Атокорд А и Доксолек

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации у взрослых пациентов с ИБС без нарушений липидного обмена или с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) и снижение повышенного общего холестерина, холестерина-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых пациентов с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

• рак молочной железы;
• рак легкого (мелкоклеточный);
• мезотелиома;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• инсулинома;
• карциноид;
• рак головы и шеи;
• рак щитовидной железы;
• злокачественная тимома;
• рак яичников;
• герминогенные опухоли яичка;
• рак предстательной железы;
• рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• саркома матки;
• саркома Юинга;
• рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• опухоль Вильмса;
• остеогенная саркома;
• саркома мягких тканей;
• саркома Капоши;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома.

Внутрь, 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

В период лечения пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода применения данной комбинации.

Внутривенно, внутрипузырно или виутриартериально.

Доксолек может применяться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

• в качестве монотерапии рекомендованная доза составляет 60-75 мг/м² с интервалом в три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить по 25-30 мг/м²/сут в течение первых трех дней подряд каждые 4 недели;
• для, уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²;
• при применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин вводится в дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Суммарная доза Доксолека не должна превышать 550 мг/м².

Пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксические препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м², введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца.

Нарушение функции печени:

• если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1.2-3 мг/дл, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной;
• если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл, то вводимая доза препарата должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы пациентов: рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали интенсивную химиотерапию детям, пациентам пожилого возраста, больным с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Приготовление раствора и введение

Доксолек разбавляется 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 1 мг/1 мл. Препарат вводится внутривенно медленно (в течение 3-10 мин) в порт для инъекций системы для внутривенных вливаний, во время быстрой инфузии 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Перед инъекцией необходимо убедиться, что игла или катетер установлены точно в вене. Избегать введения в мелкие вены и в вены над суставами следует соблюдать осторожность и не производить венепункции и последующее введение доксорубицина на конечностях, где имеются нарушения венозного и лимфатического оттока.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретралыюй резекции. Введение в мочевой пузырь не является подходящим для лечения инвазивиных опухолей с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузырыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу, предназначенную для повторных инсталляций, следует растворить в 30-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Инсталляцию следует проводить с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. После введения, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до процедуры. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериалыю в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в случаях одновременного экстракорпорального выведения препарата. Поскольку этот метод является потенциально опасным и может привести к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение должны осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, аторвастатину, а также к НПВП; заболевания печени в активной фазе, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в 3 раза по сравнению с ВГН; цирроз печени любой этиологии; заболевания скелетных мышц; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП: полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости АСК и других НПВП;
эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), включая обострения воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или иные формы кровотечений; геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура); дефицит витамина К; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед. и более; одновременное применение с фузидовой кислотой; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений; при нарушении функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; при наличии факторов риска развития рабдомиолиза. одновременное применение с лекарственными препаратами, повышающими риск развития миопатии и рабдомиолиза; при нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности I-II ФК по классификации NYHA, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек; при бронхиальной астме (не связанной с приемом НПВП), хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии, в т.ч. к НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства) в виде отдельных заболеваний у пациента; при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба); при сочетанном применении со следующими лекарственными средствами: с метотрексатом в дозе менее 15 мг/нед., НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах, в т. ч. с ибупрофеном, с дигоксином, с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином, с вальпроевой кислотой, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, с антикоагулянтами, тромболитическими и антитромбоцитарными препаратами, с урикозурическими препаратами, с ингибиторами АПФ и диуретиками, с ГКС, а также с алкоголем и при злоупотреблении алкоголем.

• повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• беременность и период кормления грудью.

Внутривенное введение противопоказано при:

• выраженной миелосупрессии;
• предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• выраженной печеночной недостаточности;
• тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях;
• недавно перенесенном инфаркте миокарда;
• острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем герпесе);

Введение в мочевой пузырь противопоказано при:

• инфекциях мочевыводящйх путей;
• инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря,
• воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью:

Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, геморрагическая сыпь); данные эффекты сохраняются на протяжении 4-8 дней с момента прекращения приема средства - следует учитывать это при планировании последующих операций для пациентов; редко - анемия, увеличение времени свертываемости крови, тромбоцитопения, гранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок; очень редко - бронхоспазм, отек Квинке; формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда).

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - анорексия, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, амнезия, парестезия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); редко - периферическая нейропатия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, кошмарные сновидения; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха; частота неизвестна - снижение слуха, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, боль в горле; нечасто - ринит, одышка; очень редко - приступы астмы; частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких (в особенности при длительной терапии).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, изжога, рвота, боли в эпигастральной области; нечасто - запор или диарея, метеоризм, отрыжка, абдоминальные боли, дисфагия, панкреатит; редко - язва слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - кожный зуд, алопеция; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема, узловая эритема, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миозит, миопатия, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия; редко - гинекомастия; частота неизвестна - сексуальная дисфункция.

Общие реакции: часто - назофарингит; нечасто - периферические отеки, боль в груди, астения, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; частота неизвестна - сахарный диабет, имеются сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна (для статинов в целом) - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Лейкопения и нейтропения, носит дозозависимый и обратимый характер. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, тахиаритмии, атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, застойная сердечная недостаточность, кровотечение, "приливы", флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, септический шок, изменения на ЭКГ, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (то есть острой) или поздней (отсроченной). Проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является, в первую очередь, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения ST-T сегмента). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3месяцев после ее прекращения, однако возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько, месяцев или даже лет после окончания терапии). Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами, кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни - застойная сердечная недостаточность. При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боль в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит, дегидратация; повышение концентрации общего билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гиперурикемия.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит/кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная, менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального значения; это может произойти через несколько лет после окончания терапий).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритремы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местх, соответствующих полям облучения.

Со стороны нервной системы: периферическая нейротоксичность в форме региональных, сенсорных и/или двигательных нарушений была отмечена у пациентов при внутривенном ведении доксорубицина в основном в сочетании с цисплатином. Судороги и кома отмечались у пациентов, получавших доксорубицин в комбинации с цисплатином и винкристином.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия.

Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены (в которую производилась инфузия), местный флебит или тромбофлебит. При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза. Попадание препарата в окружающие ткани (экстравазация) может привести к появлению боли, тяжелому поражению мягких тканей (образование пузырей, воспаление подкожной клетчатки) и некрозу.

Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), и констрикции мочевого пузыря.

Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузирусмой ткани.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, анафилаксия, развитие острого лимфолейкоза или острого миелолейкоза, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, увеличение массы тела.

Комбинированное лекарственное средство.

Аторвастатин

Гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГмГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и ТГ, вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП. Снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГмГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего холестерина. Хс-ЛПНП. Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание холестерина липопротеидов промежуточной плотности. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по Фредриксону, среднее значение повышения содержания Хс-ЛПВП, при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем, составляет 5.1%-8.7% и не зависит от дозы.

Ацетилсалициловая кислота

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А: и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. АСК оказывает также противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucelius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается в прямом взаимодействии с ДНК, ингибировании топоизомеразы II, ДНК- и РНК полимераз, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин C_max на 20% выше, а AUC на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают аторвастатин. Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и пара- гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ- КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Полагают, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина. который является ингибитором этого изофермента. Показано также, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы.

Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту. Время достижения C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови зависит от применяемой лекарственной формы. Пища замедляет всасывание АСК без влияния на степень всасывания. АСК и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Основным метаболитом АСК является салициловая кислота. Ее метаболизм осуществляется в печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты. Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативных систем организма. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками.

После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти.минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентраций в плазме длительный период полувыведения обусловлен второй фазой фазой медленной элиминации из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Пенетрирует через плаценту; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы составляет около 75%. Объем распределения - от 20 до 30 л/кг. Клиренс препарата из плазмы варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Терминальный период полувыведения доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина и составляет 20-48 часов.

Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин, с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети

Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые

Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пол

Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, терминальный период полувыведения доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса

Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Нарушение функции почек

Влияние функций почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Аторвастатин

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема комбинации аторвастатина с АСК. при увеличении дозы препарата и периодически, например, каждые 6 месяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы нарушения функции печени, следует провести дополнительное исследование функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности «печеночных» трансаминаз, должны находиться под врачебным контролем до снижения их активности. В случае стойкого повышения активности печеночных трансаминаз - АЛТ или АСТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется рассмотреть возможность прекращения лечения.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию. которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза - состояния, потенциально представляющего угрозу для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК - более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Диагноз "миопатия" следует предполагать у всех пациентов, проходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность КФК. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратами, содержащими аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить. Активность КФК не следует определять после интенсивной физической нагрузки. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии, следует заново провести измерения в течение 5-7 дней.
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Как и другие статины, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях: почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, индивидуальные или наследственные врожденные мышечные нарушения, мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе, заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе, пожилой возраст (>70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу.
В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лечения и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюдение в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение начинать не следует.

Во время терапии в случае возникновения боли в мышцах, слабости или судорог, во время прохождения пациентом лечения статинами, необходимо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы приобретают тяжелую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный прием препарата, содержащего аторвастатин в минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, в особенности при длительной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболевания легких, лечение препаратом, содержащим аторвастатин, нужно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе планируемого оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Применение АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Пациентов необходимо информировать о симптомах кровотечения из желудочно-кишечного тракта и необходимости обращения к врачу. При развитии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения лечение АСК прекращают. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата, содержащего АСК.

В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием данной комбинации.

АСК снижает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При одновременном приеме с диуретиками из-за риска почечной недостаточности необходимо проводить гидратацию пациентов и контролировать функцию почек, особенно в начале лечения.

При одновременном лечении с метотрексатом рекомендуется контролировать картину периферической крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность во время деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Доксолек следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска тяжелого токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить, регулярный контроль кардиальных функций, включая оценку фракции выброса, левого желудочка с помощью эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м² затем медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². При дальнейшем повышении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности достаточно резко возрастает, поэтому, рекомендуется не превышать общую суммарную дозу в 550 мг/м².

Мониторинг функции сердца должен быть особенно строгим у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата и у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (например, явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующая терапия препаратами, снижающими, сократительную способность сердца). Кардиотоксичность может развиться и при применении более низких, кумулятивных доз доксорубицина независимо от наличия факторов риска. У детей и подростков риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина повышен. У женщин этот риск может быть выше, чем у мужчин.

Токсичность доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, носит аддитивный характер.
Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и подсчет количества тромбоцитов, следует проводить до и во время каждого цикла терапии доксорубицином.

У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжелых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки. В большинстве случаев указанные нежелательные явления разрешаются к третьей неделе терапии.

До начала и во время терапии препаратом у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени (уровень общего билирубина в сыворотке крови). У пациентов с повышенным уровнем билирубина возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности.

При появлении, первых признаков экстравазаций доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить а затем возобновить инфузию, в другую вену до введения полной дозы местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазаций. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

При внутрипузырном применении препарата особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия/ кальция и креатинина в крови. Такие мероприятия, как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии, позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введения препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании: препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

Аторвастатин

Исследования in vitro показали, что метаболизм аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит при участии изофермента CYP3A4, что указывает на возможность взаимодействия с другими препаратами - субстратами данного изофермента (иммуномодуляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина). При одновременном применении аторвастатина с этими препаратами следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови.

