Атокорд А и Инкресинк

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации у взрослых пациентов с ИБС без нарушений липидного обмена или с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) и снижение повышенного общего холестерина, холестерина-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых пациентов с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Препарат показан для применения у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии сахарного диабета 2 типа:

• в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и которые не могут получать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимости;
• в комбинации с метформином (т.е. тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при применении максимальной переносимой дозы метформина и пиоглитазона.

Кроме того, препарат Инкресинк может применяться как замена таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у тех взрослых пациентов (18 лет и старше) с сахарным диабетом 2 типа, которые ранее получали данную комбинацию.

Внутрь, 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

В период лечения пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода применения данной комбинации.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата, следует принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Инкресинк в один и тот же день.

Для различных режимов дозирования препарат Инкресинк доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с дозировкой 25 мг + 15 мг, 25 мг + 30 мг.

Взрослые (18 лет и старше)

Дозу препарата подбирают индивидуально на основании проводимого режима лечения пациента.

Для пациентов с непереносимостью метформина или при наличии противопоказаний к приему метформина при недостаточном контроле на фоне монотерапии пиоглитазоном рекомендуемая доза препарата Инкресинк составляет 1 таб. 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг 1 раз/сут, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.

У пациентов с недостаточным контролем на фоне двойной терапии пиоглитазоном и максимальной переносимой дозой метформина, доза метформина остается прежней, при этом одновременно назначается препарат Инкресинк . Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг 1 раз/сут, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.

Следует соблюдать осторожность при назначении алоглиптина в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, т.к. при данной трехкомпонентной терапии наблюдается повышенный риск гипогликемии. В случае развития гипогликемии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы тиазолидиндиона или метформина. Для пациентов, заменяющих отдельные таблетки алоглиптина и пиоглитазона, следует выбрать препарат с суточными дозировками алоглиптина и пиоглитазона, соответствующими уже принимаемым.

Не следует превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу, равную 25 мг алоглиптина и 45 мг пиоглитазона.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет. Тем не менее, следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной возрастной группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК >50 мл/мин, но ≤80 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Пациентам со средней степенью почечной недостаточности (КК ≥30 мл/мин, но ≤50 мл/мин) следует назначать половину рекомендуемой дозы алоглиптина. Следовательно, пациентам со средней степенью почечной недостаточности не рекомендуется применение препарата в дозировке 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Инкресинк и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат противопоказан у пациентов с печеночной недостаточностью.

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP2C8

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает значение AUC пиоглитазона приблизительно в 3 раза. Таким образом, максимальная рекомендуемая доза препарата Инкресинк при назначении в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8 составляет 25 мг +15 мг в сутки.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Инкресинк у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, аторвастатину, а также к НПВП; заболевания печени в активной фазе, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в 3 раза по сравнению с ВГН; цирроз печени любой этиологии; заболевания скелетных мышц; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП: полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости АСК и других НПВП;
эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), включая обострения воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или иные формы кровотечений; геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура); дефицит витамина К; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед. и более; одновременное применение с фузидовой кислотой; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений; при нарушении функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; при наличии факторов риска развития рабдомиолиза. одновременное применение с лекарственными препаратами, повышающими риск развития миопатии и рабдомиолиза; при нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности I-II ФК по классификации NYHA, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек; при бронхиальной астме (не связанной с приемом НПВП), хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии, в т.ч. к НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства) в виде отдельных заболеваний у пациента; при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба); при сочетанном применении со следующими лекарственными средствами: с метотрексатом в дозе менее 15 мг/нед., НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах, в т. ч. с ибупрофеном, с дигоксином, с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином, с вальпроевой кислотой, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, с антикоагулянтами, тромболитическими и антитромбоцитарными препаратами, с урикозурическими препаратами, с ингибиторами АПФ и диуретиками, с ГКС, а также с алкоголем и при злоупотреблении алкоголем.

• гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек ангионевротический отек;
• хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I-IV по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность;
• диабетический кетоацидоз;
• рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе;
• макрогематурия неясной этиологии.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, геморрагическая сыпь); данные эффекты сохраняются на протяжении 4-8 дней с момента прекращения приема средства - следует учитывать это при планировании последующих операций для пациентов; редко - анемия, увеличение времени свертываемости крови, тромбоцитопения, гранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок; очень редко - бронхоспазм, отек Квинке; формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда).

