Тимоглобулин и Экоклав

• иммуносупрессия при трансплантации органов: профилактика и лечение реакций отторжения трансплантата;
• профилактика острой и хронической реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• лечение острой реакции "трансплантат против хозяина", резистентной к терапии ГКС;
• лечение апластической анемии.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными возбудителями: инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, средний отит); инфекции мочеполовой системы и органов малого таза (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, простатит, цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, бактериальный вагинит, септический аборт, послеродовой сепсис, пельвиоперитонит, мягкий шанкр, гонорея); инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмона, раневая инфекция); остеомиелит; послеоперационные инфекции.

Способ применения

Препарат предназначен для внутривенного инфузионного введения.

Приготовление инфузионного раствора

Содержимое флакона при осторожном встряхивании растворяют в 5 мл воды для инъекций (полученная концентрация IgG составляет 5 мг/мл). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим, не содержащим нерастворившихся частиц. В случае присутствия нерастворившихся частиц следует продолжить осторожно встряхивать флакон до их исчезновения. Однако время растворения не должно превышать 2 мин. Если частицы все же сохраняются, то содержимое флакона применению не подлежит. Рекомендуется использование восстановленного раствора сразу после его приготовления. Каждый флакон с препаратом предназначен только для однократного использования. В зависимости от необходимой суточной дозы может потребоваться провести восстановление лиофилизата в нескольких флаконах с препаратом Тимоглобулин .

После восстановления лиофилизата в каждом из флаконов, полученные растворы объединяют и набранную, таким образом суточную дозу препарата, разводят в одном из инфузионных растворов (натрия хлорид изотонический раствор для инъекций 0,9% или глюкоза 5 % раствор для инъекций) до получения конечного инфузионного объема от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон).

Рекомендуется немедленное введение разведенного препарата. Если разведенный препарат не может быть использован сразу, допускается его хранение в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С при условии, что при восстановлении и разведении раствора препарата были соблюдены условия контролируемой асептики.

Любые остатки препарата и расходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с действующими правилами.

Препарат следует вводить медленно в крупную вену через 0,2 мкм-ый системный фильтр для гарантированной очистки от следов нерастворившихся частиц препарата. Скорость введения должна быть отрегулирована так, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 ч.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин обычно применяют в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами.

До начала лечения рекомендуется провести предварительное внутривенное введение глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Режим дозирования

Дозы препарата Тимоглобулин зависят от показаний к применению, схемы введения и возможной комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами. Ниже представлены стандартные рекомендации по режиму дозирования препарата. Лечение может быть прекращено без постепенного снижения дозы.

Иммуносупрессия при трансплантации органов

• Профилактика острой реакции отторжения трансплантата: 1-1,5 мг/кг/сут в течение 2-9 дней после пересадки почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после пересадки сердца, что соответствует кумулятивной дозе 2 - 7,5 мг/кг после пересадки сердца и 2-13,5 мг/кг после пересадки других органов.
• Лечение острой реакции отторжения трансплантата: 1,5 мг/кг/сут в течение 3-14 дней, что соответствует кумулятивной дозе 4,5-21 мг/кг.

Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

После операций по пересадке костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от родственных HLA-неидентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, у взрослых пациентов рекомендуется применять Тимоглобулин в дозе 2,5 мг/кг/сут за 1-4 дня до трансплантации, что соответствует кумулятивной дозе 7,5 - 10 мг/кг.

Лечение острой реакции «трансплантат против хозяина», резистентной к терапии глюкокортикостероидами

Доза подбирается индивидуально и обычно составляет от 2 до 5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

Лечение апластической анемии

2,5 - 3,5 мг/кг/сут в течение 5 дней, что соответствует кумулятивной дозе 12,5 - 17,5 мг/кг.

Коррекция дозы

При развитии тромбоцитопении и/или лейкопении (включая лимфопению и нейтропению) требуется коррекция дозы. В тех случаях, когда тромбоцитопения и/или лейкопения не являются проявлением основного заболевания или не связаны с патологией, для лечения которой применялся Тимоглобулин , рекомендуется:

• уменьшение дозы, если число тромбоцитов составляет от 50000 до 75000 клеток/мм³ или, если число лейкоцитов составляет от 2000 до 3000 клеток/мм³;
• приостановление лечения препаратом Тимоглобулин в случае развития персистирующей тяжелой тромбоцитопении (<50000 клеток/мм³) или лейкопении (<2000 клеток/мм³).

Дозы приведены в пересчете на амоксициллин. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от возраста пациента, тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.

Дети до 12 лет: 20-40 мг/кг/ сут в 2-3 приема.

Взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела 40 кг и более: 250-500 мг 2-3 раза/сут или 875 мг 2 раза/сут.

Максимальная суточная доза амоксициллина для взрослых и детей старше 12 лет - 6 г, для детей до 12 лет - 45 мг/кг массы тела.

• острые или хронические инфекции;
• гиперчувствительность к белкам кролика или любому другому компоненту препарата;
• развитие аллергических реакций на предшествующее введение препарата Тимоглобулин .

С осторожностью:

• у пациентов, которые ранее получали кроличьи иммуноглобулины, так как имеется риск развития реакций по типу сывороточной болезни.

• гиперчувствительность (в т.ч. к цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам);
• инфекционный мононуклеоз;
• эпизоды желтухи или нарушение функции печени в результате применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) для таблеток с дозировкой 875 мг+125 мг.

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. при колите в анамнезе, связанном с применением пенициллинов), хронической почечной недостаточности.

Безопасность препарата Тимоглобулин изучена у 240 пациентов, которым препарат вводился с целью предотвращения реакции острого отторжения трансплантата после операции по пересадке почки.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, представляют собой обобщенные данные по всем нежелательным действиям, отмечавшимся в ходе этого исследования, вне зависимости от их связи с препаратом Тимоглобулин .

Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто: (>1/10), часто: (от > 1/100 до <1/10).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: диспноэ.

Нарушения со стороны ЖКТ

Часто: диарея, нарушения глотания, тошнота, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани и системные реакции

Часто; миалгия.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Часто: злокачественные опухоли.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Часто: озноб.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: сывороточная болезнь.

Реакции на инфузию (РИ) и нарушения со стороны иммунной системы

РИ могут возникнуть на введение препарата Тимоглобулин после первой или второй инфузии в ходе одного курса лечения. Клинические проявления РИ могут выражаться следующими признаками и симптомами: лихорадка, озноб, одышка, тошнота/рвота, диарея, артериальная гипотензия или гипертензия, чувство дискомфорта, кожная сыпь и/или сильная головная боль. РИ препарата Тимоглобулин обычно легко выражены и быстро проходят, а также поддаются коррекции снижением скорости инфузии и/или соответствующей лекарственной терапией. Однако есть сообщения о развитии серьезных анафилактических реакций и в очень редких случаях, в отсутствие экстренной терапии таких пациентов эпинефрином (адреналином) о развитии анафилактических реакций со смертельным исходом. Сообщалось об РИ, проявляющихся в виде синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), связанного с высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. О тяжелых и потенциально угрожающих жизни СВЦ сообщалось редко. В период пост-маркетингового наблюдения отмечены редкие случаи тяжелого СВЦ, сопровождавшегося кардио-респираторной дисфункцией (включая гипотензию, острый респираторный дистресс синдром, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или смерть).

Пост-маркетинговое наблюдение за препаратом зафиксировало сообщения о таких реакциях, как лихорадка, кожная сыпь, артралгия и/или миалгия, указывающих на возможное развитие сывороточной болезни. Сывороточная болезнь может возникнуть в период от 5 до 15 дня после начала терапии препаратом Тимоглобулин . Симптомы обычно проходят сами или быстро устраняются введением глюкокортикостероидов.

Также сообщалось о местных нежелательных реакциях, таких, как: боль в месте введения и периферический тромбофлебит.

Нежелательные реакции, обусловленные иммуносупрессией

Инфекции, рецидив инфекции и сепсис отмечались в случаях применения препарата Тимоглобулин в комбинации с несколькими иммунодепрессивными препаратами. В редких случаях отмечалось развитие злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, посттрансплантационной лимфопролиферативной болезнью (ПТЛБ), а также другими лимфомами и солидными опухолями.

Побочные эффекты возникают редко, преимущественно слабо выражены и носят транзиторный характер.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гастрит, стоматит, глоссит, холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность (чаще у пожилых, мужчин, при длительной терапии), колит (включая псевдомембранозный), черный "волосатый" язык, потемнение зубной эмали, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение содержания билирубина и активности ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, гиперактивность, тревога, изменение поведения, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Аллергические реакции: крапивница, эритематозные высыпания, многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Прочие: кандидоз, развитие суперинфекции.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин представляет собой селективный иммунодепрессивный препарат, воздействующий на Т-лимфоциты.

Механизм действия

Снижение количества лимфоцитов, вероятно, является главным механизмом иммуносупрессии, вызываемой кроличьим антитимоцитарным иммуноглобулином, который распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток в реакции отторжения трансплантата, таких как: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA 1 класса.

