Атозибан и Клеримед

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (в т.ч. тонзиллит, фарингит, отит, синусит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония, плеврит);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка (в составе комбинированной терапии).

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

Для взрослых средняя доза составляет 250 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. При синуситах, тяжелых инфекциях (в т.ч. вызванных H.influenzae) доза может быть повышена до 500-1000 мг 2 раза/сут, а длительность приема увеличена до 14 дней.

Для эрадикации Helicobacter pylori у взрослых пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки применяются различные схемы терапии:

При инфекциях, вызванных атипичными микобактериями (Mycobacterium avium), препарат назначается по 500-1000 мг 2 раза/сут (до 2 г), длительность лечения – до 6 мес и более.

Детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозах, рекомендуемых для взрослых.

Детям в возрасте от 1 года до 12 лет назначают в дозе 7.5 мг/кг/сут (не более 500 мг), разделенной на 2 приема. Курс лечения 7-10 дней.

При нарушениях функции почек или печени коррекции режима дозирования обычно не требуется.

При выраженных нарушениях функции почек (КК <30 мл/мин) доза должна быть снижена до 250 мг 1 раз/сут или в случае тяжелой инфекции до 500 мг/сут (по 250 мг 2 раза/сут). Курс лечения не должен превышать 14 дней.

При выраженном нарушении функции печени также необходимо снижение дозы.

Препарат применяют внутрь, независимо от приема пищи.

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• I триместр беременности;
• лактация (грудное вскармливание);
• порфирия;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять Клеримед при почечной и печеночной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, боли в животе, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, обратимое нарушение функции печени, гепатит, внутрипеченочный холестаз; редко - стоматит, глоссит, нарушение вкуса; в отдельных случаях - кандидоз полости рта и псевдомембранозный колит. В клинических исследованиях при совместном применении кларитромицина и омепразола наблюдалось обратимое изменение окраски языка.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница; в единичных случаях - анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС: головная боль; в единичных случаях - головокружение, бессонница, тревожность, ночные кошмары, галлюцинации и психотические реакции, дезориентация, деперсонализация, спутанность сознания, снижение слуха, хотя причинно-следственная связь с применением Клеримеда не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковая тахикардия и тахиаритмия.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Антибиотик группы макролидов. Подавляет синтез белков в микробной клетке за счет связывания 50S-субъединицы рибосом. Действует в основном бактериостатически, в высоких дозах - бактерицидно.

Клеримед действует на вне- и внутриклеточно расположенные возбудители.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (метициллин-чувствительные), Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), α-гемолитический стрептококк, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных бактерий: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; анаэробных бактерий: Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides fragilis (чувствительные к макролидам), Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes; атипичных внутриклеточных микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila; микобактерий: Mycobacterium avium, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae.

В отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Campylobacter spp., Helicobacter pylori кларитромицин проявляет бактерицидную активность.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) кларитромицина в отношении большинства чувствительных микроорганизмов в 2 раза ниже, чем МПК эритромицина; МПК 14-гидроксикларитромицина равна МПК исходного вещества, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которой его активность в 2 раза выше активности кларитромицина.

Кларитромицин превосходит рокситромицин по активности в отношении стрептококка и гемофильной палочки.

Антибактериальная активность кларитромицина в несколько раз выше в слабощелочной или нейтральной среде, чем в кислой.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

Всасывание и распределение

После приема внутрь кларитромицин быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность до 50%. Прием пищи замедляет абсорбцию, но не влияет на биодоступность препарата.

C_max препарата в крови после приема 250 мг достигается через 1-3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика C_max. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчи с последующим постепенным или быстрым высвобождением.

Распределение

С белками плазмы связывается на 70-80%. C_ss при регулярном приеме 250 мг Клеримеда составляет для неизмененного кларитромицина 1 мкг/мл, для основного метаболита (14-гидроксикларитромицина) – 0.6 мкг/мл, при увеличении дозы до 500 мг – 2.7-2.9 и 0.83-0.88 мкг/мл, соответственно. C_ss устанавливается в течение 2 дней после начала приема Клеримеда. При приеме Клеримеда по 500 мг 3 раза/сут концентрация кларитромицина в плазме крови выше, чем при приеме по 500 мг 2 раза/сут.