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - анорексия, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, амнезия, парестезия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); редко - периферическая нейропатия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, кошмарные сновидения; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха; частота неизвестна - снижение слуха, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, боль в горле; нечасто - ринит, одышка; очень редко - приступы астмы; частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких (в особенности при длительной терапии).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, изжога, рвота, боли в эпигастральной области; нечасто - запор или диарея, метеоризм, отрыжка, абдоминальные боли, дисфагия, панкреатит; редко - язва слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - кожный зуд, алопеция; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема, узловая эритема, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миозит, миопатия, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия; редко - гинекомастия; частота неизвестна - сексуальная дисфункция.

Общие реакции: часто - назофарингит; нечасто - периферические отеки, боль в груди, астения, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; частота неизвестна - сахарный диабет, имеются сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна (для статинов в целом) - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Резюме профиля безопасности

Острый панкреатит является серьезной нежелательной реакцией, приписываемой активному веществу препарата Инкресинк алоглиптину. Реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции и ангионевротический отек, являются серьезными нежелательными реакциями и связаны с активным веществом препарата алоглиптином. Другие реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, синусит, головная боль, гипогликемия, тошнота, увеличение массы тела и отек могут возникать часто (от ≥1/100 до <1/10).

Клинические исследования, проведенные для подтверждения эффективности и безопасности препарата Инкресинк , включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее, результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали одновременно в виде отдельных таблеток.

Приведенная информация основывается на данных анализа в общей сложности 3504 пациентов с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, которые участвовали в 4 двойных слепых, контролируемых по плацебо или активному веществу клинических исследованиях 3 фазы. В ходе этих исследований оценивался эффект совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность в качестве комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них), а также в качестве дополнительной терапии к метформину.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции расцениваются по классам систем органов и частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 4. Нежелательные реакции

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

Пострегистрационные спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.

Гипогликемия

Эпизоды гипогликемии были зафиксированы на основании уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.

В исследовании монотерапии частота распространенности гипогликемии составила 1.5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1.6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространенности гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространенности гипогликемии составила 5.4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида.

В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.

Нарушения зрения

Нарушения зрения отмечались в основном на ранних этапах лечения. Как и в случае других гипогликемических средств, это, как правило, связано с изменением уровня глюкозы в крови, что приводит к временному нарушению тургора и коэффициента преломления хрусталика.

Отеки

Об отеке сообщалось у 6-9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отека в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 25%. В отчетах описывались случаи от легкого до умеренного отека, как правило, не требовавшие прекращения лечения.

Переломы костей

Согласно обобщенному анализу нежелательных реакций в рамках рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с контролем по препарату сравнения у более 8100 пациентов в группах, проходивших лечение пиоглитазоном и у 7400 пациентов в группах, проходивших лечение препаратом сравнения на протяжении до 3.5 лет, наблюдались переломы костей. Увеличенная частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2.6%) и препарат сравнения (1.7%). Чаще переломы наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет или старше, и более высокая распространенность переломов наблюдалась после воздействия пиоглитазона от 1 до 2 лет, при этом воздействие пиоглитазона более 2 лет не было четко связано с увеличением распространенности переломов. Увеличение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1.3%) и препаратом сравнения (1.5%), не наблюдалось. В ходе проактивного исследования на протяжении 3.5 лет, регистрировались переломы у 44/870 (5.1%) пациенток, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2.5%) пациенток, принимавших препарат сравнения. Увеличение частоты переломов у мужчин, принимавших пиоглитазон (1.7%) и препарат сравнения (2.1%), не наблюдалось. О пострегистрационных случаях переломов костей сообщалось у пациентов мужского и женского пола.

Увеличение массы тела

В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения, средняя прибавка массы тела при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2-3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии, при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка массы тела 1.5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины, этот показатель составил 2.8 кг. В группах, получавших препарат сравнения, в результате добавления сульфонилмочевины к метформину среднее увеличение массы тела составило 1.3 кг, а в результате добавления метформина к сульфонилмочевине, средняя потеря массы тела составила 1.0 кг.

Влияние на функцию печени

В ходе клинических исследований с использованием пиоглитазона, уровень АЛТ, больше чем в 3 раза превышающий ВГН, наблюдался с равной частотой в группах, получавших плацебо, но с меньшей частотой в группах, получавших препарат сравнения: метформин или сульфонилмочевину. Средний уровень ферментов печени снижался при прохождении лечения пиоглитазоном. Во время пострегистрационного применения возникали редкие случаи повышения уровня ферментов печени и нарушение функции печени. Хотя и в очень редких случаях, но сообщалось о летальных исходах; причинная связь не была установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Комбинированное лекарственное средство.

Аторвастатин

Гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГмГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и ТГ, вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП. Снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГмГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего холестерина. Хс-ЛПНП. Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание холестерина липопротеидов промежуточной плотности. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по Фредриксону, среднее значение повышения содержания Хс-ЛПВП, при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем, составляет 5.1%-8.7% и не зависит от дозы.