Т-лимфоциты элиминируются из кровотока путем комплемент-зависимого лизиса и, что более вероятно, за счет опсонизации Т-лимфоцитов, с их последующей элиминацией моноцитарно-фагоцитарной системой.

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, помимо снижения количества Т-лимфоцитов, вызывает активацию других функций лимфоцитов, связанных с их иммунодепрессивной активностью.

In vitro, в концентрации около 0,1 мг/мл, Тимоглобулин активирует Т-лимфоциты и стимулирует их пролиферацию (одинаковым образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) с синтезом интерлейкина-2 и интерферона-γ, и экспрессией CD25. Эта митогенная активность реализуется в основном посредством С02-опосредованного пути. В более высоких концентрациях кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин подавляет пролиферативную лимфоцитарную реакцию на другие митогены, вызывая при этом пост-транскрипционную блокаду синтеза интерферона-γ и CD25, но не снижая секрецию интерлейкина-2. In vitro Тимоглобулин не активирует В-лимфоциты.

Низкий риск развития В-клеточной лимфомы у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин , может быть объяснен следующими причинами:

• отсутствием активации В-лимфоцитов и, как результат, отсутствием их дифференцировки в плазматические клетки;

• анти-пролиферативной активностью в отношении В-лимфоцитов и некоторых лимфобластных клеточных линий.

При проведении курса иммуносупрессии после трансплантации у пациентов, получающих лечение препаратом Тимоглобулин , уже через 1 день после начала лечения развивается глубокая лимфопения (снижение количества лимфоцитов более чем на 50% по сравнению с исходным значением). Лимфопения сохраняется в течение всего периода лечения и после окончания курса терапии. В среднем, у около 40 % пациентов к концу 3-его месяца наблюдается восстановление числа лимфоцитов более чем на 50 % от начального уровня, однако снижение количества CD4 лимфоцитов сохраняется долго и все еще наблюдается через 6 месяцев, в результате чего происходит инверсия соотношения CD4/CD8. Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий диапазон специфического связывания препарата Тимоглобулин с Т-лимфоцитами. В течение первых 2 недель лечения наблюдается выраженное снижение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов за исключением В-лимфоцитов и моноцитов (более чем на 85 % для- CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

Амоксициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра; действует бактерицидно, угнетая синтез белка клеточной стенки чувствительных бактерий на стадии роста.

Клавулановая кислота обладает высоким сродством к бактериальным β-лактамазам и образует с ними стабильный комплекс. Таким образом, биодеградация амоксициллина β-лактамазами предотвращается, а бактерицидная активность антибиотика сохраняется. Клавулановая кислота ингибирует β-лактамазы II-V типа по классификации Ричмонда-Сайкса и не активна в отношении β-лактамаз I типа, продуцируемых Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp.

Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты по результатам испытаний in vitro и клинических исследований активна в отношении следующих микроорганизмов: грамположительные аэробные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы); грамотрицательные аэробные микроорганизмы - Enterobacter spp. (несмотря на то, что большинство штаммов Enterobacter устойчивы in vitro, клинически доказана эффективность препарата при лечении вызванных этим возбудителем инфекционных заболеваний мочевыделительного системы), Escherichia coli (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus influenzae (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella spp. (все известные штаммы продуцируют β-лактамазы), Moraxella catarrhalis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы).

По результатам исследований in vitro показана чувствительность к комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты следующих микроорганизмов: грамположительные аэробные микроорганизмы - Enterococcus faecalis**, Staphylococcus epidermidis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Staphylococcus saprophyticus (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Streptococcus pneumoniae** (β-лактамаз не продуцирует), Streptococcus pyogenes** (β-лактамаз не продуцирует), Streptococcus viridans** (β-лактамаз не продуцирует); грамотрицательные аэробные микроорганизмы - Eikenella corrodens (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Neisseria gonorrhoeae** (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Proteus mirabilis** (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы); анаэробные микроорганизмы - Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Fusobacterium spp. (штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β-лактамазы), Peptostreptococcus spp. (β-лактамаз не продуцирует).

** Клинически доказана эффективность амоксициллина при лечении ряда инфекций, вызванных этими возбудителями.

После первой инфузии реципиентам почечного трансплантата препарата Тимоглобулин в дозе 1,25 мг/кг концентрация кроличьего IgG в сыворотке крови колеблется от 10 до 40 мкг/мл, постоянно снижаясь к моменту следующей инфузии (период полувыведения составляет 2-3 суток). К концу 11-дневного курса лечения минимальная концентрация кроличьего IgG постепенно увеличивается и достигает 20-170 мкг/мл. После прекращения лечения наблюдается постепенное снижение содержания этого иммуноглобулина в крови. Тем не менее, у 80% пациентов кроличий IgG может обнаруживаться в сыворотке крови даже через 2 месяца после окончания терапии.

