Атомакс и Метокард

• в сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ и повышения уровня Хс-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенным сывороточным уровнем ТГ (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения уровней общего холестерина и Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения недостаточно эффективны.

• артериальная гипертензия (в т.ч. гиперкинетический тип) в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами;
• ИБС: инфаркт миокарда (вторичная профилактика - комплексная терапия), профилактика приступов стенокардии;
• нарушения ритма сердца (наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия);
• гипертиреоз (комплексная терапия);
• профилактика приступов мигрени.

Перед назначением Атомакса больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы Атомакса необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.

При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаях бывает достаточно назначения Атомакса в дозе 10 мг 1 раз/сут. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Препарат принимают внутрь одновременно с приемом пищи или сразу после еды. Таблетки можно делить пополам, но не разжевывать, и запивать жидкостью.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 50-100 мг/сут в 1-2 приема. При необходимости суточную дозу постепенно увеличивают до 100-200 мг. При отсутствии удовлетворительного терапевтического эффекта Метокард можно назначать в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Максимальная суточная доза - 200 мг.

При стенокардии, аритмии, профилактике приступов мигрени назначают по 100-200 мг/сут в 2 приема (утром и вечером).

При вторичной профилактике инфаркта миокарда назначают в дозе 200 мг/сут в 2 приема (утром и вечером).

При функциональных нарушениях сердечной деятельности, сопровождающихся тахикардией, препарат назначают в дозе 100 мг/сут в 2 приема (утром и вечером).

У пациентов пожилого возраста, при нарушениях функции почек, а также при необходимости проведения гемодиализа не требуется коррекции дозы препарата.

При нарушениях функции печени дозу препарата следует снизить в зависимости от клинического состояния.

• активные заболевания печени или повышение активности сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при хроническом алкоголизме, при заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц.

• кардиогенный шок;
• AV-блокада II или III степени;
• синоатриальная блокада;
• СССУ;
• выраженная брадикардия;
• хроническая сердечная недостаточность в фазе декомпенсации;
• стенокардия Принцметала;
• артериальная гипотензия (в случае использования при вторичной профилактике инфаркта миокарда - систолическое АД менее 100 мм рт.ст., ЧСС менее 45 уд./мин);
• период лактации;
• одновременный прием с ингибиторами МАО;
• одновременное в/в введение верапамила;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к метопрололу или другим компонентам препарата, другим бета-адреноблокаторам.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, метаболическом ацидозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (эмфизема легких, хронический обструктивный бронхит), облитерирующих заболеваниях периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), хронической печеночной и/или почечной недостаточности, миастении, феохромоцитоме, AV-блокаде I степени, тиреотоксикозе, депрессии (в т.ч. в анамнезе), псориазе, беременности, а также пациентам пожилого возраста.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, астенический синдром, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гипестезия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, повышение внутриглазного давления, паросмия, извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, флебит, аритмия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, гепатит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, судороги мышц ног, бурсит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, контрактуры суставов, боль в спине, повышение сывороточной КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: урогенитальные инфекции, периферические отеки, дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускания), нефрит, цистит, гематурия, мочекаменная болезнь, альбуминурия.

Со стороны половой системы: вагинальные кровотечения, маточное кровотечение, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции, гинекомастия.

Дерматологические реакции: алопеция, потливость, экзема, себорея, экхимозы.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, обострение течения подагры, повышение температуры тела.

Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, головная боль, замедление скорости психических и двигательных реакций; редко - парестезии в конечностях (у больных с перемежающейся хромотой и синдромом Рейно), депрессия, беспокойство, снижение внимания, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания или кратковременное нарушение памяти, мышечная слабость.

Со стороны органов чувств: редко - снижение зрения, снижение секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз, конъюнктивит, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, сердцебиение, снижение АД, ортостатическая гипотензия, головокружение, иногда - потеря сознания; редко - снижение сократимости миокарда, временное усугубление симптомов хронической сердечной недостаточности (отеки, отечность стоп и/или нижней части голеней, одышка), аритмии, проявление ангиоспазма (усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание нижних конечностей, синдром Рейно), нарушение проводимости миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в животе, сухость во рту, диарея, запор, изменение вкуса, нарушение функции печени, повышение активности печеночных ферментов; крайне редко - гипербилирубинемия.

Дерматологические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, обострение псориаза, псориазоподобные кожные реакции, гиперемия кожи, экзантема, фотодерматоз, усиление потоотделения, обратимая алопеция.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, затруднение выдоха (бронхоспазм при назначении в высоких дозах - утрата селективности и/или у предрасположенных пациентов), одышка.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом, гипотиреоз.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Влияние на плод: возможна внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

Прочие: боль в спине или суставах; в единичных случаях - незначительное увеличение массы тела, снижение либидо и/или потенции.

