Атомакс и Рамлепса

• в сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ и повышения уровня Хс-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредриксону);
• в сочетании с диетой для лечения больных с повышенным сывороточным уровнем ТГ (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
• для снижения уровней общего холестерина и Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения недостаточно эффективны.

• симптоматическое лечение болевого синдрома средней и сильной интенсивности различной этиологии, в том числе воспалительного, травматического, сосудистого происхождения (при необходимости комбинированной терапии трамадола и парацетамола);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или лечебных манипуляций.

Перед назначением Атомакса больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.

Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Доза варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Препарат можно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозы Атомакса необходимо каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.

При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаях бывает достаточно назначения Атомакса в дозе 10 мг 1 раз/сут. Существенный терапевтический эффект наблюдается через 2 недели, как правило, и максимальный терапевтический эффект обычно наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияние на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется.

При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Рамлепса проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Не следует разжевывать или делить на части. Препарат Рамлепса применяется под наблюдением врача. Доза препарата подбирается индивидуально, в зависимости от степени выраженности болевого синдрома и эффекта проводимой терапии. С целью обезболивания обычно назначают минимальную эффективную дозу. При необходимости повторного и длительного приема препарата Рамлепса лечение следует проводить под тщательным наблюдением врача. По возможности принимать с перерывами в лечении, чтобы оценить необходимость продолжения терапии.

Взрослые и подростки старше 14 лет

Рекомендуемая начальная доза составляет 1-2 таблетки препарата Рамлепса с интервалом между приемами препарата не менее 6 часов. Максимальная суточная доза препарата Рамлепса - 8 таблеток (эквивалентно 300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола).

Дети

Детям младше 14 лет принимать препарат Рамлепса не следует, т.к. эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 14 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (75 лет и старше)

Коррекции дозы препарата Рамлепса не требуется. Однако, в связи с возможностью замедленного выведения трамадола, интервал между приемами препарата может быть увеличен.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) применять препарат не следует. У пациентов с нарушением функции почек (КК 10-30 мл/мин) интервал между приемами препарата должен составлять не менее 12 часов.

Поскольку при проведении гемодиализа или гемофильтрации трамадол выводится очень медленно, применение препарата после процедуры диализа обычно не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени препарат Рамлепса применять не следует. В случае умеренно выраженных нарушений функции печени необходимо увеличить интервал между приемами препарата.

• активные заболевания печени или повышение активности сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять при хроническом алкоголизме, при заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, заболеваниях скелетных мышц.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (в т.ч. острая интоксикация алкоголем, снотворными лекарственными средствами (ЛС). наркотическими анальгетиками и др. психоактивными ЛС);
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 2-х недель после их отмены;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая лечением;
• синдром "отмены" наркотических ЛС;
• детский возраст (до 14 лет) (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: печеночная недостаточность средней степени тяжести; почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 10-30 мл/мин), пациенты с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой, склонные к развитию судорожного синдрома или пациенты с контролируемой эпилепсией, или, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства); с дисфункцией желчевыводящих путей, пациенты, находящиеся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с нарушением функции дыхательного центра или с дыхательной недостаточностью; с внутричерепной гипертензией; одновременное применение с агонистами-антагонистами или частичными агонистами опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, пентазоцин), средствами местной анестезии; перед поверхностной общей анестезией (например, эифлураном и динитрогена оксидом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, астенический синдром, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гипестезия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, повышение внутриглазного давления, паросмия, извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, флебит, аритмия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, гепатит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, судороги мышц ног, бурсит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, контрактуры суставов, боль в спине, повышение сывороточной КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: урогенитальные инфекции, периферические отеки, дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускания), нефрит, цистит, гематурия, мочекаменная болезнь, альбуминурия.

Со стороны половой системы: вагинальные кровотечения, маточное кровотечение, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции, гинекомастия.

Дерматологические реакции: алопеция, потливость, экзема, себорея, экхимозы.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, обострение течения подагры, повышение температуры тела.

Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ:

очень часто ≥1/10; часто от ≥1/100 до <1/10; нечасто от ≥1/1000 до <1/100; редко от ≥1/10000 до<1/1000; очень редко от <1/10000; частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченные в ходе клинических исследований были: тошнота, головокружение и сонливость, которые наблюдались более чем у 10% пациентов.

Нарушения психики:

часто: спутанность сознания, лабильность настроения (тревога, нервозность, эйфория), нарушения сна;

нечасто: депрессия, галлюцинации, «кошмарные» сновидения, амнезия;

редко: лекарственная зависимость;

Постмаркетинговое наблюдение:

очень редко: злоупотребление.

Нарушение со стороны ЦНС:

очень часто: головокружение, сонливость;

часто: головная боль, тремор;

нечасто: непроизвольные сокращения мыши, парестезия;

редко: атаксия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: повышение АД, ощущение "приливов" крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто: одышка.

Нарушения со стороны ЖКТ:

очень часто: тошнота;

часто: рвота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм;

нечасто: дисфагия, мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: повышенная потливость, кожный зуд;

нечасто: кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: нарушения мочеиспускания (дизурия и задержка мочи), альбуминурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: лихорадка, боль в груди грудной клетке (Организм в целом: редко: дрожь, ощущение «приливов» крови к коже лица, боль в грудной клетке).

Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто: повышение активности трансаминаз.

Нежелательные эффекты, которые не встречались в клинических исследованиях, однако их связь с применением трамадола или парацетамола исключить нельзя

Трамадол:

• ортостатическая гииотензия, брадикардия, коллапс;
• в клинической практике при одновременном применении с варфарином редко наблюдали изменение эффекта варфарина, включая удлинение протромбинового времени;
• редко: аллергические реакции с респираторными симптомами (например, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилактический шок;
• редко: изменения аппетита, мышечная слабость и угнетение дыхания;
• психические расстройства, которые отличаются по интенсивности и природе (в зависимости от типа личности и длительности лечения): изменения настроения (как правило, эйфория, иногда дисфория), изменения двигательной активности (обычно повышенная утомляемость, реже повышение активности) и изменения когнитивных функций и чувствительности (т.е. нарушение восприятия и поведения);
• описаны случаи обострения течения бронхиальной астмы. Причинно-следственная связь не установлена.
• признаки синдрома «отмены», сходные с таковыми при отмене наркотических анальгетиков: ажитация, тревога, нервозность, бессонница, гиперкинезия, тремор и реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень редко при резкой отмене трамадола отмечааись другие симптомы: панические атаки, выраженная тревога, галлюцинации, парестезия, звон в ушах и нехарактерные симптомы со стороны ЦНС.

Парацетамол:

• нежелательные реакции при применении парацетамола наблюдали в редких случаях, возможны реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь. Описаны случаи нарушений со стороны органов кроветворения, в том числе тромбоцитопения и агранулоцитоз. Причинно-следственная связь с приемом парацетамола не установлена.
• имеется несколько сообщений, что одновременное применение парацетамола с непрямыми антикоагулянтами может вызвать гипопротромбинемию.

Гиполипидемический препарат. Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин. В печени ТГ и холестерин (Хс) включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу в печени и увеличивая число ЛПНП рецепторов на поверхности печеночных клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.

При изучении дозозависимости эффекта аторвастатина было показано, что препарат (в дозе 10-80 мг) снижал уровни общего холестерина (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%). Результаты лечения были сходными у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ и Хс, не входящего в состав ЛПВП, и повышает уровень Хс-ЛПВП у больных с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень Хс-ЛППП у больных с дисбеталипопротеинемией.

Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие ТГ (в т.ч. ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза.

Повышение уровня ТГ в плазме крови часто обнаруживают в сочетании со снижением уровня Хс-ЛПВП и наличием частиц ЛПНП небольшого размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ИБС. Пока не доказано, что повышение общего уровня ТГ в плазме крови является независимым фактором риска ИБС. Также не доказано, что повышение уровня Хс-ЛПВП или снижение уровня ТГ само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных.