Ацетилсалициловая кислота

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А: и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. АСК оказывает также противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Инкресинк представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении сахарного диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало аддитивное и синергическое улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение β-клеток поджелудочной железы.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.

Пиоглитазон

Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности.

У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи.

Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекса HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию β-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта.

В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем.

Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования СД2 продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, и еще незначительное повышение уровня холестерина ЛПНП.

В ходе клинического исследования продолжительностью до 2 лет, пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня холестерина ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 недель, выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.

Клиническая эффективность

Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк , включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее, результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток. Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.

Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1-2 ч и превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг 1 раз/сут. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 ч. После того, как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 ч после приема пищи - завтрак, обед и ужин, по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений -35.2 мг/дл.

После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16 неделе по сравнению с плацебо (p<0.05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p<0.001) снижение общего уровня триглицеридов на 16 неделе согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC_0-8 относительно исходных значений по сравнению с плацебо.

В общей сложности 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых, контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4 фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациент с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном.

В целом, лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и ИМТ, тогда как различия между расами (например, белокожие и не белокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз/сут, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35.0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и содержания глюкозы в плазме натощак на 26 неделе относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (таблица 1). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49.2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7.0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34.0%) на 26 неделе (р=0.004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого 1 раз/сут, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1867.9 мг) приводило к улучшению содержания HbA1c относительно исходных значений на 52 неделе, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1847.6 мг, таблица 2). Значимое снижение содержания HbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 недели по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0.001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалась значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0.001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33.2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤7.0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21.3%) на 52 неделе (р<0.001).

Таблица 1. Изменение содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 недель в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF)

FAS = полная выборка для анализа.

LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед.

⁺ Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

* p<0.001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение.

Таблица 2. Изменения содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF)

PPS = выборка для анализа по протоколу.

LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед.

* Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность.

⁺ Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Инкресинк не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Пациенты старше 65 лет

Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов моложе 65 лет.

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо.

Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление. В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составила 9.2 лет, а средний уровень HbA1c составил 8.0%.

Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0.96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1.16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11.3% пациентов отмечалось СССЯ по сравнению с 11.8% пациентов в группе, получавшей плацебо.

Таблица 3. СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов

* В целом, умерли 153 участника (5.7%) в группе, получавшей алоглиптин и 173 участника (6.5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).

Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12.7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13.4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо [отношение рисков = 0.95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1.14].

В ходе контролируемых клинических исследований частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным микрососудистые заболеванием, частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1.6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающую применение инсулина. Тем не менее, в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive, 5238 пациентов с СД2 и основным микрососудистые заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3.5 лет. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9.5 лет. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла инфаркт миокарда и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала, по крайней мере, двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).

Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее, показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.

Гипогликемия

Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12.5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3.6%, 4.6%, 12.9% и 6.2%, соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12.5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0.1%, 0.1%, 0.4% и 0.4%, соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного, контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6.5%) и пациентов, принимающих алоглиптин (6.7%), дополнительно к стандартному лечению.

Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.

Пациентов (≥65 лет) с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов <65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ≥65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3.8%), и у пациентов <65 лет (3.6%).

Дети

Данные отсутствуют.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин C_max на 20% выше, а AUC на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают аторвастатин. Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и пара- гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ- КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Полагают, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина. который является ингибитором этого изофермента. Показано также, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы.

Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту. Время достижения C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови зависит от применяемой лекарственной формы. Пища замедляет всасывание АСК без влияния на степень всасывания. АСК и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Основным метаболитом АСК является салициловая кислота. Ее метаболизм осуществляется в печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты. Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативных систем организма. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками.

Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат Инкресинк биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов.

У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз/сут и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз/сут.

Одновременный прием препарата Инкресинк с пищей не оказывал влияния на AUC алоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк следует принимать 1 раз/сут независимо от приема пищи (см. раздел "Режим дозирования").

В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с СД2.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на AUC алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи.

У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с T_max в интервале от 1 до 2 ч с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%).

Распределение

После однократного в/в введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев V_d в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связывание с белками плазмы составляет примерно 20-30%.

Метаболизм

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M-I (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (<6% исходного вещества). M-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Выведение

Средний терминальный Т_1/2 алоглиптина составляет приблизительно 21 ч. После перорального приема ¹⁴С меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.

Линейность (нелинейность)

AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0-24) после приема такой же дозы 1 раз/сут в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследование алоглиптина в дозе 50 мг/сут было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и C_max алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Возраст, пол, раса, масса тела. Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется.

