Атозибан и Селеназа

При угрозе преждевременных родов у беременных: регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 сек и частотой 4 и более раз в течение 30 мин; раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%; срок беременности от 24 до 33 полных недель; нормальная ЧСС у плода.

Дефицит селена , обусловленный следующими состояниями:

• длительное парентеральное питание;
• несбалансированное и неполноценное питание;
• программный диализ;
• длительное воздействие солей тяжелых металлов;
• период беременности и грудного вскармливания;
• злоупотребление алкоголем;
• нарушение пищеварения и всасывания.

Вводят в/в сразу же после того как поставлен диагноз "преждевременные роды” в три этапа: 1) вначале в течение 1 мин вводят в начальной дозе 6.75 мг; 2) сразу после этого в течение 3 ч проводится инфузия в дозе 300 мкг/мин (скорость введения 24 мл/ч, доза атозибана 18 мг/ч); 3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения 8 мл/ч, доза атозибана 6 мг/ч).

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза атозибана на весь курс составляет 330 мг.

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, также следует начинать с 1 этапа, за которым будет следовать инфузионное введение (этапы 2 и 3). Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 циклов. Если после 3-х циклов терапии атозибаном сократительная активность матки персистирует, следует рассмотреть вопрос о применении другого препарата.

Рекомендуется ежедневно 100-300 мкг селена (соответствует 1-3 ампулы объемом 2 мл селеназы в лекарственной форме раствор для приема внутрь или раствор для инъекций или 2-6 мл из флакона объемом 10 мл селеназы раствор для приема внутрь/раствор для инъекций ).

Раствор для внутримышечного и внутривенного введения

Вводят внутримышечно или внутривенно. Содержимое ампулы или флакона для инъекций отбирают в стерильных условиях в одноразовый шприц и вводят внутримышечно или, доведя раствор до температуры тела, медленно внутривенно. При добавлении раствора для инъекций к базовому инфузионному раствору при полном парентеральном питании следует обеспечить дозу 100 мкг селена в день. При этом необходимо исключить образование неспецифического осадка. Рекомендуется в случае добавления селеназы для внутримышечного и внутривенного введения к новому базовому инфузионному раствору удостовериться с помощью пробного смешивания в отсутствии образования осадка.

Раствор для приема внутрь

Отделяют от ряда ампул одну ампулу объемом 2 мл и открывают се, откручивая ее верхнюю часть. Затем содержимое ампулы полностью выдавливают в рот. При использовании флакона объемом 10 мл отвинчивают колпачок стеклянного флакона, с помощью прилагаемого мерного стаканчика отмеривают требуемую дозу и принимают раствор.

При парентеральном введении в качестве дополнения к раствору для инфузии необходимо убедиться в отсутствии неспецифического осадка, а также в том, чтобы значение рН не становилось ниже 7,0. Элементарный селен не растворим в воде и не является биологически доступным.

Для контроля терапии рекомендуется определять содержание селена в крови.

Продолжительность применения определяется динамикой нормализации концентрации селена в крови. При применении селеназы в поддерживающей дозе (100 мкг селена/день) ограничений в длительности применения не существует.

Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель; преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель; аномальная ЧСС у плода; маточное кровотечение, требующее немедленного родоразрешения; эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленного родоразрешения; внутриутробная смерть плода; подозрение на внутриматочную инфекцию; предлежание плаценты; отслойка плаценты; любые состояния матери и плода, при которых пролонгирование беременности представляет опасность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к атозибану.

• повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата;
• интоксикация селеном.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>1/10) - тошнота, реже - рвота.

Со стороны обмена веществ: часто (>1/100, <1/100) - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто (>1/100, <1/100) - головная боль, головокружение; редко (>1/1000, <1/100) - бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/100) - тахикардия, артериальная гипотензия, приливы.

Со стороны кожи: редко (>1/1000, <1/100) - зуд, кожная сыпь.

Со стороны половой системы: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - маточное кровотечение, атония матки.

Прочие: очень редко (>1/10 000, <1/1000) - аллергические реакции.

Аллергические реакции.

Средство, угнетающее родовую деятельность, блокатор окситоциновых рецепторов. Атозибан - синтетический пептид, являющийся конкурентным антагонистом человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Атозибан, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект вазопрессина, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается сразу после введения атозибана, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Восполняет дефицит селена. Селен является важным микроэлементом, поддерживает функцию селенсодержащих ферментов (глютатионпероксидазы), а также содержащегося в плазме селенопротеина. В обоих протеинах селен связан с белком в форме аминокислоты селеноцистеина.