Побочные эффекты зависят от индивидуальной чувствительности больного. Обычно они незначительные и исчезают после отмены препарата.

Гиполипидемический препарат. Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин. В печени ТГ и холестерин (Хс) включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу в печени и увеличивая число ЛПНП рецепторов на поверхности печеночных клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.

При изучении дозозависимости эффекта аторвастатина было показано, что препарат (в дозе 10-80 мг) снижал уровни общего холестерина (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%). Результаты лечения были сходными у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ и Хс, не входящего в состав ЛПВП, и повышает уровень Хс-ЛПВП у больных с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛППП у больных с дисбеталипопротеинемией.

Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие ТГ (в т.ч. ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза.

Повышение уровня ТГ в плазме крови часто обнаруживают в сочетании со снижением уровня Хс-ЛПВП и наличием частиц ЛПНП небольшого размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ИБС. Пока не доказано, что повышение общего уровня ТГ в плазме крови является независимым фактором риска ИБС. Также не доказано, что повышение уровня Хс-ЛПВП или снижение уровня ТГ само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных.

Первичным органом-мишенью действия аторвастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП.

Динамика уровня Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови.

Дозу аторвастатина следует подбирать с учетом терапевтического эффекта.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны.

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующими свойствами. Оказывает антигипертензивное, антиангинальное, антиаритмическое действие.

Блокируя в невысоких дозах β₁-адренорецепторы сердца, уменьшает стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток Са²⁺, оказывает отрицательное хроно-, дромо-, батмо- и инотропное действие (урежает ЧСС, угнетает проводимость и возбудимость, снижает сократимость миокарда).

ОПСС в начале применения бета-адреноблокаторов (в первые 24 ч после перорального приема) - увеличивается (в результате реципрокного возрастания активности α-адренорецепторов и устранения стимуляции β₂-адренорецепторов), которое через 1-3 дня возвращается к исходному, а при длительном назначении - снижается.

Острое антигипертензивное действие обусловлено уменьшением сердечного выброса, стабильный антигипертензивный эффект развивается в течение 2-3 недель и обусловлен снижением синтеза ренина и накоплением ренина плазмы, угнетением активности ренин-ангиотензиновой системы (имеет большое значение у пациентов с исходной гиперсекрецией ренина) и ЦНС, восстановлением чувствительности барорецепторов дуги аорты (не происходит усиления их активности в ответ на снижение АД) и, в итоге, уменьшением периферических симпатических влияний. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе.

АД снижается через 15 мин, максимально - через 2 ч и снижение продолжается в течение 6 ч, диастолическое АД изменяется медленнее: стабильное снижение наблюдается после нескольких недель регулярного приема.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. Уменьшает число и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмический эффект обусловлен устранением аритмогенных факторов (тахикардии, повышенной активности симпатической нервной системы, увеличенного содержания цАМФ, артериальной гипертензии), уменьшением скорости спонтанного возбуждения синусного и эктопического водителей ритма и замедлением атриовентрикулярной проводимости (преимущественно в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV-узел) и по дополнительным путям.

При суправентрикулярной тахикардии, мерцании предсердий, синусовой тахикардии при функциональных заболеваниях сердца и гипертиреозе, препарат урежает ЧСС или даже может привести к восстановлению синусового ритма. Предупреждает развитие мигрени.

При применении в средних терапевтических дозах, в отличие от неселективных бета-адреноблокаторов, оказывает менее выраженное влияние на органы, содержащие β₂-адренорецепторы (поджелудочная железа, скелетные мышцы, гладкая мускулатура периферических артерий, бронхов и матки) и на углеводный обмен. При применении в больших дозах (более 100 мг/сут) оказывает блокирующий эффект на оба подтипа β-адренорецепторов.

Всасывание

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с раствором составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкую системную биодоступность объясняют пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако уровень холестерина/ЛПНП при приеме аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема препарата в вечернее время уровень аторвастатина в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы. Однако степень снижения уровня холестерина/ЛПНП не зависит от времени приема препарата в течение дня.

Распределение

Средний V_d составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы - 98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, что указывает на низкое проникновение аторвастатина в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирующий эффект орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови примерно на 70% обусловлена активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина под действием CYP3А4 в печени; это подтверждается повышением концентраций аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором CYP3А4. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшему глюкуронированию.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма; однако аторвастатин, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 составляет около 14 ч, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы равен 20-30 ч, что объясняется наличием активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых людей (в возрасте более 65 лет) выше (C_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Однако, различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.

Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются (C_max примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковых у мужчин. Однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или его эффект на показатели липидного обмена. В связи с этим изменение дозы у больных с нарушением функции почек не требуется. Хотя исследования у больных с терминальными стадиями заболеваний почек не проводились, однако гемодиализ вряд ли способен значительно усилить клиренс аторвастатина, так как он активно связывается с белками плазмы.

Концентрации аторвастатина значительно повышаются (C_max и AUC примерно в 16 и 11 раз соответственно) у больных с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).

Всасывание

После приема внутрь быстро и почти полностью (95%) абсорбируется из ЖКТ. C_max метопролола в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет 50% при первом приеме и возрастает до 70% при повторном применении. Прием пищи повышает биодоступность на 20-40%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет в среднем 10%.

Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком в незначительных количествах.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени. Метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Выведение

T_1/2 составляет в среднем 3.5 ч (от 1 до 9 ч). Около 5% препарата выводится в неизменном виде почками. Не удаляется при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Биодоступность метопролола увеличивается при циррозе печени. Нарушение функции печени замедляет метаболизм препарата.

Атомакс противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

При беременности Метокард должен применяться только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Метопролол проникает через плацентарный барьер. При необходимости применения препарата во время беременности в связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии необходимо обеспечить тщательное наблюдение за развитием плода. После родоразрешения необходимо обеспечивать строгий контроль за состоянием новорожденного в течение 48-72 ч.

Метопролол выделяется с грудным молоком. Влияние метопролола на новорожденного не изучено, поэтому при необходимости применения Метокарда в период лактации кормление грудью следует прекратить.

Перед началом терапии Атомаксом больному необходимо назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени.

Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема Атомакса и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Атомаксом. Пациенты, у которых отмечается повышение активности трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, рекомендуется снизить дозу Атомакса или прекратить лечение.

Атомакс следует применять с осторожностью у больных, злоупотребляющих алкоголем, и/или имеющих заболевание печени, активное заболевание печени или стойкое повышение активности трансаминаз неясного генеза являются противопоказанием к назначению препарата.

Лечение аторвастатином может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует иметь в виду у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию Атомаксом следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, ниацина или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный CYP3A4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP3A4. Назначая аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми препаратами или ниацином в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

При применении аторвастатина, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию Атомаксом следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Перед началом терапии Атомаксом необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии Атомакса на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не сообщалось.

Контроль за больными, принимающими Метокард, включает регулярное наблюдение за ЧСС и АД, содержанием глюкозы крови у больных сахарным диабетом. При необходимости дозу инсулина или пероральных гипогликемических препаратов для больных сахарным диабетом следует подобрать индивидуально.

Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин. При приеме дозы выше 200 мг/сут уменьшается кардиоселективность.

При сердечной недостаточности лечение метопрололом начинают только после достижения стадии компенсации.

Возможно усиление выраженности реакций повышенной чувствительности (на фоне отягощенного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от введения обычных доз эпинефрина (адреналина).

На фоне приема Метокарда могут усилиться симптомы нарушения периферического артериального кровообращения.

Отмену препарата проводят постепенно, уменьшая дозу в течение 10 дней.

При резком прекращении лечения может возникнуть синдром отмены (усиление приступов стенокардии, повышение АД). Особое внимание при отмене препарата необходимо уделять больным стенокардией.

При стенокардии напряжения подобранная доза препарата должна обеспечивать ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение продукции слезной жидкости.

Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления гипертиреоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить симптоматику.

При сахарном диабете Метокард может маскировать тахикардию, вызванную гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не задерживает восстановление концентрации глюкозы крови до нормального уровня.

При необходимости назначения пациентам с бронхиальной астмой в качестве сопутствующей терапии используют стимуляторы β₂-адренорецепторов; при феохромоцитоме - альфа-адреноблокаторы.

При необходимости проведения хирургического вмешательства необходимо предупредить анестезиолога о проводимой терапии (выбор средства для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным действием), отмена препарата не рекомендуется.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача на предмет выявления чрезмерного снижения АД и брадикардии.

У пожилых пациентов рекомендуется регулярно осуществлять контроль функции печени. Коррекция режима дозирования требуется только в случае появления у больного пожилого возраста нарастающей брадикардии (менее 50 уд/мин), выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.), AV-блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени, иногда необходимо прекратить лечение.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется осуществлять контроль функции почек.