Первичным органом-мишенью действия аторвастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП.

Динамика уровня Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой препарата, чем с его концентрацией в плазме крови.

Дозу аторвастатина следует подбирать с учетом терапевтического эффекта.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны.

Трамадол - наркотический синтетический анальгетик, действующий на ЦНС. Является неселективным агонистом опиоидных рецепторов (μ-, δ-, κ-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ, обладает более высоким сродством к μ-рецепторам.

Другими механизмами анальгетического действия являются ингибирование обратного захвата норадреналина в нейронах и усиление выброса серотонина. Трамадол обладает противокашлевым эффектом. В отличие от морфина, трамадол в анальгетических дозах не подавляет функцию дыхания и не влияет на моторику ЖКТ.

Эффекты трамадола на сердечно-сосудистую систему обычно легко выражены.

Выраженность анальгетического действия в 6-10 раз слабее морфина.

Парацетамол - точный механизм анальгетического действия не известен, возможно включает в себя центральные и периферические эффекты.

В рекомендациях ВОЗ по купированию боли препарат Рамлепса относится к анальгетикам II ступени; следует применять в соответствии с рекомендациями.

Всасывание

Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность таблеток аторвастатина в сравнении с раствором составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность, определяющая ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Низкую системную биодоступность объясняют пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC), однако уровень холестерина/ЛПНП при приеме аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема препарата в вечернее время уровень аторвастатина в плазме крови ниже (C_max и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы. Однако степень снижения уровня холестерина/ЛПНП не зависит от времени приема препарата в течение дня.

Распределение

Средний V_d составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы - 98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, что указывает на низкое проникновение аторвастатина в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирующий эффект орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови примерно на 70% обусловлена активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина под действием CYP3А4 в печени; это подтверждается повышением концентраций аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором CYP3А4. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшему глюкуронированию.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма; однако аторвастатин, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 составляет около 14 ч, однако период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы равен 20-30 ч, что объясняется наличием активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозы препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых людей (в возрасте более 65 лет) выше (C_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Однако, различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.

Исследования фармакокинетики препарата у детей не проводились.

Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличаются (C_max примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковых у мужчин. Однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или его эффект на показатели липидного обмена. В связи с этим изменение дозы у больных с нарушением функции почек не требуется. Хотя исследования у больных с терминальными стадиями заболеваний почек не проводились, однако гемодиализ вряд ли способен значительно усилить клиренс аторвастатина, так как он активно связывается с белками плазмы.

Концентрации аторвастатина значительно повышаются (C_max и AUC примерно в 16 и 11 раз соответственно) у больных с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).

Трамадол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: правовращающего (+) и левовращающего (-). В крови определяется метаболит моно-О-дезметилтрамадол (M1). Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола, в то же время T_1/2 трамадола длиннее.

При однократном приеме внугрь таблетки парацетамола/трамадола (37,5 мг/325 мг) C_max - 64,3/55,5 нг/мл [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и 4,2 мкг/мл парацетамола достигаются через 1,8 часа для [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и через 0,9 часа для парацетамола, соответственно.

Значимых изменений фармакокинетических параметров при приеме парацетамола/трамадола внутрь по сравнению с приемом каждого из действующих веществ препарата в отдельности не выявлено.

Всасывание

Рацемат трамадола быстро и практически полностью всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность однократной дозы 100 мг составляет примерно 75% при повторном применении - увеличивается примерно до 90%.

После приема внутрь всасывание парацетамола в тонком кишечнике быстрое и почти полное. C_max парацетамола в плазме крови достигается через 1час и не изменяется при одновременном применении с трамадолом.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на C_max или степень всасывания трамадола и парацетамола, поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Трамадол обладает высоким сродством к тканям (V_α,β= 203 ± 40 л). Связывание с белками плазмы крови составляет около 20%.

