Атокорд А и Каверджект

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации у взрослых пациентов с ИБС без нарушений липидного обмена или с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, ангиопластика и стентирование коронарных артерий) и снижение повышенного общего холестерина, холестерина-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых пациентов с такими нарушениями липидного обмена, как первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготный вариант семейной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона), или комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (тип IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.

• нарушения эрекции нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии;
• диагностика нарушений эрекции (в качестве дополнительного средства к другим диагностическим тестам).

Внутрь, 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи.

В период лечения пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода применения данной комбинации.

Первые инъекции препарата должны проводиться в кабинете врача специально подготовленным медицинским персоналом. Самоинъекции можно начинать только после проведения подробного инструктажа больного и освоения им техники самоинъекций.

Врач должен тщательно оценить навыки больного и его способность к проведению данной процедуры. Внутрикавернозное введение следует проводить с соблюдением правил асептики.

Препарат применяют путем прямого внутрикавернозного введения с использованием игл размером 27-30 G длиной 13 мм. Препарат вводят в дорсо-латеральную часть проксимальной трети полового члена.

Подбор начальной дозы

Доза подбирается индивидуально путем осторожного титрования под наблюдением врача. Следует придерживаться приводимой схемы (см. таблицу 1) введения препарата с учетом эректильного ответа до тех пор, пока не будет достигнута доза, вызывающая эрекцию длительностью, достаточной для полового акта, но не более 60 мин. Если на определенную дозу реакция отсутствует, то следующая более высокая доза может быть введена через 1 ч. При наличии ответа интервал между дозами должен быть не менее 1 дня. Больной должен находиться в кабинете врача до тех пор, пока не наступит полная детумесценция (прекращение эрекции, уменьшение размеров полового члена).

Таблица 1

Поддерживающая терапия

Доза, выбранная для самоинъекций, должна вызывать у пациента эрекцию, достаточную для полового акта, длительностью не более 1 ч. Если длительность эрекции превышает 1 ч, то дозу следует уменьшить. Самостоятельное введение препарата в домашних условиях должно начинаться с дозы, установленной в кабинете врача. При необходимости изменение дозы должно проводиться только после консультации с врачом и в соответствии с указаниями по подбору дозы. Следует вводить наименьшую эффективную дозу. Рекомендуемая частота проведения инъекций - не более 3 раз в неделю, но не чаще 1 раза/сут. Эрекция обычно наступает через 5-20 мин после инъекции.

Средняя доза алпростадила к концу 6 мес терапии составляет 20.7 мкг. У большинства больных поддерживающая доза составляла 5-20 мкг. Применение доз свыше 60 мкг не рекомендуется.

В качестве дополнительного средства для диагностики нарушений эрекции используется однократная доза препарата, которая вызывает нормальную эрекцию. Препарат используется в фармакологических пробах, в качестве дополнительного средства при проведении дуплексного или допплеровского ультразвукового исследования, в пробе на вымывание ксенона-133, радиоизотопной фаллографии и артериографии полового члена, что позволяет визуализировать и оценить состояние сосудов полового члена.

Правила использования препарата

Приготовление раствора для внутрикавернозного введения

Для разведения следует использовать только прилагающийся растворитель или воду для инъекций с бензиловым спиртом 0.9%. После разведения в 1 мл растворителя объем полученного раствора равен 1.13 мл. В 1 мл данного раствора содержится 10.5 мкг или 20.5 мкг алпростадила, однако после инъекции в организм попадает 10 мкг или 20 мкг алпростадила, соответственно, поскольку 0.5 мкг теряется из-за адсорбции на стенках шприца и флакона. После разведения препарата не следует добавлять во флакон какие-либо вещества.

Перед введением раствор необходимо проверить визуально на наличие частиц или изменение цвета.