Дети. Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. раздел "Режим дозирования"). Соответствующие данные отсутствуют.

Пиоглитазон

Всасывание

T_max после перорального приема пиоглитазона составляет около 2 ч, после приема пищи - около 3-4 ч.

Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4-7 день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи.

Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.

Распределение

Расчетный V_d составляет 19 л. Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (>99%).

Метаболизм

Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M-II, M-III, и M-IV). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M-III проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M-IV проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M-II минимальна. Исследования in vitro не выявили ингибирования подтипов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных индуцированных P450 изоферментов 1A, 2 C8/9 и 3A4 у человека.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит, соответственно, к увеличению и уменьшению AUC для пиоглитазона.

Выведение

Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т_1/2 пиоглитазона в неизменном виде составляет от 5 до 6 ч, и от 16 до 23 ч для активных метаболитов пиоглитазона.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, но V_d увеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона.

Пациенты старше 65 лет. Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется.

Дети. Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не изучалась. Соответствующие данные отсутствуют.

Инкресинк

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Инкресинк в дозировках 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представлена в фиксированной комбинации препарата Инкресинк . Подбор дозы препарата Инкресинк для пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Противопоказано применение препарата Инкресинк у пациентов с печеночной недостаточностью.

Данные доклинической безопасности

Исследования на животных продолжительностью до 13 недель проводились с использованием комбинированных субстанций препарата Инкресинк .

Одновременное введение алоглиптина и пиоглитазона не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось.

Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность.

Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.

Алоглиптин

Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое негативное воздействие на человека, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности.

При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений (NOAEL), в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 недель, соответственно, фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз, соответственно, превышал предел воздействия у человека при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.

Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичности in vitro и in vivo.

Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований канцерогенности, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная NOEL (доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений) не была установлена.

Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалась. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека, при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.

Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приеме NOAEL, намного превышающем воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.

В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах, воздействие, намного превышающее воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.

Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.

Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 недель.

Пиоглитазон

В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрации в плазме в ≤4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым, уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.

Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичности in vivo и in vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.

Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное механистическое исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышения частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.

У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 месяцев, не регистрировалось гиперплазии мочевого пузыря.

На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Нет данных о применении препарата Инкресинк у беременных женщин. Исследования на животных с использованием алоглиптина и пиоглитазона в виде комбинированного лечения указывали на репродуктивную токсичность (задержка развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, связанные с приемом пиоглитазона. Применение препарата Инкресинк во время беременности противопоказано.

Риск, связанный с применением алоглиптина

Отсутствуют данные о применении алоглиптина у беременных женщин. Результаты исследований на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему.

Риск, связанный с применением пиоглитазона

Отсутствуют достаточные данные для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявлялось во время беременности, тем самым, уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода. Значимость подобного механизма у человека не определена.

Период лактации

Исследования на лактирующих животных с использованием комбинированных активных веществ препарата Инкресинк не проводились. В ходе исследований, проведенных с использованием отдельных активных веществ, алоглиптин и пиоглитазон проникали в молоко лактирующих крыс. Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина и пиоглитазона в грудное молоко у людей. Риск для грудного ребенка исключать нельзя. Принимать решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии препаратом Инкресинк следует, учитывая ожидаемую пользу при кормлении грудью для ребенка и ожидаемую пользу при терапии для женщины.

Фертильность

Влияние препарата Инкресинк на репродуктивные функции у людей не исследовалось. Побочных эффектов на репродуктивные функции в ходе исследований на животных, проведенных с использованием алоглиптина, не наблюдалось. В ходе исследований фертильности на животных, проведенных с использованием пиоглитазона, влияния на спаривание, оплодотворение или коэффициент плодовитости не отмечалось.

Аторвастатин

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема комбинации аторвастатина с АСК. при увеличении дозы препарата и периодически, например, каждые 6 месяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы нарушения функции печени, следует провести дополнительное исследование функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности «печеночных» трансаминаз, должны находиться под врачебным контролем до снижения их активности. В случае стойкого повышения активности печеночных трансаминаз - АЛТ или АСТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется рассмотреть возможность прекращения лечения.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию. которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза - состояния, потенциально представляющего угрозу для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК - более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Диагноз "миопатия" следует предполагать у всех пациентов, проходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность КФК. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратами, содержащими аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить. Активность КФК не следует определять после интенсивной физической нагрузки. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии, следует заново провести измерения в течение 5-7 дней.
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Как и другие статины, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях: почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, индивидуальные или наследственные врожденные мышечные нарушения, мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе, заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе, пожилой возраст (>70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу.
В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лечения и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюдение в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение начинать не следует.

