женщин с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) AUC сопоставима с соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями C_max в фазе абсорбции и распределения. Т_1/2 дроспиренона у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести оказался в 1.8 раз выше, чем у здоровых добровольцев. У больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести отмечено снижение клиренса дроспиренона приблизительно на 50% по сравнению со здоровыми женщинами, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии), повышения концентрации калия в плазме крови не установлено. Таким образом, можно заключить, что переносимость дроспиренона у женщин с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести хорошая (класс B по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема препарата внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_max в плазме достигается через 1-2 ч и составляет 100 пг/мл. Этинилэстрадиол подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, в результате этого его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем 45% при высокой межиндивидуальной вариабельности - от 20 до 65%. Одновременный прием пищи в отдельных случаях сопровождается снижением биодоступности этинилэстрадиола на 25%.

Распределение

Этинилэстрадиол неспецифически, но прочно связывается с альбумином плазмы крови (около 98%) и индуцирует повышение концентрации в плазме крови ГСПГ. Предполагаемый V_d составляет 5 л/кг.

Равновесная концентрация. Равновесное состояние достигается во второй половине цикла приема препарата, когда концентрация этинилэстрадиола в плазме крови повышается на 40-110% по сравнению с применением разовой дозы.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер; первая фаза характеризуется периодом полувыведения около 1 ч, вторая - 20 ч. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет примерно 24 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Этническая принадлежность. Не установлено влияния этнической принадлежности (исследование проведено на когортах женщин европеоидной расы и японок) на параметры фармакокинетики дроспиренона и этинилэстрадиола.

В исследованиях на животных не было обнаружено тератогенного действия препарата. Существуют ограниченные данные о его применении при беременности. Решение о назначении препарата при беременности должно приниматься с особой осторожностью. В связи с этим при назначении Тиментина беременным женщинам врач должен тщательно взвесить потенциальную пользу и потенциальный риск, связанные с применением данного препарата.

Тиментин можно назначать в период кормления грудью, но, принимая во внимание, что следовые количества препарата попадают в грудное молоко, следует учитывать риск развития сенсибилизации у новорожденного.

Препарат противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Если беременность выявляется во время применения препарата Ярина , препарат следует сразу же отменить. Обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавших половые гормоны до беременности, или тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

В то же время, данные о результатах приема препарата Ярина при беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-либо выводы о негативном влиянии препарата на беременность, здоровье новорожденного и плода. В настоящее время какие-либо значимые эпидемиологические данные отсутствуют.

Прием препарата может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение препарата противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с грудным молоком и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Препарат показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациентов.

Не применимо. Препарат Ярина не показан после наступления менопаузы.

В связи с тем, что серьезные, в отдельных случаях летальные, реакции повышенной чувствительности (в т.ч. и анафилактические реакции) отмечались у пациентов, ранее получавших бета-лактамные антибиотики, необходимо перед назначением Тиментина точно установить отсутствие в анамнезе подобных реакций. В случае возникновения аллергических реакций следует прекратить применение препарата и провести поддерживающую терапию, развитие анафилактических реакций требует проведения неотложных мероприятий согласно принятым схемам.

Несмотря на то, что Тиментин обладает низкой токсичностью, свойственной антибиотикам пенициллинового ряда, при проведении длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени и гемопоэза.

Усиление кровотечений отмечалось у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Подобные реакции, возможно, связаны с нарушением свертывания, агрегации тромбоцитов и удлинением протромбинового времени (преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью). При развитии кровотечения следует отменить препарат и провести соответствующие терапевтические мероприятия.

При назначении Тиментина больным, находящимся на бессолевой диете, необходимо учитывать содержание натрия в составе препарата.

Длительное применение препарата может привести к росту нечувствительных штаммов возбудителя.

При лечении смешанных инфекций, вызванных штаммами, чувствительными к тикарциллину (в т.ч. продуцирующими β-лактамазу), не требуется дополнительного назначения других антибиотиков.

С целью обеспечения адекватной терапии необходимо проводить соответствующие тесты на чувствительность возбудителя к антибиотику. Но, учитывая широкий спектр бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов, комбинация тикарциллина и клавулановой кислоты применяется в качестве терапии первой линии для лечения смешанных инфекций до того момента, пока возбудитель не будет определен. Была показана эффективность комбинации тикарциллина и клавулановой кислоты, назначаемой в качестве монотерапии некоторых тяжелых инфекций, для лечения которых обычно применяются комбинации антибиотиков. Результаты тестов in vitro показали синергическое действие аминогликозидов и комбинации тикарциллина с клавулановой кислотой в отношении определенных штаммов Pseudomonas aeruginosa, что предполагает эффективность подобной комбинированной терапии (особенно в отношении пациентов с ослабленным иммунитетом). В этом случае оба препарата должны назначаться в рекомендованных терапевтических дозах. После получения результатов тестов на чувствительность терапия, при необходимости, должна быть скорректирована.

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата Ярина в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начинать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения) при приеме КОК. Данные заболевания отмечаются редко.

Риск развития ВТЭ максимален в первый год приема КОК. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения одного и того же или другого КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупномасштабного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ во время беременности и родов.