Процедура самоинъекции (для пациента)

1. Вымойте руки водой с мылом.
2. Снимите с флакона пластиковую защитную крышечку.
3. С помощью одной из прилагаемых пропитанных спиртом салфеток протрите резиновую пробку флакона (вторая салфетка понадобится позднее). Использованную салфетку следует выбросить.
4. Распакуйте большую иглу с маркировкой 22G11/2, не снимая с нее при этом пластмассового защитного колпачка. Соедините иглу со шприцем, надев основание иглы на шприц и крепко прижав.
5. Аккуратно снимите с иглы защитный колпачок.
6. Держа шприц иглой вверх, подведите поршень шприца к отметке "1 мл" (для удаления избытка растворителя из шприца.)
7. Проткните иглой резиновую пробку флакона в ее центральной части и надавите на поршень вниз, чтобы ввести растворитель во флакон.
8. Аккуратно держа шприц и флакон как одно целое, легкими круговыми движениями добейтесь полного растворения порошка. Нельзя использовать препарат, если полученный раствор мутный, или приобрел окраску, или содержит какие-либо частицы.
9. Переверните флакон вверх дном, не вынимая шприц. Убедившись в том, что кончик иглы расположен ниже уровня жидкости, медленно потяните поршень шприца на себя до тех пор, пока уровень раствора не достигнет нужной отметки на шприце.
10. Для удаления пузырьков воздуха следует слегка постучать по шприцу, или ввести раствор обратно во флакон, а затем вновь медленно набрать его в шприц.
11. Извлеките иглу из флакона и аккуратно наденьте на нее защитный колпачок.
12. Вскройте упаковку с иглой меньшего размера (27G1/2), но не доставайте иглу, а отложите упаковку в сторону.
13. Снимите со шприца иглу большего размера вместе с защитным колпачком и отложите, чтобы затем выбросить.
14. Держа в одной руке шприц, возьмите иглу меньшего размера из вскрытой упаковки, не снимая с нее при этом пластмассовый защитный колпачок, и соедините ее со шприцем, как соединяли иглу большего размера.

На поперечном разрезе полового члена показаны места проведения инъекций.

Вены, артерии, нервы

Пещеристые тела (два)

Места проведения инъекций:

введение иглы в одно из пещеристых тел

Мочеиспускательный канал

Половой член, вид сверху; места проведения инъекций заштрихованы.

Места проведения инъекций

Препарат следует вводить в одну из двух областей полового члена, которые называются пещеристыми телами.

1. Проводить процедуру самовведения препарата следует в положении сидя, стоя или полулежа.
2. Инъекции проводите только в места, указанные на диаграммах А и Б. Следует избегать попадания в видимые вены. Повторные инъекции следует проводить попеременно с одной и с другой стороны полового члена. Каждый раз следует выбирать для инъекции новую точку на соответствующей стороне.
3. Возьмите головку полового члена большим и указательным пальцами. Оттяните половой член и крепко держите его пальцами, чтобы во время процедуры он не выскользнул. Мужчины, которым не проводилось обрезание, должны отвести крайнюю плоть, чтобы точно определить место проведения инъекции.
4. Тщательно обработайте кожу в месте проведения инъекции неиспользованной салфеткой, пропитанной спиртом. Отложите эту салфетку в сторону.
5. Возьмите шприц большим и указательным пальцами, не помещая большой палец на поршень. Уверенным движением введите иглу под углом 90° в место для инъекции, указанное врачом (Рис.1).

