Атозибан и Нитремед

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, чувство усталости, астения, сонливость, экстрапирамидные (паркинсонические) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, тремор кистей и пальцев рук, затруднение глотания), депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, стенокардия, развитие или усугубление СН, приливы крови к коже лица и верхней части туловища, проявления прекапиллярной вазодилатации (отечность в области голеностопных суставов, отечность десен, периферические отеки), бессимптомная аритмия (в т.ч. трепетание и мерцание желудочков); редко - чрезмерное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запоры или диарея, повышение аппетита, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гиперплазия десен (кровоточивость, отечность, болезненность), сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит (артралгия, болезненность и отечность суставов), миалгия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, бессимптомная тромбоцитопения, бессимптомный агранулоцитоз.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Прочие: нарушение зрения (в т.ч. транзиторная потеря зрения на фоне C_max), отек легких (затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание), увеличение массы тела, галакторея.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное, гипотензивное действие. Уменьшает ток экстрацеллюлярного кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки коронарных и периферических артерий. Уменьшает количество функционирующих каналов без влияния на время их активации, инактивации и восстановления. Разобщает процессы возбуждения и сокращения в миокарде, опосредуемые тропомиозином и тропонином, и в гладких мышцах сосудов, опосредуемые кальмодулином. В терапевтических дозах нормализует трансмембранный ток кальция. Отрицательный инотропный эффект маскируется рефлекторным увеличением ЧСС.

При сердечной недостаточности, благодаря периферическому вазодилатирующему действию, повышает фракцию выброса левого желудочка. Способствует уменьшению размеров сердца. Гипотензивный эффект связан также с ингибированием секреции альдостерона. Не влияет на тонус вен. Расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, вызывает расширение периферических и коронарных артерий, снижает ОПСС и незначительно - сократимость миокарда. Уменьшает пред- и постнагрузку и потребность миокарда в кислороде. Усиливая коронарный кровоток, улучшает кровоснабжение ишемизированных зон миокарда без развития феномена "обкрадывания", активирует функционирование коллатералей. Не угнетает проводимость в миокарде. Усиливает почечный кровоток, оказывает умеренное натрийуретическое действие.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

После приема внутрь абсорбируется более 90% нитрендипина, биодоступность составляет 60-70%, связывание с белками плазмы - 98%. C_max в плазме достигается в течение 1-2 ч и составляет 9-40 нг/мл. Метаболизируется в печени путем окисления.

T_1/2 составляет 8-12 ч, выводится почками и с желчью в виде четырех полярных метаболитов (30%). Общий клиренс - 1.3 л/мин. У пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение T_1/2, при циррозе печени – увеличение AUC и концентрации в плазме.

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

C осторожностью применять при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, СССУ, при аортальном или митральном стенозе, хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда с недостаточностью левого желудочка, при артериальной гипотензии, при хронических заболеваниях печени, при печеночной недостаточности, почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, у пациентов в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены).

Перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

На фоне применения нитрендипина следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

При одновременном применении с антигипертензивными препаратами, бета-адреноблокаторами возможно усиление антигипертензивного действия; с дигоксином - возможно небольшое повышение концентрации дигоксина в плазме.

При одновременном применении с циметидином, ранитидином повышается биодоступность нитрендипина при отсутствии гемодинамических изменений.

Уменьшение антигипертензивного действия нитрендипина возможно при его одновременном применении с НПВС (вследствие задержки в организме ионов натрия и блокады синтеза простагландинов почками), с эстрогенами (задержка натрия), симпатомиметиками , индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. с рифампицином).

Препараты кальция могут уменьшить эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов.