Атокорд А и Бинелол

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации у взрослых пациентов с ИБС без нарушений липидного обмена или с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) и снижение повышенного общего холестерина, холестерина-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых пациентов с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Артериальная гипертензия.

Стабильная хроническая сердечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (в составе комбинированной терапии) у пациентов старше 70 лет.

Внутрь, 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

В период лечения пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода применения данной комбинации.

Применяют внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста пациента. Средняя суточная доза - 2.5-5 мг. Максимальная суточная доза - 10 мг.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, аторвастатину, а также к НПВП; заболевания печени в активной фазе, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в 3 раза по сравнению с ВГН; цирроз печени любой этиологии; заболевания скелетных мышц; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП: полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости АСК и других НПВП;
эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), включая обострения воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или иные формы кровотечений; геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура); дефицит витамина К; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед. и более; одновременное применение с фузидовой кислотой; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений; при нарушении функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; при наличии факторов риска развития рабдомиолиза. одновременное применение с лекарственными препаратами, повышающими риск развития миопатии и рабдомиолиза; при нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности I-II ФК по классификации NYHA, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек; при бронхиальной астме (не связанной с приемом НПВП), хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии, в т.ч. к НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства) в виде отдельных заболеваний у пациента; при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба); при сочетанном применении со следующими лекарственными средствами: с метотрексатом в дозе менее 15 мг/нед., НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах, в т. ч. с ибупрофеном, с дигоксином, с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином, с вальпроевой кислотой, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, с антикоагулянтами, тромболитическими и антитромбоцитарными препаратами, с урикозурическими препаратами, с ингибиторами АПФ и диуретиками, с ГКС, а также с алкоголем и при злоупотреблении алкоголем.

Повышенная чувствительность к небивололу; острая сердечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая в/в введения препаратов, обладающих положительным инотропным действием); выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); СССУ, включая синоатриальную блокаду; AV-блокада II и III степени (без искуственного водителя ритма); брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин); кардиогенный шок; феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); метаболический ацидоз; выраженные нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 20 мл/мин); бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе; тяжелые облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно); миастения; депрессия; одновременное применение с флоктафенином, сультопридом; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции почек (КК более 20 мл/мин); сахарный диабет; гиперфункция щитовидной железы; отягощенный аллергологический анамнез; псориаз; ХОБЛ; AV-блокада I степени; стенокардия Принцметала; применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); проведение десенсибилизирующей терапии; нарушения функции печени; нарушения периферического кровообращения легкой или умеренной степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, геморрагическая сыпь); данные эффекты сохраняются на протяжении 4-8 дней с момента прекращения приема средства - следует учитывать это при планировании последующих операций для пациентов; редко - анемия, увеличение времени свертываемости крови, тромбоцитопения, гранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок; очень редко - бронхоспазм, отек Квинке; формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда).

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - анорексия, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, амнезия, парестезия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); редко - периферическая нейропатия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, кошмарные сновидения; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха; частота неизвестна - снижение слуха, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, боль в горле; нечасто - ринит, одышка; очень редко - приступы астмы; частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких (в особенности при длительной терапии).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, изжога, рвота, боли в эпигастральной области; нечасто - запор или диарея, метеоризм, отрыжка, абдоминальные боли, дисфагия, панкреатит; редко - язва слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - кожный зуд, алопеция; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема, узловая эритема, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миозит, миопатия, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия; редко - гинекомастия; частота неизвестна - сексуальная дисфункция.

Общие реакции: часто - назофарингит; нечасто - периферические отеки, боль в груди, астения, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; частота неизвестна - сахарный диабет, имеются сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна (для статинов в целом) - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: нечасто - депрессия, "кошмарные" сновидения, психоз; очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль, головокружение, слабость, парестезия; очень редко - обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения; редко - сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - брадикардия; часто - усугубление течения хронической сердечной недостаточности, AV- блокада I степени, ортостатическая гипотензия; нечасто - периферические отеки, брадикардия, сердечная недостаточность, AV-блокада, выраженное снижение АД, прогрессирование сопутствующей "перемежающейся" хромоты; очень редко - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; нечасто - бронхоспазм (в т.ч. при отсутствии обструктивных заболеваний легких в анамнезе).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диарея; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь эритематозного характера, зуд; очень редко - усугубление течения псориаза, крапивница; частота неизвестна - алопеция.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - фотодерматоз, гипергидроз; эректильная дисфункция; очень редко - похолодание/цианоз конечностей.

Комбинированное лекарственное средство.

Аторвастатин

Гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГмГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и ТГ, вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП. Снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГмГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего холестерина. Хс-ЛПНП. Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание холестерина липопротеидов промежуточной плотности. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по Фредриксону, среднее значение повышения содержания Хс-ЛПВП, при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем, составляет 5.1%-8.7% и не зависит от дозы.

Ацетилсалициловая кислота

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А: и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. АСК оказывает также противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор III поколения с вазодилатирующими свойствами. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов; L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Небиволол снижает ЧСС и АД в состоянии покоя и при нагрузке, уменьшает конечное диастолическое давление левого желудочка, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца (снижает давление наполнения), увеличивает фракцию выброса; вызывает антиангинальный эффект у больных ИБС.

Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патологического автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Устойчивое гипотензивное действие развивается через 1-2 недели регулярного приема препарата, а в ряде случаев - через 4 недели, стабильное действие отмечается через 1-2 месяца.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин C_max на 20% выше, а AUC на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают аторвастатин. Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и пара- гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ- КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Полагают, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина. который является ингибитором этого изофермента. Показано также, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы.

Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту. Время достижения C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови зависит от применяемой лекарственной формы. Пища замедляет всасывание АСК без влияния на степень всасывания. АСК и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Основным метаболитом АСК является салициловая кислота. Ее метаболизм осуществляется в печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты. Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативных систем организма. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками.

После приема внутрь небиволол быстро абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет в среднем 12% у лиц с быстрым метаболизмом (эффект "первого прохождения" через печень) и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы D-небиволола составляет 98.1%, L-небиволола - 97.9%.

Метаболизируется путем ациклического и ароматического гидроксилирования и частичного N-деалкилирования. Образующиеся гидрокси- и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N-глюкуронидов.

Выводится почками (38%) и через кишечник (48%).

У лиц с быстрым метаболизмом T_1/2 гидроксиметаболитов - 24 ч, энантиомеров небиволола - 10 ч; у лиц с медленным метаболизмом: гидроксиметаболитов - 48 ч, энантиомеров небиволола - 30-50 ч.

Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0.5%.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при беременности возможно только по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в связи с возможностью задержки роста плода, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, а также развития у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания).

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Аторвастатин

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема комбинации аторвастатина с АСК. при увеличении дозы препарата и периодически, например, каждые 6 месяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы нарушения функции печени, следует провести дополнительное исследование функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности «печеночных» трансаминаз, должны находиться под врачебным контролем до снижения их активности. В случае стойкого повышения активности печеночных трансаминаз - АЛТ или АСТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется рассмотреть возможность прекращения лечения.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию. которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза - состояния, потенциально представляющего угрозу для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК - более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Диагноз "миопатия" следует предполагать у всех пациентов, проходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность КФК. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратами, содержащими аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить. Активность КФК не следует определять после интенсивной физической нагрузки. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии, следует заново провести измерения в течение 5-7 дней.
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Как и другие статины, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях: почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, индивидуальные или наследственные врожденные мышечные нарушения, мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе, заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе, пожилой возраст (>70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу.
В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лечения и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюдение в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение начинать не следует.

Во время терапии в случае возникновения боли в мышцах, слабости или судорог, во время прохождения пациентом лечения статинами, необходимо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы приобретают тяжелую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный прием препарата, содержащего аторвастатин в минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, в особенности при длительной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболевания легких, лечение препаратом, содержащим аторвастатин, нужно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе планируемого оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Применение АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Пациентов необходимо информировать о симптомах кровотечения из желудочно-кишечного тракта и необходимости обращения к врачу. При развитии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения лечение АСК прекращают. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата, содержащего АСК.

В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием данной комбинации.

АСК снижает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При одновременном приеме с диуретиками из-за риска почечной недостаточности необходимо проводить гидратацию пациентов и контролировать функцию почек, особенно в начале лечения.

При одновременном лечении с метотрексатом рекомендуется контролировать картину периферической крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность во время деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Недопустимо резкое прекращение приема бета-адреноблокаторов (при резком прекращении лечения возможно развитие синдрома "отмены"), лечение по возможности следует прекращать постепенно.

Контроль за пациентами, принимающими бета-адреноблокаторы, включает наблюдение за ЧСС и АД (в начале приема - ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес).

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 мес).

При стабильной стенокардии подобранная доза должна обеспечивать ЧСС в покое в пределах 55-60 уд/мин, при нагрузке - не более 110 уд/мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд/мин.

Бета-адреноблокаторы необходимо применять с осторожностью у следующих групп пациентов: с нарушениями периферического кровообращения; с AV-блокадой I степени, так как бета-адреноблокаторы отрицательно влияют на время проведения импульса; со стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной опосредованной α-рецепторами вазоконстрикции коронарной артерии: бета-адренергические антагонисты могут увеличивать число и продолжительность приступов стенокардии.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью применять у пациентов с ХОБЛ, поскольку возможно усиление бронхоспазма.

Бета-адреноблокаторы не следует применять у пациентов с нелеченной хронической сердечной недостаточностью, до тех пор, пока состояние не стабилизировалось.

Лечение хронической сердечной недостаточности небивололом проводят на фоне стабильных показателей сердечно-сосудистой системы не ранее чем через 6 недель после окончания периода декомпенсации. Небиволол можно применять для терапии хронической сердечной недостаточности одновременно с тиазидными диуретиками, дигоксином, ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже, чем у некурящих.

Небиволол не оказывает влияния на концентрацию глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, однако под действием небиволола могут оказаться замаскированными признаки гипогликемии (тахикардия, ощущение сердцебиения), вызванные применением гипогликемических средств. У пациентов сахарным диабетом контроль концентрации глюкозы следует проводить 1 раз в 4-5 мес.

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью применять у пациентов с повышенной функцией щитовидной железы в связи с тем, что под влиянием могут маскироваться клинические признаки гипертиреоза, такие как тахикардия. Резкая отмена небиволола может вызвать обострение симптомов заболевания и развитие тиреотоксического криза.

Применение небиволола у пациентов с феохромоцитомой возможно только при совместном приеме альфа-адреноблокаторов.

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Небиволол может быть причиной тяжелой реакции на ряд аллергенов при назначении его пациентам, имеющим в анамнезе тяжелую анафилактическую реакцию на эти аллергены. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы эпинефрина (адреналина), применяемого для лечения анафилактического шока.

При решении вопроса о назначении препарата пациентам с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения небиволола и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Если во время терапии небивололом пациенту требуется провести хирургическое вмешательство, необходимо проинформировать хирурга-анестезиолога о характере проводимой терапии. Продолжение бета-адреноблокады уменьшает риск возникновения аритмии во время введения наркоза и интубации. Если подготовка к операции подразумевает прерывание бета-адреноблокады, следует прекратить прием бета-адренергических антагонистов, по меньшей мере, за 24 ч до хирургического вмешательства.

Следует с осторожностью применять анестетики, которые вызывают угнетение миокарда.

Вагусные реакции у пациента можно предотвратить в/в введением атропина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Небиволол не влияет на скорость психомоторных реакций. На фоне приема небиволола иногда возможны головокружение и чувство усталости, поэтому пациентам, принимающим небиволол, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности.

Аторвастатин

Исследования in vitro показали, что метаболизм аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит при участии изофермента CYP3A4, что указывает на возможность взаимодействия с другими препаратами - субстратами данного изофермента (иммуномодуляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина). При одновременном применении аторвастатина с этими препаратами следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови.

Необходима осторожность при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (включая макролиды и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействия с аторвастатином неизвестен.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ (в т.ч. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир) значительно повышают концентрацию аторвастатина, поэтому следует избегать их совместного применения с аторвастатином, либо применять указанные средства в более низких стартовых и поддерживающих дозах в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в комбинации со статинами. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Также следует рассмотреть применение более низких поддерживающих доз указанных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Комбинация типранавир/ритонавир 1000 мг/400 мг в сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9.4 раза; сочетание аторвастатина 20 мг/сут и геланревира 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза. При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина также не должна превышать 10 мг/сут.

Прием грейпфрутового сока более 1.2 л/сут в течение 5 дней приводил к повышению значения AUC аторвастатина в 2.5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - в 1.3 раза. Поэтому одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Вследствие двойного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации.

Циклоспорин является также ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1 и может увеличивать биодоступность аторвастатина. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации. Как уже отмечалось, при совместном приеме с циклоспорином (5.2 мг/кг/сут) доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.

При терапии фибратами (такими как гемфиброзил/производные фиброевой кислоты) иногда возникают нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития указанных явлений может повышаться при совместном приеме фибратов и аторвастатина (возможно ингибируется процесс глюкуронизации аторвастатина). При необходимости комбинированной терапии (особенно с гемфиброзилом) следует рассмотреть применение более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

При терапии эзетимибом также возможно возникновение нежелательных явлений со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента при сочетании приема эзетимиба с терапией аторвастатином.