1. Большим или указательным пальцем надавите на поршень. Медленным уверенным движением введите все содержимое шприца.
2. Извлеките иглу из полового члена. Придерживая половой член с двух сторон, прижмите салфетку, пропитанную спиртом, к месту проведения инъекции и подержите так около 3 мин. Если появилась кровь, то следует прижимать салфетку до тех пор, пока кровотечение не остановится.
3. После использования содержимого этой упаковки все материалы следует выбросить, придерживаясь соответствующих правил безопасности. Можно использовать пластиковую упаковку препарата Каверджект следующим образом: поместите использованный шприц, иглы и флакон в пластиковый контейнер. Достаньте из контейнера красное пластиковое запирающее устройство и отложите в сторону. Затем плотно закройте контейнер, при этом должен раздаться щелчок. Удалите надрезанную центральную часть этикетки (там, где нарисован красный замок), чтобы обнажился паз. Чтобы запереть контейнер, полностью протолкните красное запирающее устройство в паз. Когда запирающее устройство встанет на свое место, контейнер надежно заперт, и его можно выбросить. Контейнер, содержащий использованные шприц, иглы и флакон не может быть включен в процесс рециркуляции отходов.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, аторвастатину, а также к НПВП; заболевания печени в активной фазе, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в 3 раза по сравнению с ВГН; цирроз печени любой этиологии; заболевания скелетных мышц; бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП: полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости АСК и других НПВП;
эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), включая обострения воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона); желудочно-кишечное кровотечение, цереброваскулярное кровотечение или иные формы кровотечений; геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура); дефицит витамина К; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA; одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/нед. и более; одновременное применение с фузидовой кислотой; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений; при нарушении функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) и у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; при наличии факторов риска развития рабдомиолиза. одновременное применение с лекарственными препаратами, повышающими риск развития миопатии и рабдомиолиза; при нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин), а также при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности I-II ФК по классификации NYHA, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек; при бронхиальной астме (не связанной с приемом НПВП), хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, лекарственной аллергии, в т.ч. к НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства) в виде отдельных заболеваний у пациента; при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба); при сочетанном применении со следующими лекарственными средствами: с метотрексатом в дозе менее 15 мг/нед., НПВП и производными салициловой кислоты в больших дозах, в т. ч. с ибупрофеном, с дигоксином, с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином, с вальпроевой кислотой, с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, с антикоагулянтами, тромболитическими и антитромбоцитарными препаратами, с урикозурическими препаратами, с ингибиторами АПФ и диуретиками, с ГКС, а также с алкоголем и при злоупотреблении алкоголем.

• заболевания, предрасполагающие к возникновению приапизма (серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь, лейкоз);
• анатомические деформации полового члена (ангуляция полового члена, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони);
• наличие имплантанта полового члена;
• установленная повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат не применяется у мужчин, которым противопоказана или не рекомендуется половая жизнь.

У лиц моложе 18 лет безопасность и эффективность применения препарата не изучена.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - геморрагический синдром (носовое кровотечение, кровоточивость десен, геморрагическая сыпь); данные эффекты сохраняются на протяжении 4-8 дней с момента прекращения приема средства - следует учитывать это при планировании последующих операций для пациентов; редко - анемия, увеличение времени свертываемости крови, тромбоцитопения, гранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок; очень редко - бронхоспазм, отек Квинке; формирование на основе гаптенового механизма «аспириновой» триады (сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда).

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипогликемия; нечасто - анорексия, увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, амнезия, парестезия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений); редко - периферическая нейропатия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, кошмарные сновидения; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение четкости зрения; редко - нарушение зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха; частота неизвестна - снижение слуха, звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, боль в горле; нечасто - ринит, одышка; очень редко - приступы астмы; частота неизвестна - интерстициальные заболевания легких (в особенности при длительной терапии).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, изжога, рвота, боли в эпигастральной области; нечасто - запор или диарея, метеоризм, отрыжка, абдоминальные боли, дисфагия, панкреатит; редко - язва слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - перфоративные язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - преходящие нарушения функции печени с повышением активности печеночных трансаминаз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - кожный зуд, алопеция; редко - буллезный дерматит, мультиформная эритема, узловая эритема, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, припухлость в области суставов; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миозит, миопатия, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом сухожилия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - меноррагия; редко - гинекомастия; частота неизвестна - сексуальная дисфункция.

Общие реакции: часто - назофарингит; нечасто - периферические отеки, боль в груди, астения, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; частота неизвестна - сахарный диабет, имеются сообщения о случаях развития нарушения функции почек и острой почечной недостаточности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна (для статинов в целом) - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Местные реакции: боль и жжение в половом члене; у 4% пациентов отмечалась пролонгированная эрекция (длительность 4-6 ч); у 3-4% пациентов - фиброз полового члена, включая ангуляцию полового члена, образование фиброзных узелков и болезнь Пейрони; у 3% пациентов - гематома в месте инъекции и у 2% пациентов - экхимоз в месте инъекции (эти побочные эффекты, как правило, связаны с техникой инъекции, а не с действием алпростадила).