Во время терапии в случае возникновения боли в мышцах, слабости или судорог, во время прохождения пациентом лечения статинами, необходимо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы приобретают тяжелую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный прием препарата, содержащего аторвастатин в минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, в особенности при длительной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболевания легких, лечение препаратом, содержащим аторвастатин, нужно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе планируемого оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Применение АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Пациентов необходимо информировать о симптомах кровотечения из желудочно-кишечного тракта и необходимости обращения к врачу. При развитии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения лечение АСК прекращают. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата, содержащего АСК.

В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием данной комбинации.

АСК снижает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При одновременном приеме с диуретиками из-за риска почечной недостаточности необходимо проводить гидратацию пациентов и контролировать функцию почек, особенно в начале лечения.

При одновременном лечении с метотрексатом рекомендуется контролировать картину периферической крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность во время деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

После начала терапии препаратом Инкресинк следует осуществлять повторное обследование пациентов через 3-6 месяцев для оценки адекватности ответа на терапию (например, снижение содержания HbA1c). У пациентов, у которых не был достигнут адекватный ответ, применение препарата Инкресинк следует прекратить. Принимая во внимание потенциальный риск длительной терапии пиоглитазоном, медицинские работники, назначившие препарат, в ходе последующих стандартных обследований должны получить подтверждение, что польза от применения препарата Инкресинк сохраняется.

Общие указания

Инкресинк не следует принимать пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Инкресинк не заменяет инсулин пациентам, которым требуется инсулинотерапия.

Задержка жидкости и сердечная недостаточность

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости, которая в свою очередь может усугубить или спровоцировать развитие хронической сердечной недостаточности. Пациентам, имеющим, по крайней мере, один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (например, предшествующий инфаркт миокарда, симптоматическая ИБС или пожилой возраст), лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы пиоглитазона и увеличивать дозу постепенно. У пациентов необходимо оценивать в динамике наличие возможных жалоб и клинических проявлений сердечной недостаточности, увеличения массы тела или отеков в случае снижения сердечной функции и при одновременной терапии пиоглитазоном и инсулином. Были получены пострегистрационные случаи появления сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе. Поскольку и инсулин, и пиоглитазон вызывают задержку жидкости, одновременный прием может увеличить риск появления отеков. Были получены пострегистрационные случаи появления периферических отеков и сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Прием препарата Инкресинк следует прекратить, если наблюдается любое ухудшение со стороны сердечно-сосудистой системы пациента.

Исследование сердечно-сосудистых исходов при приеме пиоглитазона проводилось с участием пациентов в возрасте до 75 лет с СД2 и существующим ранее тяжелым микрососудистые заболеванием. Пиоглитазон или плацебо добавляли к уже проводимой противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии в течение 3.5 лет. Результаты этого исследования указывали на увеличение числа сообщений о случаях сердечной недостаточности, однако это не приводило к увеличению показателя смертности в этом исследовании.

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможных рисков, связанных с возрастом (особенно для рака мочевого пузыря, переломов и сердечной недостаточности, связанных с приемом пиоглитазона) следует оценить соотношение польза/риск применения препарата Инкресинк перед его назначением пожилым пациентам.

Рак мочевого пузыря

Существует риск развития рака мочевого пузыря на фоне терапии препаратом Инкресинк на основании данных мета-анализа контролируемых клинических исследований (19 случаев из 12506 пациентов, 0.15%) по сравнению с контрольной группой (7 случаев из 10212 пациентов, 0.07%). HR = 2.64 (95% ДИ 1.11-6.31, P=0.029). После исключения из исследования пациентов, которые принимали лекарственный препарат меньше одного года до установления диагноза рака мочевого пузыря, было зарегистрировано 7 случаев (0.06%) в группе с пиоглитазоном и 2 случая (0.02%) в контрольной группе. Результаты эпидемиологических исследований также свидетельствуют о небольшом увеличении риска развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, получавших пиоглитазон, хотя не во всех исследованиях было выявлено статистически значимое повышение риска.

Факторы риска развития рака мочевого пузыря следует оценивать до начала применения препарата Инкресинк (риски включают возраст, курение, в т.ч. в анамнезе, воздействие некоторых профессиональных заболеваний или химиотерапевтических средств, например, циклофосфамида, предшествующая лучевая терапия органов малого таза). При наличии любой макрогематурии необходимо провести обследование и установить причину до начала терапии.

Пациентам следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу, если на фоне лечения препаратом Инкресинк появляется макрогематурия или другие симптомы, такие как дизурия или неотложные позывы к мочеиспусканию.