Одновременное применение аторвастатина и колестипола понижает концентрацию аторвастатина в плазме крови, однако гиполипидемическое действии указанного сочетания препаратов выше, чем их действие по отдельности.

При одновременном применении аторвастатина с фузидовой кислотой повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо временное прекращение приема аторвастатина. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты.

Одновременный прием внутрь суспензии антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения содержания Хс-ЛГ1НГ1 при этом не изменялась.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг концентрация дигоксина в плазме крови повышается.

Применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

При одновременном приеме варфарина с аторвастатином в первые дни терапии возможно снижение протромбинового времени, этот эффект исчезает к 15-му дню терапии. Пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением (контроль показателей свертывания крови) при добавлении аторвастатина к курсу лечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом (в дозе более 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

Не рекомендуется одновременное применение с урикозурическими препаратами, в т.ч. с пробенецидом.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, варфарин и фениндион, антитромбоцитарными препаратами (клопидогрел, дипиридамол) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин или пароксетин), тромболитиками - повышенный риск кровотечения.

С гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины) - повышение гипогликемических свойств производных сульфомочевины.

С дигоксином и препаратами лития - повышение их концентрации в плазме крови, требуется коррекция дозы при необходимости.

С диуретическими и антигипертензивными препаратами - снижение гипотензивного эффекта. При одновременном лечении АСК и иАПФ повышается риск острой почечной недостаточности.

С ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) - может привести к тяжелому ацидозу и повышению токсических эффектов со стороны ЦНС.

С системными ГКС - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

С метотрексатом (в дозе менее 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

С другими НПВП - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения вследствие синергизма эффектов.

С ибупрофеном - возможно снижение антиагрегантных свойств АСК.

С циклоспорином, такролимусом - возможно повышение их нефротоксичности, необходим контроль функции почек

С вальпроевой кислотой и ее солями - АСК уменьшает связывание вальпроата с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация вальпроата.

С фенитоином - АСК уменьшает связывание фенитоина с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация фенитоина, однако, клинического значения это не имеет.

С этанолом - повышен риск желудочно-кишечного кровотечения.

С антацидами - снижение антиагрегантных свойств АСК.

АСК несовместима с солями железа, карбонатами и щелочными гидроксидами.

Противопоказано одновременное применение с флоктафенином. Небиволол способен препятствовать компенсаторным реакциям сердечно-сосудистой системы, ассоциированным с артериальной гипотензией или шоком, которые могут быть вызваны флоктафенином.

Противопоказано одновременное применение небиволола и сультоприда, так как при их одновременном применении отмечается повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

При одновременном применении с антиаритмическими средствами I класса (хинидин, гидрохинидин, флекаинид, цибензолин, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения через AV-узел.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость. Противопоказано в/в введение верапамила на фоне приема небиволола.

При одновременном применении с гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин) возможно ухудшение течения сердечной недостаточности за счет снижения симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, симптомы вазодилатации). В случае резкой отмены данных препаратов, особенно до отмены небиволола, возможно развитие "рикошетной" артериальной гипертензии (синдрома "отмены").

При одновременном применении с антиаритмическими средствами III класса (амиодарон) может усиливаться влияние на время проведения через AV-узел.

При одновременном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (учащенное сердцебиение, тахикардия).

Одновременное применение небиволола и лекарственных средств для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличить риск развития артериальной гипотензии.

Одновременный прием небиволола с баклофеном, амифостином, с гипотензивными препаратами может вызвать значительное падение АД, поэтому требуется коррекция доз гипотензивных препаратов.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами возможно замедление AV-проводимости. Небиволол не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Одновременное применение небиволола и блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин) может повышать риск развития артериальной гипотензии. Нельзя исключать возрастание риска дальнейшего снижения сократительной способности миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

При одновременном применении небиволола с гипотензивными средствами, нитроглицерином может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

Одновременное применение трициклических антидепрессантов, барбитуратов и производных фенотиазина, анксиолитиков, снотворных средств может усиливать антигипертензивное действие небиволола.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВС не установлено. Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства может применяться одновременно с небивололом. При одновременном применении симпатомиметические средства могут подавлять активность бета-адреноблокаторов.

При применении небиволола в сочетании с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), метаболизм небиволола замедляется, повышается концентрация небиволола в плазме крови, что может привести к риску возникновения брадикардии и других побочных эффектов.

Рифампицин усиливает метаболизм небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови незначительно увеличиваются без изменения клинического эффекта.