Атокорд А и Тоби

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации у взрослых пациентов с ИБС без нарушений липидного обмена или с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) и снижение повышенного общего холестерина, холестерина-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых пациентов с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

• длительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочкой), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Внутрь, 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

В период лечения пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода применения данной комбинации.

Тоби предназначен только для ингаляционного применения у взрослых и детей старше 6 лет!

Препарат назначают взрослым и детям по 300 мг (содержимое одной ампулы) 2 раза в сутки в течение 28 дней независимо от массы тела пациента. Интервал между ингаляциями препарата должен составлять около 12 ч, но не менее 6 ч. После проведения 28-дневного курса терапии перерыв в применении препарата должен составлять 28 дней. Следует строго соблюдать вышеуказанный режим лечения, чередуя 28-дневные курсы терапии с 28-дневными перерывами.

Инструкции по проведению ингаляций

Содержимое одной полиэтиленовой ампулы следует перелить в емкость ручного компрессорного небулайзера многократного использования, PARI LC Plus, и вдыхать приблизительно в течение 15 мин. Для ингаляций подбирают компрессор, обеспечивающий скорость потока в 4-6 л/мин и/или избыточное давление в 110-217 кПа при подсоединении к небулайзеру PARI LC Plus. Необходимо соблюдать инструкции производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Поскольку раствор для ингаляций не содержит консервантов, его следует использовать сразу после вскрытия стерильной полиэтиленовой ампулы!

Содержимое одной полиэтиленовой ампулы (5 мл стерильного, апирогенного, водного раствора тобрамицина) используют однократно.

При ингаляции препарата пациент должен сидеть или стоять прямо и спокойно дышать ртом через мундштук небулайзера. Использование носовых зажимов помогает больному правильно дышать через рот.

Применение у пациентов старшей возрастной группы ≥ 65 лет

Не имеется достаточного опыта применения препарата у данной категории больных; режим дозирования препарата у пациентов старше 65 лет должен подбираться индивидуально. Необходимо учитывать состояние функции почек при назначении Тоби пациентам старшей возрастной группы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность и применения Тоби у пациентов c нарушением функции печени не изучались. Однако тобрамицин не метаболизируется ферментами печени, следовательно, изменения системной биодоступности препарата у больных с печеночной недостаточностью маловероятны.

Пациенты после трансплантации

Эффективность и безопасность применения Тоби у пациентов после трансплантации не изучались.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, аторвастатину, а также к НПВП; заболевания печени в активной фазе, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в 3 раза по сравнению с ВГН; цирроз печени любой этиологии; заболевания скелетных мышц; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП: полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости АСК и других НПВП;
эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), включая обострения воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или иные формы кровотечений; геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура); дефицит витамина К; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед. и более; одновременное применение с фузидовой кислотой; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений; при нарушении функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; при наличии факторов риска развития рабдомиолиза. одновременное применение с лекарственными препаратами, повышающими риск развития миопатии и рабдомиолиза; при нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности I-II ФК по классификации NYHA, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек; при бронхиальной астме (не связанной с приемом НПВП), хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии, в т.ч. к НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства) в виде отдельных заболеваний у пациента; при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба); при сочетанном применении со следующими лекарственными средствами: с метотрексатом в дозе менее 15 мг/нед., НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах, в т. ч. с ибупрофеном, с дигоксином, с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином, с вальпроевой кислотой, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, с антикоагулянтами, тромболитическими и антитромбоцитарными препаратами, с урикозурическими препаратами, с ингибиторами АПФ и диуретиками, с ГКС, а также с алкоголем и при злоупотреблении алкоголем.

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к любым аминогликозидам.

С осторожностью: при нарушениях функции слухового или вестибулярного аппаратов, у больных с установленными или предполагаемыми заболеваниями почек, с нейромышечными расстройствами, такими как паркинсонизм или другими заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myasthenia gravis). Поскольку при ингаляции препарата с помощью небулайзера возможна активация кашлевого рефлекса, пациентам с кровохарканьем Тоби назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск развития легочного кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, геморрагическая сыпь); данные эффекты сохраняются на протяжении 4-8 дней с момента прекращения приема средства - следует учитывать это при планировании последующих операций для пациентов; редко - анемия, увеличение времени свертываемости крови, тромбоцитопения, гранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок; очень редко - бронхоспазм, отек Квинке; формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда).

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - анорексия, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, амнезия, парестезия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); редко - периферическая нейропатия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, кошмарные сновидения; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха; частота неизвестна - снижение слуха, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, боль в горле; нечасто - ринит, одышка; очень редко - приступы астмы; частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких (в особенности при длительной терапии).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, изжога, рвота, боли в эпигастральной области; нечасто - запор или диарея, метеоризм, отрыжка, абдоминальные боли, дисфагия, панкреатит; редко - язва слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - кожный зуд, алопеция; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема, узловая эритема, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миозит, миопатия, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия; редко - гинекомастия; частота неизвестна - сексуальная дисфункция.

Общие реакции: часто - назофарингит; нечасто - периферические отеки, боль в груди, астения, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; частота неизвестна - сахарный диабет, имеются сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна (для статинов в целом) - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

В клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, связанными с приемом препарата, были изменения голоса и шум в ушах. Дисфония была умеренно выражена и чаще возникала во время приема препарата. Все эпизоды шума в ушах имели временных характер, исчезали после прекращения терапии Тоби и не были связаны с ухудшением слуха. За время постмаркетингового применения препарата отмечались случаи ухудшения слуха (часто совместно с шумом в ушах) у пациентов, получающих терапию Тоби . Некоторые из описанных пациентов одновременно получали системные аминогликозиды.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/1 0000, включая отдельные сообщения).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, потеря аппетита, рвота, язвы ротовой полости; очень редко - диарея, абдоминальная боль и кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лимфаденопатия.

Со стороны нервной системы: редко - головокружение, вкусовые нарушения, очень редко - сонливость.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - изменения голоса (включая охриплость), афония, одышка, усиление кашля, фарингит; редко - бронхоспазм, стеснение в области грудины, кашель, задержка дыхания, легочные нарушения, увеличение количества мокроты, кровохарканье, снижение легочной функции, ларингит, носовые кровотечения, ринит, обострение бронхиальной астмы; очень редко - гипервентиляция, гипоксия, синусит; частота не известна - боль в ротоглотке.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, снижение/потеря слуха; очень редко - боль в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь; частота не известна - гиперчувствительность, зуд, крапивница.

Общие реакции: редко - боль в груди, астения, лихорадка, головная боль; очень редко - аллергические реакции, включая крапивницу и кожный зуд, грибковая инфекция, общее недомогание, боль в спине.

Такие признаки, как изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, носовые полипы и средний отит являются симптомами муковисцидоза, однако взаимосвязь между применением препарата и возникновением этих явлений исключить нельзя.

При применении препарата Тоби в ходе клинических исследований нефротоксического или ототоксического действия (ухудшение слуха по данным аудиометрии) не отмечалось.

В открытых исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении у пациентов, которым проводилась длительная предшествующая терапия аминогликозидами, а также у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию аминогликозидами, были зарегистрированы несколько случаев потери слуха. Также с парентеральной терапией аминогликозидами связаны такие побочные эффекты, как повышенная чувствительность, ототоксичность и нефротоксичность.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Комбинированное лекарственное средство.

Аторвастатин

Гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГмГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и ТГ, вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП. Снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГмГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего холестерина. Хс-ЛПНП. Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание холестерина липопротеидов промежуточной плотности. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по Фредриксону, среднее значение повышения содержания Хс-ЛПВП, при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем, составляет 5.1%-8.7% и не зависит от дозы.

Ацетилсалициловая кислота

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А: и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. АСК оказывает также противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Тобрамицин является аминогликозидным антибиотиком, продуцируемым грибами вида Streptomyces tenebrarius. Тобрамицин угнетает синтез белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и гибели бактериальной клетки.

Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидные концентрации тобрамицина равны или немного превышают минимальные ингибирующие концентрации в отношении Pseudomonas aeruginosa (МИК).

При применении Тоби у большинства больных с муковисцидозом концентрация тобрамицина в мокроте была в 25 раз выше МИК для Pseudomonas aeruginosa.

В группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.

Нечувствительными являются: Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин C_max на 20% выше, а AUC на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают аторвастатин. Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и пара- гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ- КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Полагают, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина. который является ингибитором этого изофермента. Показано также, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы.

Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту. Время достижения C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови зависит от применяемой лекарственной формы. Пища замедляет всасывание АСК без влияния на степень всасывания. АСК и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Основным метаболитом АСК является салициловая кислота. Ее метаболизм осуществляется в печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты. Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативных систем организма. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками.

