Атозибан и Викасол

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Геморрагический синдром, связанный с гипопротромбинемией; гиповитаминоз К (в т.ч. при обтурационной желтухе, гепатите, циррозе печени, длительной диарее); кровотечения после ранений, травм и хирургических вмешательств; в составе комплексной терапии дисфункциональных маточных кровотечений, меноррагий; геморрагическая болезнь новорожденных (лечение и профилактика); профилактически при хирургических вмешательствах с возможным сильным паренхиматозным кровотечением. Передозировка препаратов-антагонистов витамина К (варфарин, фениндион, аценокумарол).

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

Повышенная чувствительность к менадиону, повышенная свертываемость крови (гиперкоагуляция), тромбоэмболия, гемолитическая болезнь новорожденных (для парентерального применения), беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 3 лет – в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, печеночная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, гемолиз у новорожденных детей с врожденным дефицитом глюкозо-6-дегидрогеназы.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: головокружение, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторное снижение АД, тахикардия, "слабое" наполнение пульса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха (в т.ч. ядерная желтуха у новорожденных детей).

Аллергические реакции: гиперемия лица, кожная сыпь (в т.ч. эритематозная, крапивница), зуд кожи.

Прочие: гипербилирубинемия, "профузный" пот.

Местные реакции: при в/м введении - боль и отек в месте введения, поражение кожи в виде пятен при повторных инъекциях в одно и то же место.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы имеет обратимый характер. Накапливается главным образом в печени, селезенке, миокарде. В организме превращается в витамин K₂. Наиболее интенсивно процесс превращения происходит в миокарде, скелетных мышцах, несколько слабее - в почках.

Метаболиты витамина K (моносульфат, фосфат и диглюкуронид-2-метил-1.4-нафтохинон) выводятся с мочой - до 70%.

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов менадиона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм менадиона.

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

При заболеваниях, приводящих к нарушению оттока желчи, рекомендуется парентеральное введение менадиона. При гемофилии, болезни Верльгофа и тромбоцитопенической пурпуре (болезни Верльгофа) менадион неэффективен.

Менадион не нормализует функцию патологически измененных тромбоцитов. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы менадион может вызывать гемолиз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения не рекомендуется управление транспортными средствами, а также занятия другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

Менадион уменьшает или блокирует антикоагулянтное действие непрямых антикоагулянтов - варфарина, фениндиона и аценокумарола. Не влияет на антикоагулянтную активность прямых антикоагулянтов (в т.ч. гепарина).

Антациды снижают абсорбцию менадиона вследствие осаждения солей желчных кислот в начальном отделе тонкого кишечника.

Одновременное применение с антибиотиками широкого спектра действия, хинидином, хинином, салицилатами в высоких дозах, сульфаниламидами требует увеличения дозы витамина К (вследствие нарушения его синтеза микрофлорой кишечника).

Колестирамин, колестипол, минеральные масла, сукральфат, дактиномицин снижают абсорбцию витамина К, что требует увеличения его дозы.

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими гемолиз, повышается риск побочных явлений.