Селеносодержащим ферментом является также 5-деиодаза, катализирующая преобразование тетраиодтиропина (T₄) в активный гормон щитовидной железы трииодтиронин (Т₃).

Глютатионпероксидаза является составной частью антиоксидантной защитной системы клеток. При наличии достаточного количества субстрата, т.е. восстановленного глютатиона, глютатионпероксидаза преобразует различные гидроперокисиды в соответствующие спирты. Па клеточных или субклеточных модельных системах было показано, что целостность клеточных или субклеточных мембран главным образом зависит от интактности системы глютатионпероксидазы. Показано синергическое действие с витамином Е.

Селен, как составная часть глютатионпероксидазы. может снижать степень перекисного окисления липидов и повреждения мембран.

Селенсодержашая глютатионпероксидаза оказывает влияние на обмен лейкотриена, тромбоксана и простациклина. Дефицит селена подавляет реакции иммунной защиты, в особенности неспецифического, клеточного и гуморального иммунитета. Дефицит селена влияет на активность отдельных ферментов печени, усиливает вызванные химическим или окислительным действием повреждения печени, а также токсичность таких тяжелых металлов, как ртуть и кадмий.

Дефицит селена может возникнуть в период беременности и грудного вскармливания, при длительном парентеральном питании или особой диете (например, диета при фенилкетонурии), у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, или с желудочно-кишечными заболеваниями и у лиц, подвергающихся воздействию тяжелых металлов или окислителей.

Случаи дефицита селена ассоциируются с развитием эндемической кардиомиопатии и эндемической остеоартропатии с сильным деформированием суставов. Вследствие длительного парентерального питания и специальных диет дефицит селена можез клинически проявляться в виде кардиомиопатии и миопатии мышц скелета.

При поступлении в организм недостаточного (ниже оптимального) количества селена происходит снижение активности глютатионпероксидазы, но отчетливая клиническая симптоматика не наблюдается.

Дефицит селена можно обнаружить но пониженному уровню селена в плазме крови, а также по сниженной активности глютатионпероксидазы в плазме крови или тромбоцитах.

Фармакокинетические показатели (V_d, клиренс и T_1/2) не зависят от дозы. После в/в инфузии (300 мкг/ми в течение 6-12 ч) С_max атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46-48 %. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери составляет 0.12. Среднее значение V_d составляет 18.3 ± 6.8 л.

В плазме крови и в моче идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составило 1.4 и 2.8 на втором часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Метаболит M1 обладает фармакологической активностью наравне с атозибаном и выделяется с грудным молоком.

Ингибирование атозибаном изоферментов системы цитохрома P450 маловероятно.

После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями T_{1/2α-фаза} и T_{1/2β-фаза} 0.21 ± 0.01 и 1.7 ± 0.3 ч соответственно. Среднее значение клиренса составляет 41.8 ± 8.2 л/ч.

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M1. Количество атозибана, выведенного с калом, не определялось

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.

Атозибан противопоказан в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В случае подозрения на преждевременный разрыв оболочек пользу от применения атозибана для пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

С осторожностью применять атозибан при многоплодной беременности, а также при сроке беременности 24-27 недель (из-за отсутствия достаточного клинического опыта).

В случае персистирующих сокращений матки во время введения атозибан следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода. Также следует рассмотреть возможность использования других препаратов.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.

В случае внутриутробной ретардации плода, решение о продолжении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

Как антагонист окситоцина, атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов.

Совместное применение атозибана с алкалоидами спорыньи нецелесообразно в связи с противоположным фармакологическим действием и показаниями к применению.

Селеназу нельзя смешивать с восстановителями, например, витамином С, так как в этом случае не исключено выпадение в осадок элементарного селена.

Для раствора для приема внутрь

Селеназу нельзя смешивать с соком. Селеназу и витамин С следует принимать с интервалом времени минимум в 1 час.

Симптомами острой передозировки являются чесночный запах выдыхаемого воздуха, повышенная утомляемость, тошнота, диарея и боли в животе.

При хронической передозировке наблюдаются изменения в росте ногтей и волос, а также периферическая полинейропатия.

Лечение: промывание желудка, прием диуретических средств или высокие дозы витамина С. При сильной передозировке (в 1000-10000 раз) рекомендуется элиминация селеназы с помощью диализа.