Всасывание

Тобрамицин не активно проникает через мембраны эпителиальных клеток. Системная биодоступность тобрамицина после ингаляции Тоби зависит только от фракции препарата, достигнувшей дыхательных путей, т.к. тобрамицин не всасывается при приеме внутрь. Биодоступность тобрамицина индивидуальная и зависит от анатомических и функциональных особенностей дыхательных путей и от свойств небулайзера.

Концентрация в мокроте

Через 10 мин после ингаляции 300 мг препарата, средняя концентрация тобрамицина в мокроте составляет 1237
мкг/г (35-7414 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте. После 20 недель применения средняя концентрация препарата в мокроте через 10 мин после ингаляции составляет 1154 мкг/г (39-7414 мкг/г).

Спустя 2 ч после ингаляции содержание тобрамицина в мокроте составляет 14% от его концентрации в мокроте через 10 мин после ингаляции.

Концентрация в плазме крови

Средняя сывороточная концентрация тобрамицина через час после ингаляции 300 мг препарата у пациентов с муковисцидозом составляет 0.95 мкг/мл (максимально допустимое содержание тобрамицина в плазме крови - 3.62 мкг/мл). Через 20 недель после начала лечения препаратом средняя концентрация тобрамицина в плазме крови спустя 1 ч после ингаляции составляет 1.05 мкг/мл.

Распределение

После ингаляции тобрамицин, в основном, концентрируется в дыхательных путях. Связывание тобрамицина белками плазмы крови незначительно.

Метаболизм

Тобрамицин не метаболизируется и в неизмененном виде выводится почками.

Выведение

Тобрамицин элиминируется из системного кровотока почками путем клубочковой фильтрации в неизменном виде.

T_1/2 тобрамицина из плазмы крови после ингаляции 300 мг препарата составляет 3 ч у пациентов с муковисцидозом.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Назначать препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Тоби у беременных женщин не изучалось. В экспериментальных исследованиях тобрамицин не оказывал тератогенного эффекта. Однако при применении во время беременности аминогликозиды могут оказывать повреждающее действие на плод (врожденная глухота). Необходимо проинформировать пациенток, получающих терапию препаратом во время беременности или планирующих забеременеть, о потенциальном риске для плода.

Неизвестно, выделяется ли тобрамицин с грудным молоком после ингаляции препарата. Учитывая ототоксическое и нефротоксическое действие тобрамицина, при необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить кормление ребенка грудным молоком.

Аторвастатин

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема комбинации аторвастатина с АСК. при увеличении дозы препарата и периодически, например, каждые 6 месяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы нарушения функции печени, следует провести дополнительное исследование функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности «печеночных» трансаминаз, должны находиться под врачебным контролем до снижения их активности. В случае стойкого повышения активности печеночных трансаминаз - АЛТ или АСТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется рассмотреть возможность прекращения лечения.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию. которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза - состояния, потенциально представляющего угрозу для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК - более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Диагноз "миопатия" следует предполагать у всех пациентов, проходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность КФК. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратами, содержащими аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить. Активность КФК не следует определять после интенсивной физической нагрузки. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии, следует заново провести измерения в течение 5-7 дней.
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Как и другие статины, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях: почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, индивидуальные или наследственные врожденные мышечные нарушения, мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе, заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе, пожилой возраст (>70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу.
В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лечения и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюдение в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение начинать не следует.

Во время терапии в случае возникновения боли в мышцах, слабости или судорог, во время прохождения пациентом лечения статинами, необходимо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы приобретают тяжелую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный прием препарата, содержащего аторвастатин в минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, в особенности при длительной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболевания легких, лечение препаратом, содержащим аторвастатин, нужно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе планируемого оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Применение АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Пациентов необходимо информировать о симптомах кровотечения из желудочно-кишечного тракта и необходимости обращения к врачу. При развитии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения лечение АСК прекращают. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата, содержащего АСК.

В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием данной комбинации.

АСК снижает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При одновременном приеме с диуретиками из-за риска почечной недостаточности необходимо проводить гидратацию пациентов и контролировать функцию почек, особенно в начале лечения.

При одновременном лечении с метотрексатом рекомендуется контролировать картину периферической крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность во время деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения муковисцидоза.

Препарат не следует разводить или смешивать с другими лекарственными средствами в емкости небулайзера.