Менее 1% - приапизм (длительность эрекции более 6 ч; частота составляет 0.4%; в большинстве случаев наблюдалось самопроизвольное расслабление полового члена), баланит, геморрагии в месте инъекции, воспаление, зуд и отек в месте инъекции, кровотечения из мочеиспускательного канала, ощущение тепла в половом члене, онемение, грибковая инфекция, раздражение, гиперестезия кожи, фимоз, эритема, «венозный сброс» из кавернозных тел, болезненная эрекция, нарушение эякуляции.

Системные реакции: наиболее часто - повышение АД, головокружение, головная боль, боль в спине, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобный синдром, синусит, заложенность носа, кашель, простатит, болевой синдром.

Менее 1% - боль в яичках, отек яичек, ощущение тепла в яичках, утолщение яичек, покраснение мошонки, боль в мошонке, сперматоцеле, отек мошонки, гематурия, нарушение мочеиспускания, учащение мочеиспускания, императивные позывы к мочеиспусканию, боль в области таза, снижение АД, тахикардия, вазодилатация, периферические сосудистые нарушения, суправентрикулярная экстрасистолия, вазовагальные реакции, гипестезия, мышечная слабость, гипергидроз, сыпь, кожный зуд, тошнота, сухость во рту, увеличение уровня креатинина в сыворотке крови, судороги икроножных мышц, расширение зрачков.

Снижение АД и учащение пульса, наблюдались при применении препарата в дозах более 20 мкг и 30 мкг, соответственно и, по-видимому, были дозозависимыми. Однако эти изменения не имели клинического значения; только 3 пациента прекратили лечение из-за симптоматической гипотонии.

Комбинированное лекарственное средство.

Аторвастатин

Гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГмГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает содержание в плазме крови общего холестерина (Хс), Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также Хс-ЛПОНП и ТГ, вызывает неустойчивое повышение содержания Хс-ЛПВП. Снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГмГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц. а также снижает уровень Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает содержание общего холестерина. Хс-ЛПНП. Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает содержание холестерина липопротеидов промежуточной плотности. Снижает концентрацию общего холестерина на 30-46%, ЛПНП - на 41-61%, аполипопротеина В - на 34-50% и ТГ на 14-33%; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина А.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по Фредриксону, среднее значение повышения содержания Хс-ЛПВП, при лечении аторвастатином (10-80 мг), по сравнению с исходным показателем, составляет 5.1%-8.7% и не зависит от дозы.

Ацетилсалициловая кислота

В основе механизма антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимое ингибирование ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А: и подавляется агрегация тромбоцитов. Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они не способны повторно синтезировать ЦОГ. Считается, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. АСК оказывает также противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Препарат простагландина Е₁ , применяемый при нарушениях эрекции. При внутрикавернозном введении (в половой член) алпростадил ингибирует α₁ -адренорецепторы тканей полового члена, расслабляет мускулатуру кавернозных тел, увеличивает кровоток и улучшает микроциркуляцию. Алпростадил вызывает эрекцию путем релаксации трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел и дилатации кавернозных артерий, что ведет к расширению лакунарных пространств и перекрытию кровотока за счет прижатия венул к белковой оболочке (окклюзия вен полового члена).

Алпростадил подавляет агрегацию тромбоцитов.

Начало действия препарата через 5-10 мин после введения, продолжительность действия - 1-3 ч.

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения C_max в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин C_max на 20% выше, а AUC на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают аторвастатин. Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и пара- гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ- КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Полагают, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина. который является ингибитором этого изофермента. Показано также, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечнопеченочной рециркуляции). T_1/2 составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы.