Приблизительно у 40% пациентов в течение первых 15 суток после начала лечения препаратом Тимоглобулин происходит интенсивное образование антител к кроличьему иммуноглобулину, что приводит к более быстрому снижению его минимальных концентраций в сыворотке крови.

Всасывание

После приема внутрь оба компонента быстро всасываются из ЖКТ. Абсорбция активных веществ оптимальна в случае его приема в начале еды. После приема внутрь в дозе 250 мг+125 мг C_max амоксициллина составляет 3.7 мкг/мл, клавулановой кислоты – 2.2 мкг/мл; T_max амоксициллина – 1.1 ч, клавулановой кислоты – 1.2 ч; AUC амоксициллина – 10.9 мг×ч/л, клавулановой кислоты – 6.2 мг×ч/л. После приема внутрь в дозе 500 мг+125 мг C_max амоксициллина составляет 6.5 мкг/мл, клавулановой кислоты – 2.8 мкг/мл; T_max амоксициллина – 1.5 ч, клавулановой кислоты – 1.3 ч; AUC амоксициллина – 23.2 мг×ч/л, клавулановой кислоты – 7.3 мг×ч/л. После приема внутрь в дозе 875 мг+125 мг С_max амоксициллина составляет 8.8 мкг/мл, клавулановой кислоты – 2.07 мкг/мл; T_max амоксициллина – 1.5 ч, клавулановой кислоты – 1.5 ч; AUC амоксициллина – 25.4 мг×ч/л, клавулановой кислоты – 6.1 мг×ч/л.

При применении комбинации концентрации амоксициллина в сыворотке крови сходны с таковыми при пероральном приеме эквивалентных доз одного амоксициллина.

Распределение

Оба компонента препарата характеризуются хорошим V_d – терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты создаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости: легких, среднем ухе, органах брюшной полости, органах малого таза (предстательной железе, матке, яичниках), коже; жировой, костной и мышечной тканях; плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; плазме, желчи, гнойном отделяемом, мокроте, бронхиальном секрете.

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают умеренной степенью связывания с белками плазмы, соответственно, на 18% и 25%.

Оба компонента препарата проникают через плацентарный барьер, однако данных о негативном влиянии на плод не опубликовано.

Амоксициллин и клавулановая кислота в низких концентрациях обнаруживаются в грудном молоке.

Метаболизм и выведение

Примерно 60-70% амоксициллина выводится почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации.

Клавулановая кислота активно метаболизируется в печени и выводится путем клубочковой фильтрации (40-65%), частично в виде метаболитов. Меньшая часть выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности клиренс амоксициллина с клавулановой кислотой уменьшается, поэтому требуется коррекция дозы.

Поскольку проведенные исследования на животных недостаточны и сделать вывод о потенциальном риске для человека невозможно, препарат Тимоглобулин при беременности следует применять только в случае, когда польза для матери превышает риск применения данного лекарственного препарата для плода.

Неизвестно, выделяется ли кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин с грудным молоком. Так как прочие иммуноглобулины экскретируются в грудное молоко, грудное вскармливание должно быть прекращено на время применения препарата Тимоглобулин .

Данную комбинацию рекомендуется назначать при беременности только в случаях, когда ожидаемая польза от его приема для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат можно применять во время грудного вскармливания. За исключением риска сенсибилизации, связанного с проникновением в грудное молоко следовых количеств активных ингредиентов этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, выявлено не было.

Применяется у детей старше 3 месяцев по показаниям и в лекарственных формах, соответствующих возрасту.

Тимоглобулин должен применяться только в условиях стационара под строгим врачебным контролем.

При возникновении анафилактической реакции инфузия должна быть немедленно прекращена и начата соответствующая терапия. Любые последующие введения препарата Тимоглобулин должны проводиться только после тщательной оценки соотношения возможных рисков и потенциальной пользы.

Подбор дозы для препарата Тимоглобулин , содержащего кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин, отличается от такового для других антитимоцитарных иммуноглобулинов (АТИГ), так как белковый состав и концентрации варьируют в зависимости от типа используемого АТИГ. Поэтому следует удостовериться, что предписанная доза применима для вводимого препарата.