Следует проводить особый контроль за состоянием больных с депрессивными расстройствами, принимающими метопролол; в случае развития депрессии, вызванной приемом бета-адреноблокаторов, рекомендуется прекратить терапию.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения метопрололом больные могут испытывать головокружение, усталость. В этом случае они должны воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В дальнейшем решать это вопрос следует после оценки индивидуальной реакции пациента на проводимую терапию.

Риск миопатии во время лечения другими лекарственными средствами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидрооксиды, снижались концентрации аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.

При одновременном применении колестипола концентрации аторвастатина в плазме крови снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата по отдельности.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больных, получающих дигоксин в сочетании с аторвастатином, следует наблюдать.

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют CYP3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется главным образом CYP3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов CYP3А4.

При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина с эстрогенами.

При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином и циметидином признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и антигипертензивных средств.

Фармацевтическая несовместимость не известна.

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО ввиду значительного усиления гипотензивного действия. Перерыв между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен составлять не менее 14 дней.

Одновременное в/в введение верапамила может спровоцировать остановку сердца. Одновременное назначение нифедипина приводит к значительному снижению АД.

На фоне одновременного применения с Метокардом средства для ингаляционной общей анестезии (производные углеводородов) повышают риск угнетения функции миокарда и развития артериальной гипотензии.

Бета-адреностимуляторы, теофиллин, кокаин, этрогены (задержка натрия), индометацин и другие НПВС (задержка натрия и блокирование синтеза простагландина почками) ослабляют гипотензивный эффект.

Отмечается усиление угнетающего действия на ЦНС при одновременном применении с эталоном; суммация кардиодепрессивного эффекта - со средствами для общей анестезии; увеличение риска нарушений периферического кровообращения - с алкалоидами спорыньи.

При совместном приеме с пероральныыми гипогликемическими средствами возможно снижение их эффекта; с инсулином - повышение риска развития гипогликемии, усиление ее выраженности и длительности, маскировка некоторых симптомов гипогликемии (тахикардия, потливость, повышение АД).

При сочетании с антигипертензивными средствами, диуретиками, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться резкое снижение АД (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При применении Метокарда с верапамилом, дилтиаземом, антиаритмическими средствами (амиодарон), резерпином, альфа-метилдопой, клонидином, гуанфацином, средствами для общей анестезии и сердечными гликозидами наблюдается увеличение выраженности урежения ЧСС и угнетение AV-проводимости.

Если метопролол и клонидин принимают одновременно, то при отмене метопролола клонидин отменяют через несколько дней (в связи с риском возникновения синдрома отмены).

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты) приводят к усилению метаболизма метопролола, к снижению концентрации метопролола в плазме крови и уменьшению эффекта. Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин, пероральные контрацептивы, фенотиазины) - повышают концентрацию метопролола в плазме крови.

Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб при совместном применении с метопрололом повышают риск возникновения системных аллергических реакций или анафилаксии; йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения - повышают риск развития анафилактических реакций.

Метопролол при одновременном применении снижает клиренс ксантина (кроме дифиллина), особенно с исходно повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения; снижает клиренс лидокаина, повышает концентрацию лидокаина в плазме крови.

Метокард при одновременном применении усиливает и пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов, удлиняет антикоагулянтный эффект кумаринов.

При совместном применении Метокарда с этанолом увеличивается риск выраженного снижения АД.

Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики), седативные и снотворные препараты при совместном применении с метопрололом усиливают угнетение ЦНС.

Симптомы: выраженная тяжелая синусовая брадикардия, головокружение, тошнота, рвота, цианоз, выраженное снижение АД, аритмия, желудочковая экстасистолия, бронхоспазм, обморок, при острой передозировке - кардиогенный шок, потеря сознания, кома, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокады и остановки сердца), кардиалгия. Первые признаки передозировки проявляются через 20 мин-2 ч после приема препарата.

Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих средств, симптоматическая терапия: при выраженном снижении АД больной должен находиться в положении Тренделенбурга; в случае чрезмерного снижения АД, брадикардии и сердечной недостаточности - в/в введение (с интервалом в 2-5 мин) бета-адреностимуляторов - до достижения желаемого эффекта или в/в введение 0.5-2 мг атропина сульфата. При отсутствии положительного эффекта - введение допамина, добутамина или норэпинефрина (норадреналина). В качестве последующих мер, возможно, назначение 1-10 мг глюкагона, постановка трансвенозного интракардиального электростимулятора. При бронхоспазме следует ввести в/в стимуляторы β₂-адренорецепторов.

Метопролол плохо выводится с помощью гемодиализа.