Атозибан и Нормакор

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Кардиохирургические операции: пациентам с сохранной и сниженной сократительной способностью сердца при его хронической дисфункции, с выраженным поражением коронарного русла и миокарда, в случае срочного или экстренного оперативного вмешательства по причине нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда, при экстренном переходе на искусственное кровообращение во время операции по малоинвазивной методике.

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

Раствор вводится с использованием кардиоплегической системы.

Препарат применяется при комнатной температуре в условиях нормотермического (36-37°С) или умеренного гипотермического (30-35°С) искусственного кровообращения.

До пережатия аорты кардиоплегическая система заполняется кардиоплегической смесью Раствор №1 и оксигенированной крови. Сразу после пережатия аорты производится антеградная перфузия кардиоплегической смеси Раствор №1 и оксигенированной крови в соотношении 1:2. Скорость подачи смеси антеградно до асистолии 300 мл/мин. Как правило, асистолия наступает через 1-2 мин. После достижения асистолии следует ввести оставшийся во флаконе препарат до его общего объема в 400 мл, уменьшив скорость подачи смеси с кровью до 250 мл/мин. Если асистолия не наступает в течение 3 мин, следует увеличить скорость подачи смеси до 350 мл/мин. При необходимости следует использовать дополнительный флакон Раствор №1. Если асистолия не наступает в течение 5 мин, следует перейти к ретроградной доставке кардиоплегической смеси Раствор №1 и оксигенированной крови в соотношении 1:2 через коронарный синус, не снимая поперечного зажима с аорты, со скоростью 100 мл/мин и давлением не более 50 мм рт.ст.

После достижения стойкой асистолии переходят на перфузию Раствором №2 и оксигенированной крови в соотношении 1:4 со скоростью 150 мл/мин антеградно. Давление при введении раствора не более 100 мм рт.ст. в корне аорты. Возможна смешанная подача кардиоплегической смеси (антеградная и ретроградная) со скоростью 100 мл/мин. Давление при ретроградном введении не более 50 мм рт.ст. При необходимости обеспечения сухого операционного поля следует прекращать подачу кардиоплегической смеси Раствор №2 и оксигенированной крови на срок от 1 до 20 мин одномоментно, с последующим ее возобновлением в соответствии с указанными выше параметрами перфузии, либо прекращать подачу кардиоплегической смеси многократно на срок от 1 до 15 мин, с последующим ее возобновлением на 2-3 мин между интервалами, в соответствии с указанными выше параметрами перфузии.

Перед снятием зажима с аорты перфузия кардиоплегической смеси препарата и оксигенированной крови прекращается.

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

Индивидуальная непереносимость компонентов раствора; детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата не установлены).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Возможны аллергические реакции на компоненты препарата.

При проведении клинического изучения препарата нежелательных и аллергических реакций не выявлено.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Препарат представляет собой набор, состоящий из двух растворов для проведения различных этапов кардиоплегии: Раствор №1 (высококалиевый) для достижения быстрой асистолии в условиях нормотермической кровяной кардиоплегии и Раствор №2 (низкокалиевый) для поддержания асистолии в условиях нормотермической кровяной кардиоплегии.

Препарат продлевает устойчивость миокарда к гипоксии за счет блокады запуска энергозатратных процессов, снижая энергетические потребности миокарда до минимального уровня. Обеспечивает эффективную защиту миокарда от ишемических и реперфузионных повреждений в условиях нормотермии или умеренной гипотермии и не ограничивает продолжительность проведения операций.

Ионы калия участвуют в процессах проведения и передачи на иннервируемые органы нервного импульса. Уменьшают возбудимость и проводимость миокарда, в высоких дозах угнетают автоматизм.

Ионы магния являются важнейшим внутриклеточным катионом и играют определенную роль в процессе нервно-мышечного возбуждения.

Маннитол оказывает противоотечное, диуретическое действие.

Трометамол, входящий в состав препарата в качестве вспомогательного вещества, снижает концентрацию ионов водорода и повышает щелочной резерв крови, устраняя тем самым ацидемию, проникает через мембраны в клетки и способствует устранению внутриклеточного ацидоза.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

Фармакокинетика препарата полностью определяется составом его компонентов.

После в/в введения ионы калия и хлора включаются в общий пул ионов организма.

Магний выводится почками (при этом усиливает диурез) путем фильтрации, скорость почечной экскреции пропорциональна концентрации в плазме крови. 93-99% ионов магния подвергается обратной реабсорбции в проксимальных и дистальных почечных канальцах.

Маннитол выводится почками, при в/в введении в дозе 100 г 80% определяется в моче в течение 3 ч.

Трометамол выводится почками в неизмененном виде, через 8 ч из организма выводится 75%.

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами отсутствует.

В связи с наличием в препарате маннитола возможно ускоренное выведение из организма лекарственных препаратов.