Точное соответствие рекомендуемой дозировке и продолжительности инфузии может снизить вероятность и тяжесть РИ. К тому же, снижение скорости инфузии может также минимизировать многие из перечисленных РИ. Предварительное введение антипиретических препаратов, глюкокортикостероидов и/или антигистаминных препаратов может снизить как частоту, так и выраженность данных побочных реакций.

В ходе терапии препаратом Тимоглобулин и после нее должен проводиться мониторинг числа лимфоцитов и тромбоцитов. Выраженность лимфопении и тромбоцитопении может уменьшаться при снижении дозы препарата.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, а также противоинфекционная профилактика при совместном введении препарата Тимоглобулин с другими иммунодепрессивными препаратами.

В процессе производства кроличьих иммуноглобулинов используются компоненты человеческого происхождения (обработанные формальдегидом эритроциты и клетки тимуса). Стандартные меры для предотвращения переноса инфекционных возбудителей при использовании медицинских препаратов, полученных с использованием биологического материала человека, включают тщательный отбор биологического материала, а также использование эффективных мер по дезактивации/элиминации вирусов в процессе производства. Однако возможность передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Этот риск также относится к неизвестным вирусам или другим типам инфекционных агентов. Принятые меры были признаны эффективными в отношении оболочечных вирусов таких, как: ВИЧ, вирусы гепатита В и гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.

Однако принятые меры могут иметь ограниченную эффективность в отношении безоболочечных вирусов, например парвовируса В19. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для плода и для лиц с некоторыми типами иммуннодефицита и анемии. Безопасность применения живых аттенуированных вакцин у пациентов во время терапии препаратом Тимоглобулин не была исследована; таким образом, иммунизация живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин .

Специальные рекомендации для проведения инфузий препарата Тимоглобулин Как при всякой инфузии, введение препарата Тимоглобулин может вызывать боль, отечность и покраснение в месте введения. Рекомендуемым способом введения препарата Тимоглобулин является инфузия в магистральные вены; вместе с тем, возможно введение в периферические вены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Исходя из возможных нежелательных реакций, которые могут проявляться в период инфузий препарата Тимоглобулин , в частности - СВЦ, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Выраженность желудочно-кишечных симптомов уменьшается при приеме данной комбинации в начале еды.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль состояния функции органов кроветворения, печени и почек.

Возможно развитие суперинфекции за счет селекции резистентных форм возбудителя.

Могут быть выявлены ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче. В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с антибиотиками группы цефалоспоринов.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз данную комбинацию не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, следует соблюдать осторожность в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания, в т.ч. при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Следует учитывать нежелательные реакции при использовании следующих комбинаций препарата Тимоглобулин с перечисленными ниже лекарственными препаратами.

• Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил: риск избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

• Живые аттенуированные вакцины: риск развития тяжелых форм вакцинальной инфекции с возможным летальным исходом. Этот риск возрастает, если пациент уже имел снижение иммунитета, вызванное основным заболеванием (аплазия костного мозга).

Кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин может индуцировать образование антител, которые реагируют с другими кроличьими иммуноглобулинами. Тимоглобулин , вероятно не влияет на результаты обычных клинических лабораторных исследований, в которых используются иммуноглобулины.

Вместе с тем, влияние препарата Тимоглобулин может сказываться в иммунологических тестах, основанных на использовании кроличьих антител, исследованиях на перекрестную совместимость или в тестах на цитотоксичность с панелированными антителами.

Несовместимости

Основываясь на единичном изучении совместимости, было отмечено, что комбинация препарата Тимоглобулин , гепарина и гидрокортизона с инфузионным раствором глюкозы приводит к образованию осадка, и поэтому ее следует избегать. В связи с отсутствием других исследований по совместимости, препарат Тимоглобулин нельзя смешивать в одной емкости с другими лекарственными препаратами за исключением, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Антациды, глюкозамин, слабительные лекарственные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию; аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Бактериостатические антибиотики (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.

При комбинации с рифампицином наблюдается взаимное ослабление антибактериального эффекта.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном приеме антикоагулянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК, этинилэстрадиола - риск развития кровотечений "прорыва".

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).

Совместное применение с метотрексатом повышает токсичность метотрексата.

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

Не рекомендуется одновременное применение с пробенецидом. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина. При совместном применении возможно повышение и пролонгирование концентрации в крови амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Следует избегать одновременного применения с дисульфирамом.

Одновременное применение амоксициллина и дигоксина может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме крови.

При случайной передозировке может развиться лейкопения (включая лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопения. Эти проявления обратимы и устраняются коррекцией дозы или прекращением терапии. Антидота к антитимоцитарному иммуноглобулину не существует.