Парацетамол хорошо распределяется в большинстве тканей организма, кроме жировой. Кажущийся объем распределения составляет примерно 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть (~20%) парацетамола связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Трамадол после приема внутрь активно метаболизируется путем О-деметилирования (катализируется изоферментом CYP2D6) до метаболита М₁ а затем - N-деметилирования (катализируется изоферментом CYP3A) до метаболита М₂ с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. T_1/2 М₁ из плазмы крови составляет 7 часов. Метаболит M₁ обладает анальгетическим эффектом и оказывает более выраженное действие, чем сам трамадол. Концентрация M₂ плазме крови в несколько раз ниже концентрации трамадола.

Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени двумя основными путями: глюкуронизацией и сульфацией. Последний путь быстро насыщается, если дозы превышают терапевтические. Небольшая часть дозы (менее 4%) метаболизируется под действием цитохрома Р450 до активного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в норме быстро нейтрализуется глутатионом и выводится почками после конъюгирования с цистеином и меркаптуриновой кислотой. Однако концентрация этого метаболита увеличивается при выраженной передозировке.

Выведение

Трамадол и его метаболиты выводится, в основном, почками: 30% в неизмененном виде, а 60% - в форме метаболитов.

T_1/2 парацетамола у взрослых составляет от 2-х до 3-х часов. У детей он немного короче, а у новорожденных и пациентов с циррозом печени - удлинен. Парацетамол выводится, преимущественно в виде глюкуроновых и сульфоновых конъюгатов, образование которых зависит от дозы парацетамола. Менее 9% парацетамола выводится почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности T_1/2 обоих активных компонентов препарата удлиняется.

Атомакс противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.

Перед началом терапии Атомаксом больному необходимо назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени.

Функцию печени следует контролировать перед началом терапии, через 6 и 12 недель после начала приема Атомакса и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 месяцев. Повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Атомаксом. Пациенты, у которых отмечается повышение активности трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, рекомендуется снизить дозу Атомакса или прекратить лечение.

Атомакс следует применять с осторожностью у больных, злоупотребляющих алкоголем, и/или имеющих заболевание печени, активное заболевание печени или стойкое повышение активности трансаминаз неясного генеза являются противопоказанием к назначению препарата.

Лечение аторвастатином может вызвать миопатию. Диагноз миопатии (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) следует иметь в виду у больных с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Больных необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию Атомаксом следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, ниацина или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный CYP3A4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP3A4. Назначая аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми препаратами или ниацином в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

При применении аторвастатина, как и других средств этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию Атомаксом следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Перед началом терапии Атомаксом необходимо попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у больных с ожирением и лечения других состояний.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии Атомакса на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не сообщалось.

У взрослых и детей в возрасте 14 лет и старше максимальная суточная доза препарата Рамлепса не должна превышать 8 таблеток. Пациенты должны быть проинформированы о том, что не следует превышать рекомендованную дозу или одновременно принимать другие препараты, содержащие трамадол и парацетамол (в том числе и отпускаемые без рецепта) без консультации врача.

Препарат Рамлепса не рекомендуется в случае тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует применять препарат Рамлепса . Риск передозировки парацетамолом выше у пациентов с нецирротическим алкогольным поражением печени. При умеренно выраженных нарушениях функции печени необходимо увеличить интервап между приемами препарата. При тяжелой дыхательной недостаточности применение препарата Рамлепса не рекомендуется.

У пациентов с опиоидной зависимостью трамадол в качестве заместительной терапии не применяется. Трамадол не купирует синдром "отмены" морфина.

У пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома или одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства), на фоне применения трамадола наблюдали развитие судорог. Риск возникновения судорог увеличивается при применении трамадола в дозах, превышающие максимально рекомендуемые. У пациентов с контролируемой эпилепсией и у пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома, препарат Рамлепса может применяться только по жизненным показаниям. Одновременное применение агонистов-антагонистов или частичных агонистов опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, нентазоцин) не рекомендуется.