Ацетилсалициловая кислота после приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Частично метаболизируется во время абсорбции. Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту. Время достижения C_max ацетилсалициловой кислоты в плазме крови зависит от применяемой лекарственной формы. Пища замедляет всасывание АСК без влияния на степень всасывания. АСК и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Основным метаболитом АСК является салициловая кислота. Ее метаболизм осуществляется в печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты. Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативных систем организма. T_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Аторвастатин

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения концентрации липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени. Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема комбинации аторвастатина с АСК. при увеличении дозы препарата и периодически, например, каждые 6 месяцев. Пациентам, у которых наблюдаются признаки или симптомы нарушения функции печени, следует провести дополнительное исследование функции печени. Пациенты, у которых отмечается повышение активности «печеночных» трансаминаз, должны находиться под врачебным контролем до снижения их активности. В случае стойкого повышения активности печеночных трансаминаз - АЛТ или АСТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, рекомендуется рассмотреть возможность прекращения лечения.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать появление боли в мышцах, миозит и миопатию. которая в редких случаях может прогрессировать с развитием рабдомиолиза - состояния, потенциально представляющего угрозу для жизни, характеризующегося значительным повышением активности КФК - более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности. Диагноз "миопатия" следует предполагать у всех пациентов, проходящих лечение статинами и проявляющих такие необъяснимые мышечные симптомы, как боль или болезненность, слабость в мышцах или мышечные судороги. В таких случаях следует определить активность КФК. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратами, содержащими аторвастатин следует временно прекратить или полностью отменить. Активность КФК не следует определять после интенсивной физической нагрузки. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии, следует заново провести измерения в течение 5-7 дней.
Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Как и другие статины, аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Активность КФК необходимо измерять перед началом лечения в следующих ситуациях: почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, индивидуальные или наследственные врожденные мышечные нарушения, мышечная интоксикация статинами или фибратами в анамнезе, заболевания печени и/или потребление значительных количеств алкоголя в анамнезе, пожилой возраст (>70 лет), решение о необходимости проведения данных измерений следует принимать в соответствии с наличием других предрасположенностей к рабдомиолизу.
В таких случаях следует учитывать соотношение риска от проводимого лечения и возможного положительного эффекта, а также рекомендуется наблюдение в клинических условиях. Если активность КФК значительно повышена в исходном состоянии (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение начинать не следует.

Во время терапии в случае возникновения боли в мышцах, слабости или судорог, во время прохождения пациентом лечения статинами, необходимо определить у него активность КФК. Если данный уровень значительно повышен (более чем в 5 раз относительно верхнего предельно допустимого значения), лечение необходимо прекратить. Если мышечные симптомы приобретают тяжелую форму и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если активность КФК не превышает 5-кратного увеличения относительно верхнего предельно допустимого значения, лечение следует приостановить. В случае разрешения симптомов и возвращения активности КФК к норме, можно назначить повторный прием препарата, содержащего аторвастатин в минимальной дозировке и под тщательным наблюдением. Повышение активности КФК следует учитывать при оценке возможности инфаркта миокарда при дифференциальной диагностике боли в груди.

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких, в особенности при длительной терапии. Заболевание характеризуется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если заподозрено развитие интерстициального заболевания легких, лечение препаратом, содержащим аторвастатин, нужно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема. При необходимости абсолютного исключения кровоточивости в ходе планируемого оперативного вмешательства необходимо по возможности полностью отказаться от применения АСК в предоперационном периоде.

Применение АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения. Пациентов необходимо информировать о симптомах кровотечения из желудочно-кишечного тракта и необходимости обращения к врачу. При развитии язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения лечение АСК прекращают. Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата, содержащего АСК.

В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек необходимо отменить прием данной комбинации.

АСК снижает выведение мочевой кислоты из организма, что может стать причиной острого приступа подагры у предрасположенных пациентов.

При одновременном приеме с диуретиками из-за риска почечной недостаточности необходимо проводить гидратацию пациентов и контролировать функцию почек, особенно в начале лечения.

При одновременном лечении с метотрексатом рекомендуется контролировать картину периферической крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность во время деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Перед началом терапии препаратом Каверджект должна быть проведена диагностика поддающихся лечению причин нарушения эрекции.