Контроль функции печени

Были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени при приеме пиоглитазона. Также были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Следовательно, рекомендуется осуществлять периодический мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, получающих препарат Инкресинк . Уровень ферментов печени следует проверять до начала терапии у всех пациентов. Терапию препаратом Инкресинк не следует начинать у пациентов, если активность АЛТ превышает в 2.5 раза ВГН или при наличии других симптомов печеночной недостаточности.

После начала терапии препаратом Инкресинк рекомендуется периодически контролировать сывороточную активность ферментов печени в плазме крови с учетом оценки клинической ситуации. Если уровень сывороточной активности АЛТ превышает ВГН в 3 раза во время прохождения терапии, уровень ферментов печени следует перепроверить как можно быстрее. Если уровень сывороточной активности АЛТ остается выше ВГН в 3 раза, терапию следует прекратить. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, потемнение мочи), следует проверить сывороточную активность ферментов печени. Решение о возможности дальнейшего применения препарата Инкресинк следует принимать, руководствуясь врачебной оценкой клинической ситуации до получения результатов лабораторных тестов. При появлении желтухи прием лекарственного препарата следует прекратить.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥50 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк .

Препарат Инкресинк в дозировках 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представленная в фиксированной комбинации препарата Инкресинк . Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек (СКФ) до начала и периодически в течение лечения препаратом Инкресинк . Нет доступной информации о применении пиоглитазона и алоглиптина у пациентов, проходящих диализ и, следовательно, таким пациентам не следует применять комбинацию алоглиптина и пиоглитазона.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях с применением пиоглитазона отмечено дозозависимое увеличение массы тела, что может быть связано с накоплением жировых масс, и, в некоторых случаях, с задержкой жидкости. В некоторых случаях, увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому массу тела следует тщательно контролировать. Пациентам с сахарным диабетом следует контролировать режим питания. Пациентов следует предупредить о необходимости строгого соблюдения низкокалорийной диеты.

Нарушения со стороны крови

Отмечалось небольшое снижение среднего уровня гемоглобина (4% относительного снижения) и гематокрита (4.1% относительного снижения) во время прохождения терапии пиоглитазоном, согласно гемодилюции. Схожие изменения наблюдались у пациентов, проходивших лечение метформином (гемоглобин 3-4% и гематокрит 3.6-4.1% относительного снижения) и, в меньшей степени, препаратами сульфонилмочевины и инсулином (гемоглобин 1-2% и гематокрит 1-3.2% относительного снижения), в ходе сравнительных контролируемых исследований с использованием пиоглитазона.

Применение с другими гипогликемическими лекарственными препаратами и гипогликемия

Вследствие повышенного риска развития гипогликемии при приеме метформина можно рассмотреть возможность снижения дозы метформина или пиоглитазона для уменьшения риска развития гипогликемии в случае использования этой комбинации.

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность препарата Инкресинк в качестве тройной терапии с препаратами сульфонилмочевины не установлена и, следовательно, применение такой комбинации не рекомендуется.

Инкресинк не следует применять в комбинации с инсулином, поскольку безопасность и эффективность данной комбинации не установлена.

Нарушения со стороны органа зрения

Пострегистрационные отчеты о новом эпизоде или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения регистрировались при применении тиазолидиндионов, включая пиоглитазон. У многих таких пациентов одновременно развился периферический отек. Пока неясно, есть ли прямая связь между приемом пиоглитазона и появлением макулярного отека, но врачам, назначающим лечение, не следует упускать из виду вероятность развития макулярного отека, если пациенты, принимающие препарат Инкресинк , сообщают о нарушении остроты зрения; следует рассмотреть возможность обращения к офтальмологу за надлежащей медицинской помощью.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему, наблюдались при приеме ингибиторов ДПП-4, также поступали соответствующие спонтанные сообщения после приема алоглиптина в рамках пострегистрационного применения. В ходе клинических исследований алоглиптина об анафилактических реакциях сообщалось редко.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12.5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. В пострегистрационном периоде поступали спонтанные сообщения о неблагоприятных побочных реакциях в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Инкресинк следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита прием препарата Инкресинк не возобновляют. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Другие нарушения

Увеличение частоты переломов костей у женщин наблюдалась по результатам обобщенного анализа нежелательных реакций переломов костей в ходе рандомизированных, контролируемых, двойных слепых клинических исследований с участием более 8100 пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном и 7400 пациентов, проходивших лечение препаратом сравнения, в течение до 3.5 лет.

Переломы наблюдались у 2.6% женщин, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 1.7% женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1.3%) и препаратом сравнения (1.5%), не наблюдалось.