Препарат Рамлепса следует применять с осторожностью у пациентов с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой в анамнезе, склонным к развитию судорожного синдрома, с заболеваниями желчевыводящих путей, находящихся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с дыхательной недостаточностью и внутричерепной гипертензией. Парацетамол гепатотоксичен в высоких дозах.

При отмене трамадола, применявшегося в терапевтических дозах, могут наблюдаться признаки синдрома «отмены». В редких случаях, при длительном неконтролируемом применении возможно развитие лекарственной зависимости.

Возможно появление симптомов синдрома «отмены», идентичных таковым при отмене наркотических анальгетиков.

Описано применение трамадола во время общей поверхностной анестезии динитрогена оксидом, которое способствовало пробуждению во время операции. Рекомендуется избегать применения трамадола во время поверхностной анестезии (например, энфлураном и динитрогена оксидом) до получения дополнительной информации.

Влияние ни способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами)

Препарат Рамлепса оказыват выраженное влияние на способность управлять транспортом и работать с движущимися механизмами. Трамадол может вызвать сонливость и головокружение, которые могут усиливаться под действием алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, поэтому во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Риск миопатии во время лечения другими лекарственными средствами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.

При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидрооксиды, снижались концентрации аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.

При одновременном применении колестипола концентрации аторвастатина в плазме крови снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата по отдельности.

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больных, получающих дигоксин в сочетании с аторвастатином, следует наблюдать.

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют CYP3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется главным образом CYP3А4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов CYP3А4.

При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20% соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина с эстрогенами.

При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином и циметидином признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и антигипертензивных средств.

Фармацевтическая несовместимость не известна.

Трамадол может вызвать судороги и способствует развитию судорог при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклическиех антидепрессантов, антипсихотиков и других препаратов, снижающих порог судорожной активности (таких как: бупропион, миртазапин).

Одновременное применение трамадола и серотонинергических препаратов (СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и миртазапин) может вызвать токсичность серотонина. Серотониновый синдром следует предполагать при наличии одного из следующих симптомов:

• спонтанный клонус;
• индуцированный или окулярный клонус с ажитацией или потливостью;
• тремор и гиперрефлексия;
• артериальная гипертензия, повышение температуры тела >38°С, индуцированный или окулярный клонус.

Отмена серотининергических препаратов обычно приводит к быстрому улучшению.

Лечение зависит от типа тяжести симптомов.

Противопоказано одновременное применение со следующими препаратами:

• неселективные ингибиторы МАО, селективные ингибиторы МАО А (обратимые) и селективные ингибиторы МАО В (необратимые): риск развития серотонинового синдрома (диарея, тахикардия, потливость, тремор, спутанность сознания, вплоть до комы) или симптомов возбуждения ЦНС, его напоминающих.

Препарат Рамлепса следует принимать не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами:

• алкоголь: усиление седативного эффекта трамадола, ослабление внимания. Следует избегать приема алкогольных напитков или спиртосодержащих лекарственных препаратов.
• карбамазепин и другие индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта и его длительности) вследствие уменьшения концентрации трамадола в плазме крови.
• агонисты-антагонисты или частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфии, налбуфин, пентазоцин): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта) за счет конкурентного блокирования рецепторов; риск развития синдрома «отмены».

Одновременное применение требует осторожности:

