Атозибан и Бозон

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Базисная терапия различных форм бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 4 лет.

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

Беклометазон применяют регулярно (даже при отсутствии симптомов заболевания).

Доза и схема лечения зависит от возраста, тяжести течения бронхиальной астмы, клинического эффекта в каждом конкретном случае.

Для ингаляционного введения бекломентазона дипропионата могут быть использованы специальные ингалирующие устройства (в соответствии с применяемой лекарственной формой).

Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше: суточная доза составляет 200-2000 мкг.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет: суточная доза составляет 100-400 мкг.

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

Туберкулез (активный и неактивный); детский возраст до 4 лет; детский и подростковый возраст до 18 лет (для лекарственных форм, содержащих в 1 дозе 250 мкг беклометазона); повышенная чувствительность к беклометазону.

С осторожностью

Глаукома; системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные); остеопороз; цирроз печени; гипотиреоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Инфекции: очень часто - кандидоз рта и глотки. Применение спейсера и полоскание рта и горла водой после ингаляции снижает вероятность развития этих побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - кожные реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, покраснение и отек глаз, лица, губ и слизистой оболочки рта и глотки; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - системные эффекты (угнетение функции коры надпочечников, задержка оста у детей и подростков, катаракта глаукома)

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония (охриплость голоса) или раздражение слизистой оболочки глотки; очень редко - парадоксальный бронхоспазм, который необходимо немедленно купировать с помощью ингаляционного бета₂-адреностимулятора короткого действия. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма необходимо сразу же прекратить ингаляционное применение, оценить состояние пациента, провести необходимое обследование и назначить необходимое лечение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - кровоподтеки, истончение кожи.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

ГКС для ингаляционного применения. Беклометазон в форме дипропионата является пролекарством и обладает слабой тропностью к глюкокортикоидным рецепторам. Под действием эстераз превращается в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат, который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на аллергические реакции замедленного типа). Подавляя продукцию метаболитов арахидоновой кислоты и снижая выделение из тучных клеток медиаторов воспаления, тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа.

Улучшает мукоцилиарный транспорт, снижает количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшает отек эпителия, секрецию слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации и грануляции.

После ингаляционного введения практически не оказывает резорбтивного действия. Не купирует бронхоспазм. Терапевтический эффект развивается постепенно, обычно через 5-7 дней курсового применения.

Увеличивает количество активных β-адренорецепторов, нейтрализует их десенситизацию, восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

После ингаляционного введения часть дозы, которая попадает в дыхательные пути, всасывается в легких. В легочной ткани беклометазона дипропионат быстро гидролизуется до беклометазона монопропионата, который в свою очередь гидролизуется до беклометазона.

Часть дозы, которая ненамеренно проглатывается, в значительной степени инактивируется при "первом прохождении" через печень. В печени происходит процесс превращения беклометазона дипропионата в беклометазон монопропионат и затем – в полярные метаболиты.

Связывание с белками плазмы активного вещества, находящегося в системном кровотоке, составляет 87%.

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в I триместре беременности.

Применение во II и в III триместрах беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Новорожденных, матери которых получали беклометазон при беременности, следует тщательно обследовать по поводу недостаточности функции надпочечников.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

Беклометазон не предназначен для купирования острых астматических приступов. Его также не следует применять при тяжелых приступах бронхиальной астмы, требующих интенсивной терапии. Следует строго соблюдать рекомендуемый путь введения для используемой лекарственной формы.

С особой осторожностью и под тщательным контролем врача следует применять беклометазон у пациентов с надпочечниковой недостаточностью.

Перевод больных, постоянно принимающих ГКС внутрь, на ингаляционные формы можно производить только при стабильном состоянии.

В случае вероятности развития парадоксального бронхоспазма за 10-15 мин до введения беклометазона проводят ингаляцию бронходилататоров (например, сальбутамола).

При развитии кандидоза полости рта и верхних дыхательных путей показана местная противогрибковая терапия без прекращения лечения беклометазоном. Инфекционно-воспалительные заболевания полости носа и придаточных пазух при назначении соответствующей терапии не являются противопоказанием для лечения беклометазоном.

Препараты для ингаляционного применения, содержащие в 1 дозе 250 мкг беклометазона, не предназначены для детей в возрасте до 12 лет.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

Бета-адреномиметики - беклометазон усиливает эффект бета-адреномиметиков. Беклометазон восстанавливает реакцию больного на бета-адреномиметики, позволяя уменьшить частоту их применения.

Индукторы микросомального окисления ( в т.ч. фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) - возможно снижение эффективности беклометазона.

Метандиенон, эстрогены, бета₂-адреномиметики, теофиллин, системные ГКС - усиление эффектов беклометазона.