Следует осуществлять постоянное наблюдение за состоянием больного, проводящего самостоятельное лечение, особенно в начальный период, когда может потребоваться изменение дозы. Каждые 3 месяца больному рекомендуется посещать врача для оценки эффективности и безопасности лечения и коррекции дозы (при необходимости).

Известно, что после внутрикавернозного введения вазоактивных препаратов, включая Каверджект, может развиться приапизм. Чтобы снизить риск развития приапизма следует вводить наименьшую эффективную дозу. Пациент должен немедленно сообщать врачу обо всех случаях эрекции длительностью более 4 ч. Лечение приапизма проводится в соответствии со сложившейся медицинской практикой.

После внутрикавернозного введения препарата может развиться фиброз полового члена, включая ангуляцию полового члена, образование фиброзных узелков и болезнь Пейрони. Частота возникновения фиброза может возрастать с увеличением продолжительности использования препарата. Для выявления признаков фиброза полового члена или болезни Пейрони рекомендуется регулярное обследование больных с внимательным осмотром полового члена. У больных с развитием ангуляции полового члена, кавернозного фиброза или болезни Пейрони лечение препаратом должно быть прекращено.

Поскольку при внутрикавернозном введении возможно небольшое кровотечение, больные, применяющие Каверджект, должны быть информированы о мерах защиты от инфекций, передаваемых половым и гематогенным путями, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Больные, получающие лечение антикоагулянтами типа варфарина или гепарина, имеют повышенную склонность к кровотечению после внутрикавернозной инъекции.

У пациентов, получающих ингибиторы МАО и альфа-адреномиметики, в случае длительной эрекции может развиться гипертонический криз.

У пациентов с ИБС, хронической сердечной недостаточностью или легочными заболеваниями сексуальная стимуляция и половые сношения могут привести к обострению заболевания.

Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы алпростадила конкретным показаниям для его применения.

Не отмечено клинически значимого воздействия Каверджекта на результаты лабораторного исследования крови и мочи.

Флакон с разведенным препаратом предназначен для однократного применения и после использования выбрасывается. Следует проинструктировать больного о правилах уничтожения иглы, шприца и флакона.

Аторвастатин

Исследования in vitro показали, что метаболизм аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит при участии изофермента CYP3A4, что указывает на возможность взаимодействия с другими препаратами - субстратами данного изофермента (иммуномодуляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина). При одновременном применении аторвастатина с этими препаратами следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови.

Необходима осторожность при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (включая макролиды и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействия с аторвастатином неизвестен.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ (в т.ч. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир) значительно повышают концентрацию аторвастатина, поэтому следует избегать их совместного применения с аторвастатином, либо применять указанные средства в более низких стартовых и поддерживающих дозах в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в комбинации со статинами. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Также следует рассмотреть применение более низких поддерживающих доз указанных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Комбинация типранавир/ритонавир 1000 мг/400 мг в сутки приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9.4 раза; сочетание аторвастатина 20 мг/сут и геланревира 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза. При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина также не должна превышать 10 мг/сут.

Прием грейпфрутового сока более 1.2 л/сут в течение 5 дней приводил к повышению значения AUC аторвастатина в 2.5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - в 1.3 раза. Поэтому одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин или препараты зверобоя продырявленного) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Вследствие двойного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации.

Циклоспорин является также ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1 и может увеличивать биодоступность аторвастатина. Если совместного приема невозможно избежать, необходимо тщательно контролировать эффективность такой комбинации. Как уже отмечалось, при совместном приеме с циклоспорином (5.2 мг/кг/сут) доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут.

При терапии фибратами (такими как гемфиброзил/производные фиброевой кислоты) иногда возникают нежелательные явления со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития указанных явлений может повышаться при совместном приеме фибратов и аторвастатина (возможно ингибируется процесс глюкуронизации аторвастатина). При необходимости комбинированной терапии (особенно с гемфиброзилом) следует рассмотреть применение более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

При терапии эзетимибом также возможно возникновение нежелательных явлений со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента при сочетании приема эзетимиба с терапией аторвастатином.

