Атозибан и Рогипнол

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

При нарушениях сна разовая доза для взрослых составляет 1-6 мг; для пациентов пожилого возраста - 0.5-3 мг; для детей в возрасте до 15 лет - 0.5-2 мг. Принимают непосредственно перед сном. Длительность лечения - от 2-5 дней до 2-3 недель, но не более 4 недель (у детей она должна быть меньше, чем у взрослых). Лечение прекращают, постепенно уменьшая дозу.

Для премедикации - в/м взрослым в дозе 1-2 мг, детям - в дозе 0.015-0.03 мг/кг, за 30-60 мин до начала наркоза (отдельно или в комбинации с другими препаратами).

Для вводного наркоза (в ходе нейролептанальгезии или ингаляционного наркоза) - в/в взрослым - в дозе 1-2 мг, медленно (1 мг за 30 сек); детям - в дозе 0.015-0.03 мг/кг.

Для поддержания наркоза вводят в/в в дозах и с интервалами, которые устанавливают индивидуально.

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Возможно: вялость, усталость, сонливость, заторможенность, преходящая амнезия, астения, мышечная слабость, понижение мышечного тонуса, атаксия, артериальная гипотензия, головокружение, кожная сыпь.

Парадоксальные реакции (преимущественно у лиц пожилого возраста и у детей): нарушения сна, раздражительность, тревога, агрессивность, возбуждение, галлюцинации.

При парентеральном введении: в редких случаях возможны транзиторные нарушения дыхания, местные реакции - боль, ощущение жжения.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказан в детском возрасте до 1 месяца. Применение у новорожденных (особенно у недоношенных) детей запрещено.

У детей в возрасте до 14 лет применяют только по абсолютным показаниям.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, а также у больных с сердечной недостаточностью, дыхательной недостаточностью (опасность угнетения дыхания), с нарушениями функции почек или печени, с миастенией.

При длительном применении флунитразепама, особенно в повышенных дозах, возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

Риск развития лекарственной зависимости повышается при одновременном применении других снотворных препаратов, психотропных средств, алкоголя. При резкой отмене флунитразепама, а также при лекарственной зависимости к флунитразепаму возможно развитие синдрома отмены (возобновление нарушений сна в более выраженной форме, беспокойство, раздражительность, головная боль, тремор, повышенная потливость, судороги и галлюцинации).

После парентерального введения пациенты должны находиться под медицинским наблюдением в течение 24 ч. В случае возникновения парадоксальной реакции на флунитразепам, его следует отменить.

Флунитразепам рекомендуется вводить в вену крупного калибра. Следует избегать в/а введения.

У детей в возрасте до 14 лет применяют только по абсолютным показаниям.

В период лечения не следует употреблять алкоголь.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим флунитразепам, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (с барбитуратами, антидепрессантами, нейролептиками, транквилизаторами, опиоидными анальгетиками, антигистаминными и седативными средствами, клофелином), этанолом усиливается угнетающее влияние на ЦНС. Риск развития лекарственной зависимости повышается при одновременном применении других снотворных препаратов, психотропных средств, а также этанола.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени возможно усиление эффектов флунитразепама.

При одновременном применении с аминофиллином проявляется антагонизм в отношении анксиолитического и снотворного действия флунитразепама.

При одновременном применении с эритромицином умеренно повышается AUC флунитразепама.