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся в виде тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, может произойти при применении любых КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы тромбоза глубоких вен: односторонний отек нижней конечности или отек вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием; внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с приступом судорог или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, левую верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. В этом случае прием препарата Ярина противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• указаний в семейном анамнезе (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема препарата Ярина ;
• длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих случаях прием препарата Ярина необходимо прекратить (в случае планируемой операции по крайней мере за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития венозной тромбоэмболии, особенно при наличии других факторов риска;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Применение любых комбинированных гормональных контрацептивов повышает риск развития ВТЭ. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, вызывает наименьший риск развития ВТЭ. Применение других препаратов, таких как Ярина , может привести к двукратному увеличению риска. Выбор в пользу применения КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации пациентки, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата Ярина , влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в течение первого года применения препарата.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленной отмены приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Обсуждается возможность взаимосвязи этих данных со скринингом заболеваний шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, биологическим действием половых гормонов или сочетанием обоих факторов. У женщин, когда-либо использовавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза. Злокачественные опухоли могут оказаться жизнеугрожающими или привести к летальному исходу.

Другие состояния

Прогестиновый компонент в препарате Ярина является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не должно наблюдаться повышения концентрации калия в плазме крови. В клинических исследованиях у некоторых пациенток с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов концентрация калия в плазме крови незначительно повышалась во время приема дроспиренона. Поэтому концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема препарата у пациенток с почечной недостаточностью и при изначальной концентрации калия на верхней границе нормы, особенно при сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК. Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема препарата развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема препарата.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, использующих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), как правило, не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема препарата Ярина должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лабораторные тесты

Прием препарата Ярина может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Ярина может быть снижена в следующих случаях: при пропуске таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.

Частота и выраженность менструальноподобных кровотечений

На фоне приема препарата Ярина могут наблюдаться нерегулярные (ациклические) кровотечения из влагалища ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться после периода адаптации, составляющего около 3 циклов приема препарата. Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат Ярина принимался согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, при нерегулярном применении препарата и отсутствии двух подряд менструальноподобных кровотечений, прием препарата не может быть продолжен до исключения беременности.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Ярина необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, исключить беременность. Объем исследований и частота контрольных осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки. Как правило, измеряется АД, ЧСС, определяется ИМТ, проверяется состояние молочных желез, брюшной полости и органов малого таза, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки (тест по Папаниколау). Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо иметь в виду, что препарат Ярина не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не изучалось.

Случаев неблагоприятного влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами при применении препарата не выявлено.

Состояния, требующие консультации врача

• какие-либо изменения в здоровье, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделе "Противопоказания" и подразделе "С осторожностью";
• локальное уплотнение в молочной железе;
• одновременный прием других лекарственных препаратов (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие");
• если ожидается длительная неподвижность (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции);
• необычно сильное кровотечение из влагалища;
• пропущена таблетка в первую неделю приема упаковки и был половой контакт за 7 или менее дней до этого;
• отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом).

Женщине следует прекратить прием таблеток и немедленно обратиться за медицинской помощью, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

Не рекомендуется сочетанное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию тикарциллина. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению выведения тикарциллина, однако не влияет на выведение клавулановой кислоты.

Тиментин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов, в т.ч. синегнойной палочки. В связи с этим рекомендуется назначать Тиментин в сочетании с аминогликозидами для лечения угрожающих жизни инфекций, особенно больным с нарушением иммунитета. В этом случае указанные препараты вводят по отдельности в рекомендованных дозах.

Клавулановая кислота, может вызвать неспецифическое связывание IgG и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Как и другие антибиотики, тикарциллин может изменять состав кишечной микрофлоры, что приводит к низкой реабсорбции эстрогена и, как следствие, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов.

Фармацевтическое взаимодействие

При сочетанием применении Тиментина с аминогликозидами антибиотики не должны смешиваться в одном шприце, контейнерах или системах для в/в инфузий, т.к. это может привести к снижению активности аминогликозидов.

Тиментин недостаточно стабилен в инфузионных жидкостях, содержащих бикарбонат.

Не рекомендуется смешивать Тиментин с препаратами крови и другими протеиноподобными жидкостями, такими как гидролизаты белка, а также с в/в липидными эмульсиями.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Ярина

Возможно взаимодействие с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Ярина , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. В случае необходимости продолжения терапии препаратом-индуктором после того как закончен прием таблеток из текущей упаковки препарата Ярина , следует начинать прием таблеток из новой упаковки препарата Ярина без обычного перерыва в приеме.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты - индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Средства, увеличивающие клиренс препарата Ярина (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Средства с различным влиянием на клиренс препарата Ярина : при совместном применении с препаратом Ярина многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Средства, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов): сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние препарата Ярина на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома P450, маловероятно. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Фармакодинамическое взаимодействие

Было показано, что совместное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов и противовирусных препаратов прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир, дасабувир или их комбинацию, ассоциируется с повышением концентрации АЛТ более чем в 20 раз по сравнению с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита C женщин (см. раздел "Противопоказания").

Другие формы взаимодействия

У пациенток с ненарушенной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови. Тем не менее, сочетанное применение препарата Ярина с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. При совместном приеме с данными препаратами концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема препарата (см. раздел "Особые указания").

Симптомы: тошнота, рвота, диарея. Также возможно развитие дисбаланса объема жидкости и электролитов. При передозировке у некоторых пациентов может развиться повышенная нейромышечная возбудимость и судорожные приступы.

Лечение: при развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии. В случае передозировки тикарциллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

На основании суммарного опыта применения КОК симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота и кровотечение "отмены". Последнее может возникать у девочек, не достигших возраста менархе, при приеме препарата по неосторожности.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.