Одновременное применение аторвастатина и колестипола понижает концентрацию аторвастатина в плазме крови, однако гиполипидемическое действии указанного сочетания препаратов выше, чем их действие по отдельности.

При одновременном применении аторвастатина с фузидовой кислотой повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо временное прекращение приема аторвастатина. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты.

Одновременный прием внутрь суспензии антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения содержания Хс-ЛГ1НГ1 при этом не изменялась.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг концентрация дигоксина в плазме крови повышается.

Применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

При одновременном приеме варфарина с аторвастатином в первые дни терапии возможно снижение протромбинового времени, этот эффект исчезает к 15-му дню терапии. Пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением (контроль показателей свертывания крови) при добавлении аторвастатина к курсу лечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Ацетилсалициловая кислота

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом (в дозе более 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

Не рекомендуется одновременное применение с урикозурическими препаратами, в т.ч. с пробенецидом.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, такими как кумарин, гепарин, варфарин и фениндион, антитромбоцитарными препаратами (клопидогрел, дипиридамол) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин или пароксетин), тромболитиками - повышенный риск кровотечения.

С гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины) - повышение гипогликемических свойств производных сульфомочевины.

С дигоксином и препаратами лития - повышение их концентрации в плазме крови, требуется коррекция дозы при необходимости.

С диуретическими и антигипертензивными препаратами - снижение гипотензивного эффекта. При одновременном лечении АСК и иАПФ повышается риск острой почечной недостаточности.

С ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) - может привести к тяжелому ацидозу и повышению токсических эффектов со стороны ЦНС.

С системными ГКС - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

С метотрексатом (в дозе менее 15 мг/нед.) - снижение почечного клиренса метотрексата и повышение гематотоксичности.

С другими НПВП - повышен риск язвенного поражения ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения вследствие синергизма эффектов.

С ибупрофеном - возможно снижение антиагрегантных свойств АСК.

С циклоспорином, такролимусом - возможно повышение их нефротоксичности, необходим контроль функции почек

С вальпроевой кислотой и ее солями - АСК уменьшает связывание вальпроата с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация вальпроата.

С фенитоином - АСК уменьшает связывание фенитоина с альбумином сыворотки и, таким образом, повышается свободная плазменная концентрация фенитоина, однако, клинического значения это не имеет.

С этанолом - повышен риск желудочно-кишечного кровотечения.

С антацидами - снижение антиагрегантных свойств АСК.

АСК несовместима с солями железа, карбонатами и щелочными гидроксидами.

Каверджект не предназначен для смешивания или одновременного введения с другими препаратами, а также для совместного применения с другими лекарственными средствами для лечения нарушений эрекции.

Возможность фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами не исследовалась.

Совместное применение с гипотензивными препаратами, диуретиками, гипогликемическими препаратами (включая инсулин) или нестероидными противовоспалительными средствами не оказывает какого-либо влияния на безопасность или эффективность препарата Каверджект.

Безопасность и эффективность совместного применения препарата Каверджект с другими вазоактивными препаратами не изучена.

Присутствие бензилового спирта в растворителе снижает степень связывания со стенками флакона. В связи с этим при использовании воды для инъекций, содержащей бензиловый спирт, получается более устойчивый раствор и обеспечивается более полное введение препарата.

Симптомы: боль в половом члене, длительная эрекция и/или приапизм, необратимое ухудшение эректильной функции.

Лечение: если эрекция длится менее 6 ч, необходимо врачебное наблюдение, поскольку часто происходит спонтанная детумесценция; если эрекция сохраняется более 6 ч следует сделать внутрикавернозную инъекцию альфа-адреномиметиков (эфедрин, эпинефрин, фенилэфрин, этилэфрина), или выполнить аспирацию крови из кавернозных тел, или провести хирургическое лечение. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до исчезновения системных явлений и/или до наступления полной детумесценции полового члена.