• описаны случаи серотонинового синдрома (спутанность сознания, ажитация, лихорадка, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея), которые были хронологически связаны с применением трамадола одновременно с другими серотонинергическими средствами (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и триптаны).
• другие наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), бепзодиазепины и барбитураты: угроза угнетения дыхания, которая в случае передозировки может быть смертельна.
• другие препараты, угнетающие ЦНС: наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), барбитураты, бензодиазепины, анксиолитические, снотворные средства, седативные антидепрессанты, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов с седативными свойствами, нейролептики, гипотензивные препараты центрального действия, талидомид и баклофен - дополнительное угнетение ЦНС, вызванное трамадолом.
• непрямые антикоагулянты (например, варфарин): поскольку имеются сообщения об увеличении Международного нормализованного отношения (MHO), следует периодически контролировать протромбиновое время.
• другие ингибиторы изофермеита CYP3A4, например, кетоконазол и эритромицин, могут ингибировать метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного (М1) метаболита. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
• лекарственные препараты, снижающие порог судорожной готовности, такие как бупропион, ингибиторы обратного захвата серотонина (антидепрессанты), трициклические антидепрессанты и нейролептики: риск возникновения судорог.
• скорость всасывания парацетамола увеличивается под действием метоклопрамида или домперидона, а всасывание снижается под действием колестирамина.
• пред- или послеоперационное применение противорвотного лекарственного средства ондансетрона (блокатор 5-НТЗ-серотониновых рецепторов) требует применения более высоких доз трамадола у пациентов с послеоперационным болевым синдромом.

Симптомы передозировки препарата Рамлепса могут включать симптомы передозировки трамадола или парацетамола, а также обоих активных компонентов.

Симптомы передозировки трамадолом (характерные для наркотических анальгетиков):

миоз, рвота, коллапс, нарушения сознания вплоть до развития комы, судороги, угнетение дыхания до апноэ.

Симптомы передозировки парацетамолом:

Острая передозировка парацетамолом (развивается в течение 24 часов после приема парацетамола): бледность кожных покровов, тошнота, рвота, снижение аппетита до анорексии, боль в животе.

Хроническая передозировка парацетамолом (развивается через 12-48 часов после приема парацетамола): в случае тяжелого отравления печеночная недостаточность может прогрессировать до развития энцефалопатии, комы и летального исхода; отек мозга, гипокоагуляция, развитие ДВС-синдрома, нарушения метаболизма глюкозы (гипогликемия) и метаболический ацидоз; возможно развитие аритмии сердца и панкреатита, коллапс. Острая почечная недостаточность (острый тубулярный некроз) может развиваться даже при отсутствии тяжелого поражения печени.

Поражение печени возможно у взрослых при приеме 4г или больше парацетамола. Избыточное количество токсического метаболита (который при адекватном дозировании парацетамола инактивирустся глутатионом) необратимо связывается с тканью печени.

Лечение

Экстренная госпитализация в специализированное отделение. Если пациент находится в сознании, необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка и принять абсорбенты (активированный уголь). До начала лечения необходимо, как можно скорее, определить плазменные концентрации парацетамола и трамадола, и оценить функцию печени (в начале и в динамике (каждые 24 часа)). Обычно выявляется повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ)), которое затем нормализуется через одну-две недели. Следует поддерживать функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем; обеспечить проходимость дыхательных путей; при угнетении дыхания (при передозировке трамадолом) вводят налоксон, при судорогах - внутривенное введение диазепама. Взрослым или подросткам, принявшим в течение последних 4-х часов, примерно 4г или более парацетамола, и ребенку, принявшему в течение последних 4-х часов 150 мг/кг парацетамола, проводится промывание желудка. Через 4 часа после передозировки следует определить концентрацию парацетамола в плазме крови для оценки риска развития поражения печени (посредством номограммы Румакк-Мэтыо). Может потребоваться применение метионина внутрь или ацетилцистеина внутривенно, что может оказать благоприятное действие, по крайней мере, в течение первых 48 часов после передозировки.

Наиболее эффективно применение ацетилцистеина (внутривенное введение) в первые 8 часов после приема парацетамола. Если прошло более 8 часов после приема парацетамола, следует так же применять внутрь или внутривенно ацетилцистеин в течение всего периода лечения. При подозрении наличия тяжелой передозировки лечение анетилцистеином должно быть начато немедленно. Гемодиализ или гемофильтрация не эффективны.

Независимо от принятой дозы парацетамола, антидот (ацетилцистеин) необходимо ввести внутрь или внутривенно как можно быстрее, по возможности, в течение первых 8 часов после передозировки.