В случае, если после однократного ингаляционного применения в ампуле остался неиспользованный раствор препарата, его следует утилизировать надлежащим образом (повторное применение неиспользованного раствора недопустимо).

Лечение препаратом, чередуя курсы терапии с перерывами, проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При ухудшении течения заболевания на фоне лечения Тоби следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной антимикробной терапии, активной в отношении Pseudomonas aeruginosa.

При применении препарата продолжают соблюдать стандартный режим физиотерапевтических процедур. При необходимости лечение бронходилататорами может быть продолжено. Комплексную терапию рекомендуется проводить в следующем порядке: прием бронходилататоров, физиотерапевтические процедуры, ингаляции других лекарственных средств и в заключении - ингаляция Тоби .

Поскольку после ингаляции тобрамицина редко отмечалось развитие бронхоспазма, первую дозу препарата вдыхают под наблюдением врача. Назначенную бронхолитическую терапию следует провести до проведения первой ингаляции препарата. До и после вдыхания Тоби необходимо определить функцию внешнего дыхания - ОФВ1. При развитии бронхоспазма у больных, не получающих бронхолитическую терапию, определение ОФВ1 необходимо повторить, в отдельных случаях с применением бронходилататоров. Если бронхоспазм не устраняется после использования бронходилататоров, то причиной его развития может быть повышенная чувствительность к препарату. При подозрении на аллергическую реакцию ингаляции тобрамицина следует прекратить и начать соответствующую бронхолитическую терапию.

Учитывая потенциальную нефротоксичность аминогликозидов при парентеральном использовании, перед началом терапии Тоби (несмотря на ингаляционный путь введения) необходимо провести оценку функции почек.

Через каждые 6 полных циклов терапии Тоби повторно определяют содержание мочевины и креатинина в плазме крови (1 цикл = 28-дневный курс лечения + 28-дневный перерыв).

Учитывая потенциальную ототоксичность аминогликозидов, во время лечения препаратом необходимо проводить определение остроты слуха у больных с любыми нарушениями слуха (шум в ушах, снижение остроты слуха), а также при риске появления таких осложнений (особенно при наличии предшествующей длительной системной терапии аминогликозидами или при сопутствующей парентеральной терапии аминогликозидными антибиотиками).

У больных, получавших ранее длительное системное лечение аминогликозидами, до назначения Тоби необходимо провести определение остроты слуха.

При наличии признаков нефротоксичности или ототоксичности лечение препаратом следует прекратить до тех пор, пока содержание тобрамицина в плазме крови не станет ниже 2 мкг/мл. После этого по усмотрению врача лечение может быть возобновлено. У пациентов с нормальной функцией почек через 1 ч после ингаляции тобрамицина сывороточная концентрация препарата приблизительно равна 1 мкг/мл.

У больных с нарушением слуха и/или функции почек, а также получающих сопутствующую парентеральную терапию аминогликозидами необходимо регулярно определять концентрацию тобрамицина в плазме крови.

Учитывая риск развития кумулятивной токсичности, необходимо обеспечить наблюдение за больными, получающими сопутствующую парентеральную терапию другими аминогликозидными антибиотиками.

Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие на нейромышечную передачу и усиливать мышечную слабость.

Существует теоретически возможный риск, что у пациентов при лечении ингаляционным тобрамицином может развиться резистентность Pseudomonas aeruginosa к в/в тобрамицину.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или сонливости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Аторвастатин

Исследования in vitro показали, что метаболизм аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит при участии изофермента CYP3A4, что указывает на возможность взаимодействия с другими препаратами - субстратами данного изофермента (иммуномодуляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина). При одновременном применении аторвастатина с этими препаратами следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови.

Необходима осторожность при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (включая макролиды и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействия с аторвастатином неизвестен.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ (в т.ч. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир) значительно повышают концентрацию аторвастатина, поэтому следует избегать их совместного применения с аторвастатином, либо применять указанные средства в более низких стартовых и поддерживающих дозах в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в комбинации со статинами. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Также следует рассмотреть применение более низких поддерживающих доз указанных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Комбинация типранавир/ритонавир 1000 мг/400 мг в сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9.4 раза; сочетание аторвастатина 20 мг/сут и геланревира 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза. При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина также не должна превышать 10 мг/сут.

Прием грейпфрутового сока более 1.2 л/сут в течение 5 дней приводил к повышению значения AUC аторвастатина в 2.5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - в 1.3 раза. Поэтому одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Вследствие двойного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации.