Хорошо проникает в биологические жидкости и ткани организма. Концентрация в тканях в 7 раз превышает уровень кларитромицина в плазме крови. В терапевтических концентрациях обнаруживается в миндалинах, легких, печени, а также в жидкости среднего уха; хорошо проникает в стенки желудка, причем уровень в гладких мышцах желудка и его слизистой оболочке выше при совместном применении с омепразолом, чем без него. Через неповрежденный ГЭБ проникает не более 1-2% от уровня в плазме крови. Выводится с грудным молоком в значительном количестве.

Метаболизм

Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень с образованием активного метаболита 14-гидроксикларитромицина.

Выведение

Большая часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью, 5-10% экскретируется с желчью в неизмененном виде. При приеме 250 мг 2 раза/сут с мочой выделяется 15-20% неизмененного препарата, при приеме 500 мг 2 раза/сут – до 36%. На долю 14-гидроксикларитромицина в моче приходится 10-15% от принятой дозы. T_1/2 неизмененного кларитромицина составляет 3-4 ч, 14-гидроксикларитромицина – 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика существенно не меняется.

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность применения Клеримеда при беременности не установлена. Клеримед не следует назначать в I триместре беременности за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

По результатам некоторых экспериментальных исследований на животных можно предположить наличие эмбриотоксического действия у кларитромицина, но в дозах, явно токсичных для матери. Тератогенного действия кларитромицина у человека не описано.

Кларитромицин в значительном количестве проникает в грудное молоко и не должен назначаться женщинам в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости его назначения в этот период грудное вскармливание следует отменить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозах, рекомендуемых для взрослых.

Детям в возрасте от 1 года до 12 лет назначают в дозе 7.5 мг/кг/сут (не более 500 мг), разделенной на 2 приема. Курс лечения 7-10 дней.

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов.

Совместное применение Клеримеда с производными спорыньи противопоказано.

При назначении Клеримеда на фоне препаратов, метаболизирующихся печенью, рекомендуется определять их концентрацию в плазме крови.

В случае совместного назначения с варфарином и другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

При заболеваниях сердца не рекомендуется одновременный прием Клеримеда с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

При одновременном приеме с Клеримедом препаратов, метаболизирующихся в печени при участии системы цитохрома Р₄₅₀ (в т.ч. циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, мидазолам, триазолам, фенитоин, варфарин), может повыситься их концентрация в сыворотке крови.

Кларитромицин замедляет выведение теофиллина и карбамазепина. При одновременном приеме Клеримеда и препаратов теофиллина может наблюдаться повышение уровня теофиллина в сыворотке, что может привести к теофиллиновой интоксикации. При одновременном приеме Клеримеда с карбамазепином возможно усиление эффектов последнего.

При одновременном применении Клеримеда с варфарином возможно усиление эффекта варфарина.

Совместное применение Клеримеда и дигоксина может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и усилению его терапевтических и побочных эффектов.

Клеримед может усиливать действие гипогликемических препаратов, поэтому при назначении Клеримеда пациентам с сахарным диабетом следует контролировать уровень глюкозы в крови (опасность развития гипогликемии).

В результате совместного применения Клеримеда и зидовудина у ВИЧ-инфицированных больных может снижаться постоянная концентрация зидовудина, поэтому применять препараты следует с интервалом в 1-2 ч.

При одновременном применении Клеримеда и ритонавира метаболизм кларитромицина замедляется.

Совместное применение Клеримеда с омепразолом или ранитидином может приводить к повышению их концентрации в плазме крови, однако снижение доз не является необходимым.

При одновременном применении Клеримеда с цизапридом, пимозидом, терфенадином, астемизолом возможно повышение их плазменного уровня в 2-3 раза. Это может приводить к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, трепетание или мерцание желудочков.

Взаимодействия Клеримеда с пероральными контрацептивами не выявлено.

Симптомы: тошнота, рвота и диарея. В описанном случае приема 8 г кларитромицина у пациента возникли нарушения психического статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, инфузионная и симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.