Рассчитанная частота переломов составила 1.9 перелом на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение пиоглитазоном и 1.1 перелом на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Наблюдаемый избыточный риск переломов для женщин в этом наборе данных, принимающих пиоглитазон, составляет, следовательно, 0.8 переломов на 100 пациенто-лет применения препарата.

В ходе проспективного исследования микрососудистого риска PROactive на протяжении 3.5 лет, у 44/870 (5.1%; 1.0 перелом на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение пиоглитазоном, регистрировались переломы по сравнению с 23/905 (2.5%; 0.5 переломов на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1.7%) и препаратом сравнения (2.1%), не наблюдалось.

Результаты некоторых эпидемиологических исследований позволяли предположить наличие схожего повышенного риска переломов у мужчин и женщин. Следует учитывать риск переломов в случае длительного лечения пациентов, принимающих препарат Инкресинк .

Как последствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациентов с синдромом поликистоза яичников может привести к возобновлению овуляции. Эти пациентки могут подвергаться риску наступления беременности. Следовательно, пациентов нужно информировать о риске беременности и, если пациентка хочет забеременеть или наступает беременность, лечение препаратом Инкресинк следует прекратить.

Препарат Инкресинк следует применять с осторожностью во время одновременного приема ингибиторов цитохрома P450 2C8 (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина). Должен осуществляться тщательный гликемический контроль. Необходимо рассмотреть возможность подбора дозы пиоглитазона согласно рекомендованному режиму дозирования или внесения изменений в лечение диабета.

Таблетки Инкресинк содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Инкресинк не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациентам, у которых появилось расстройство зрения, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии в случае приема препарата Инкресинк в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию.

Аторвастатин

Исследования in vitro показали, что метаболизм аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит при участии изофермента CYP3A4, что указывает на возможность взаимодействия с другими препаратами - субстратами данного изофермента (иммуномодуляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина). При одновременном применении аторвастатина с этими препаратами следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови.

Необходима осторожность при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (включая макролиды и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействия с аторвастатином неизвестен.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ (в т.ч. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир) значительно повышают концентрацию аторвастатина, поэтому следует избегать их совместного применения с аторвастатином, либо применять указанные средства в более низких стартовых и поддерживающих дозах в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в комбинации со статинами. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Также следует рассмотреть применение более низких поддерживающих доз указанных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Комбинация типранавир/ритонавир 1000 мг/400 мг в сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9.4 раза; сочетание аторвастатина 20 мг/сут и геланревира 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза. При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина также не должна превышать 10 мг/сут.

Прием грейпфрутового сока более 1.2 л/сут в течение 5 дней приводил к повышению значения AUC аторвастатина в 2.5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - в 1.3 раза. Поэтому одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Вследствие двойного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации.

Циклоспорин является также ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1 и может увеличивать биодоступность аторвастатина. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации. Как уже отмечалось, при совместном приеме с циклоспорином (5.2 мг/кг/сут) доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.

При терапии фибратами (такими как гемфиброзил/производные фиброевой кислоты) иногда возникают нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития указанных явлений может повышаться при совместном приеме фибратов и аторвастатина (возможно ингибируется процесс глюкуронизации аторвастатина). При необходимости комбинированной терапии (особенно с гемфиброзилом) следует рассмотреть применение более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

При терапии эзетимибом также возможно возникновение нежелательных явлений со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента при сочетании приема эзетимиба с терапией аторвастатином.

Одновременное применение аторвастатина и колестипола понижает концентрацию аторвастатина в плазме крови, однако гиполипидемическое действии указанного сочетания препаратов выше, чем их действие по отдельности.

При одновременном применении аторвастатина с фузидовой кислотой повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо временное прекращение приема аторвастатина. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты.

Одновременный прием внутрь суспензии антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения содержания Хс-ЛГ1НГ1 при этом не изменялась.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг концентрация дигоксина в плазме крови повышается.

Применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

При одновременном приеме варфарина с аторвастатином в первые дни терапии возможно снижение протромбинового времени, этот эффект исчезает к 15-му дню терапии. Пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением (контроль показателей свертывания крови) при добавлении аторвастатина к курсу лечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом (в дозе более 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

Не рекомендуется одновременное применение с урикозурическими препаратами, в т.ч. с пробенецидом.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, варфарин и фениндион, антитромбоцитарными препаратами (клопидогрел, дипиридамол) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин или пароксетин), тромболитиками - повышенный риск кровотечения.

С гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины) - повышение гипогликемических свойств производных сульфомочевины.

С дигоксином и препаратами лития - повышение их концентрации в плазме крови, требуется коррекция дозы при необходимости.

С диуретическими и антигипертензивными препаратами - снижение гипотензивного эффекта. При одновременном лечении АСК и иАПФ повышается риск острой почечной недостаточности.

С ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) - может привести к тяжелому ацидозу и повышению токсических эффектов со стороны ЦНС.

С системными ГКС - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

С метотрексатом (в дозе менее 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

С другими НПВП - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения вследствие синергизма эффектов.

С ибупрофеном - возможно снижение антиагрегантных свойств АСК.

С циклоспорином, такролимусом - возможно повышение их нефротоксичности, необходим контроль функции почек

С вальпроевой кислотой и ее солями - АСК уменьшает связывание вальпроата с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация вальпроата.

С фенитоином - АСК уменьшает связывание фенитоина с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация фенитоина, однако, клинического значения это не имеет.

С этанолом - повышен риск желудочно-кишечного кровотечения.

С антацидами - снижение антиагрегантных свойств АСК.

АСК несовместима с солями железа, карбонатами и щелочными гидроксидами.

Совместный прием 25 мг алоглиптина 1 раз/сут и 45 мг пиоглитазона 1 раз/сут в течение 12 дней у здоровых добровольцев не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов.

Исследования специфического фармакокинетического лекарственного взаимодействия с использованием препарата Инкресинк не проводились. В следующем разделе описываются виды взаимодействия, наблюдаемые при использовании отдельных компонентов препарата Инкресинк (алоглиптин/пиоглитазон).

Взаимодействие с пиоглитазоном

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор цитохрома P450 2C8) приводит к 3-кратному увеличению значения AUC для пиоглитазона. Поскольку существует потенциальный риск увеличения количества дозозависимых нежелательных реакций, может понадобиться снижение дозы пиоглитазона при одновременном приеме с гемфиброзилом. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль.

Одновременный прием пиоглитазона и рифампицина (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит к 54% уменьшению AUC для пиоглитазона. Может понадобиться увеличение дозы пиоглитазона при одновременном приеме рифампицина. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль.

Результаты исследований взаимодействия указывали на то, что пиоглитазон не оказывает значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона или метформина. Совместный прием пиоглитазона с препаратами сульфонилмочевины, по-видимому, не влияет на фармакокинетику сульфонилмочевины. Результаты исследований с участием людей позволяют предположить отсутствие стимулирования основного индуцируемого цитохрома P450, 1A, 2C8/9 и 3A4. Результаты исследований in vitro указывали на отсутствие ингибирования любого подтипа цитохрома P450. Не ожидается, что будет происходить взаимодействие с субстанциями, которые метаболизируются этими ферментами, например, пероральные контрацептивы, циклоспорин, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450. Таким образом, взаимодействие с ингибиторами CYP не ожидается и не демонстрировалось.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2С8/9), флюконазол (ингибитор CYP2С9), кетоконазол (ингибитор CYP3А4), циклоспорин (ингибитор P-гликопротеина), воглибоз (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрации, достигнутой при приеме рекомендованной дозы 25 мг алоглиптина. Таким образом, взаимодействие с субстратами изоформ CYP 450 не ожидается и не демонстрировалось. В ходе исследований in vitro алоглиптин не проявлял себя ни как субстрат, ни как ингибитор основных транспортеров, связанных с распределением активного вещества в почках: транспортер органических анионов-1, транспортер органических анионов-3 или транспортер органических катионов-2 (OCT2). Более того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина или субстратами.

В ходе клинических исследований, алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина, (R)-варфарина, пиоглитазона, глибурида, толбутамида, (S)-варфарина, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, перорального контрацептива (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина, таким образом, подтверждая in vivo малую склонность вызывать взаимодействие с субстратами CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Р-гликопротеином и OCT2.

У здоровых добровольцев, алоглиптин не оказывал влияния на протромбиновый индекс или МНО при одновременном приеме с варфарином.

Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими лекарственными препаратами

Прием алоглиптина в комбинации с метформином или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или воглибозом (ингибитором α-гликозидазы), или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Данные по передозировке комбинированного препарата Инкресинк отсутствуют.

Симптомы

Алоглиптин

Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с СД2 в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Пиоглитазон

В клинических исследованиях пациенты принимали пиоглитазон в дозах, превышающих максимально рекомендованную дозу, которая составляет 45 мг.

Максимальная доза пиоглитазона, применяемая в клинических исследованиях, составляла 120 мг/сут в течение 4 дней, затем 180 мг/сут в течение 7 дней. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали. Гипогликемия может развиться при приеме препарата Инкресинк в комбинации c препаратами сульфонилмочевины или инсулина.

Лечение

При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение.

Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3-часового сеанса гемодиализа. Таким образом, гемодиализ не является эффективным методом лечения при передозировке. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.