Циклоспорин является также ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1 и может увеличивать биодоступность аторвастатина. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации. Как уже отмечалось, при совместном приеме с циклоспорином (5.2 мг/кг/сут) доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.

При терапии фибратами (такими как гемфиброзил/производные фиброевой кислоты) иногда возникают нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития указанных явлений может повышаться при совместном приеме фибратов и аторвастатина (возможно ингибируется процесс глюкуронизации аторвастатина). При необходимости комбинированной терапии (особенно с гемфиброзилом) следует рассмотреть применение более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

При терапии эзетимибом также возможно возникновение нежелательных явлений со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента при сочетании приема эзетимиба с терапией аторвастатином.

Одновременное применение аторвастатина и колестипола понижает концентрацию аторвастатина в плазме крови, однако гиполипидемическое действии указанного сочетания препаратов выше, чем их действие по отдельности.

При одновременном применении аторвастатина с фузидовой кислотой повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо временное прекращение приема аторвастатина. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты.

Одновременный прием внутрь суспензии антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения содержания Хс-ЛГ1НГ1 при этом не изменялась.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг концентрация дигоксина в плазме крови повышается.

Применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

При одновременном приеме варфарина с аторвастатином в первые дни терапии возможно снижение протромбинового времени, этот эффект исчезает к 15-му дню терапии. Пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением (контроль показателей свертывания крови) при добавлении аторвастатина к курсу лечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом (в дозе более 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

Не рекомендуется одновременное применение с урикозурическими препаратами, в т.ч. с пробенецидом.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, варфарин и фениндион, антитромбоцитарными препаратами (клопидогрел, дипиридамол) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин или пароксетин), тромболитиками - повышенный риск кровотечения.

С гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины) - повышение гипогликемических свойств производных сульфомочевины.

С дигоксином и препаратами лития - повышение их концентрации в плазме крови, требуется коррекция дозы при необходимости.

С диуретическими и антигипертензивными препаратами - снижение гипотензивного эффекта. При одновременном лечении АСК и иАПФ повышается риск острой почечной недостаточности.

С ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) - может привести к тяжелому ацидозу и повышению токсических эффектов со стороны ЦНС.

С системными ГКС - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

С метотрексатом (в дозе менее 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

С другими НПВП - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения вследствие синергизма эффектов.

С ибупрофеном - возможно снижение антиагрегантных свойств АСК.

С циклоспорином, такролимусом - возможно повышение их нефротоксичности, необходим контроль функции почек

С вальпроевой кислотой и ее солями - АСК уменьшает связывание вальпроата с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация вальпроата.

С фенитоином - АСК уменьшает связывание фенитоина с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация фенитоина, однако, клинического значения это не имеет.

С этанолом - повышен риск желудочно-кишечного кровотечения.

С антацидами - снижение антиагрегантных свойств АСК.

АСК несовместима с солями железа, карбонатами и щелочными гидроксидами.

В клинических исследованиях при совместном применении Тоби с дорназой альфа, β₂-агонистами, ингаляционными ГКС, пероральными или парентеральными антибиотиками активными в отношении Pseudomonas aeruginosa, профиль безопасности не отличался от такового в контрольной группе.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения Тоби с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения концентраций антибиотика в плазме крови и тканях. Тоби не следует применять вместе с этакриновой кислотой, фуросемидом, мочевиной или маннитолом.

Перечисленные ниже препараты также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, полимиксины (возможно усиление нефротоксического эффекта); соединения платины (возможно усиление нефротоксического и ототоксического действия); антихолинэстеразные препараты, ботулотоксин (воздействие на нейромышечную систему).

Симптомы: сильная охриплость. При случайном введении тобрамицина в/в симптомы передозировки могут включать головокружение, шум в ушах, вертиго, снижение восприятия звуков высоких тонов, дыхательную недостаточность, блокаду нервно-мышечного проведения, а также нарушения функции почек.

Максимальная суточная доза Тоби не установлена. Для оценки степени передозировки тобрамицином возможно измерять концентрацию препарата в плазме крови.

Лечение: обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию, при необходимости возможно применение гемодиализа. При острой передозировке препарат следует немедленно отменить и провести контроль функции почек. Поскольку тобрамицин плохо всасывается из ЖКТ при случайном приеме препарата внутрь токсическое действие препарата маловероятно.