Необходима осторожность при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (включая макролиды и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействия с аторвастатином неизвестен.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ (в т.ч. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир) значительно повышают концентрацию аторвастатина, поэтому следует избегать их совместного применения с аторвастатином, либо применять указанные средства в более низких стартовых и поддерживающих дозах в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в комбинации со статинами. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Также следует рассмотреть применение более низких поддерживающих доз указанных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Комбинация типранавир/ритонавир 1000 мг/400 мг в сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9.4 раза; сочетание аторвастатина 20 мг/сут и геланревира 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза. При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина также не должна превышать 10 мг/сут.

Прием грейпфрутового сока более 1.2 л/сут в течение 5 дней приводил к повышению значения AUC аторвастатина в 2.5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - в 1.3 раза. Поэтому одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Вследствие двойного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации.

Циклоспорин является также ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1 и может увеличивать биодоступность аторвастатина. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации. Как уже отмечалось, при совместном приеме с циклоспорином (5.2 мг/кг/сут) доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.

При терапии фибратами (такими как гемфиброзил/производные фиброевой кислоты) иногда возникают нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития указанных явлений может повышаться при совместном приеме фибратов и аторвастатина (возможно ингибируется процесс глюкуронизации аторвастатина). При необходимости комбинированной терапии (особенно с гемфиброзилом) следует рассмотреть применение более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

При терапии эзетимибом также возможно возникновение нежелательных явлений со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента при сочетании приема эзетимиба с терапией аторвастатином.

Одновременное применение аторвастатина и колестипола понижает концентрацию аторвастатина в плазме крови, однако гиполипидемическое действии указанного сочетания препаратов выше, чем их действие по отдельности.

При одновременном применении аторвастатина с фузидовой кислотой повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо временное прекращение приема аторвастатина. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты.

Одновременный прием внутрь суспензии антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения содержания Хс-ЛГ1НГ1 при этом не изменялась.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг концентрация дигоксина в плазме крови повышается.

Применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

При одновременном приеме варфарина с аторвастатином в первые дни терапии возможно снижение протромбинового времени, этот эффект исчезает к 15-му дню терапии. Пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением (контроль показателей свертывания крови) при добавлении аторвастатина к курсу лечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом (в дозе более 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

Не рекомендуется одновременное применение с урикозурическими препаратами, в т.ч. с пробенецидом.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, варфарин и фениндион, антитромбоцитарными препаратами (клопидогрел, дипиридамол) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин или пароксетин), тромболитиками - повышенный риск кровотечения.

С гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины) - повышение гипогликемических свойств производных сульфомочевины.

С дигоксином и препаратами лития - повышение их концентрации в плазме крови, требуется коррекция дозы при необходимости.

С диуретическими и антигипертензивными препаратами - снижение гипотензивного эффекта. При одновременном лечении АСК и иАПФ повышается риск острой почечной недостаточности.

С ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) - может привести к тяжелому ацидозу и повышению токсических эффектов со стороны ЦНС.

С системными ГКС - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

С метотрексатом (в дозе менее 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

С другими НПВП - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения вследствие синергизма эффектов.

С ибупрофеном - возможно снижение антиагрегантных свойств АСК.

С циклоспорином, такролимусом - возможно повышение их нефротоксичности, необходим контроль функции почек

С вальпроевой кислотой и ее солями - АСК уменьшает связывание вальпроата с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация вальпроата.

С фенитоином - АСК уменьшает связывание фенитоина с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация фенитоина, однако, клинического значения это не имеет.

С этанолом - повышен риск желудочно-кишечного кровотечения.

С антацидами - снижение антиагрегантных свойств АСК.

АСК несовместима с солями железа, карбонатами и щелочными гидроксидами.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.

При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокатбрами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию миокарда.

На фоне терапии доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности меркаптопурина.

Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Стрептозоцин увеличивает период полувыведенйя доксорубицина.

Введение паклитаксела, до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

Доксолек нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, фторурацилом и другими противоопухолевыми препаратами.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Острая передозировка доксорубицина может привести к развитию тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозиту), вызвать острое поражение миокарда.

Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия, сопровождающаяся госпитализацией, назначением антибактериальных препаратов.