Атомоксетин Канон и Сульперацеф

Цефоперазон/сульбактам показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, холецистит, холангит и другие интраабдоминальные инфекции;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции полового тракта.

Принимают внутрь независимо от приема пищи или во время еды, в виде однократной суточной дозы утром. В случае возникновения нежелательных явлений при приеме препарата 1 раз/сут пациентам можно рекомендовать прием 2 раза/сут, разделяя дозу на утренний прием и прием поздно днем или рано вечером.

Для детей и подростков с массой тела до 70 кг рекомендуемая начальная суточная доза составляет примерно 0.5 мг/кг и увеличивается до терапевтической суточной дозы примерно 1.2 мг/кг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 1.8 мг/кг не ранее чем через 2-4 недели после начала лечения. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет приблизительно 1.2 мг/кг/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 1.8 мг/кг или 120 мг.

Для детей и подростков с массой тела более 70 кг и взрослым рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной дозы около 80 мг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 120 мг не ранее чем через 2-4 недели после начала лечения. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 120 мг.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 50% от обычной рекомендованной дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25% от обычной дозы.

В/в или в/м.

Взрослым - по 2-4 г/сут с интервалом в 12 ч; при тяжелых, упорно протекающих инфекциях - по 8 г/сут. Максимальная суточная доза - 8 г.

Больным с хронической почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин - коррекция дозы; КК 15-30 мл/мин - по 1 г 2 раза/сут,. КК менее 14 мл/мин - 500 мг 2 раза/сут).

Детям - 40-80 мг/кг/сут в 2-4 приема; при тяжелых, длительно протекающих инфекциях - по 160 мг/кг/сут. Максимальная суточная доза - 160 мг/кг/сут. При необходимости введение более 80 мг/кг/сут, рассчитанных по активности цефоперазона, увеличение дозы достигается за счет дополнительного введения цефоперазона.

Для в/в введения содержимое флакона растворяют в адекватном объеме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций, разводят до 20 мл тем же раствором и вводят в течение 15-60 мин, в/в инъекции - 3 мин.

Для в/м введения для растворения используют стерильную воду для инъекций. Для получения концентрации цефоперазона 250 мг/мл и более, разведение проводят в 2 этапа: стерильной водой, затем 2% раствором лидокаина до получения 0.5% раствора лидокаина.

Одновременное применение с ингибиторами МАО, закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к атомоксетину.

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон и любые другие цефалоспорины.

Побочные эффекты у пациентов с низким метаболизмом: снижение аппетита, бессонница, нарушение качества сна, энурез, плохое настроение, тремор, раннее утреннее пробуждение, конъюнктивит, обморок, мидриаз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, сухость во рту, тошнота; часто - боли в животе, запор, диспепсия, метеоризм.

Со стороны ЦНС: очень часто - бессонница; часто - раннее утреннее пробуждение, снижение либидо, нарушение сна, головокружение, нарушение качества сна, синусная головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы (крови), ощущение сердцебиения, тахикардия; иногда - ощущение холода в нижних конечностях; очень редко - периферические сосудистые реакции и/или синдром Рейно и риск рецидива синдрома Рейно. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых, получавших атомоксетин отмечалось среднее повышение ЧСС на 6 уд./мин, и среднее повышение систолического (около 3 мм рт.ст.) и диастолического (около 1 мм рт.ст.) АД по сравнению с плацебо.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - затрудненное мочеиспускание, задержка мочеиспускания.

Со стороны половой системы: часто - дисменорея, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции, нарушение эрекции, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, нарушение оргазма, простатит; очень редко - по данным спонтанных сообщений - болезненная или продолжительная эрекция.

Дерматологические реакции: часто - дерматит, повышенная потливость.

Прочие: часто - слабость, озноб, снижение массы тела.

Аллергические реакции: анафилактический шок, преходящая эозинофилия, лихорадка.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит.

Кожные реакции: макуло-папулезная сыпь, крапивница, зуд, синдром Стивенса-Джонсона. Риск их выше у больных с аллергическими реакциями (особенно на пенициллин) в анамнезе.

Система кроветворения: кровотечения (дефицит витамина К), снижение числа нейтрофилов. При длительном лечении (как и другими бета-лактамными антибиотиками) может развиться обратимая нейтропения. У некоторых пациентов во время лечения наблюдалась положительная проба Кумбса. Отмечается также снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Наблюдается преходящая лейкопения и тромбоцитопения, а также гипотромбинемия.

Другие: Головная боль, лихорадка, боли при инъекции, озноб, гематурия, васкулит.

Лабораторные показатели: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипотромбинемия.

Местные реакции: сульбактам/цефоперазон хорошо переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль. При в/в введении препарата (как и других цефалоспоринов и пенициллинов) с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии (0.1%).

Симпатомиметик центрального действия. Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором пресинаптических переносчиков норадреналина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к другим норадренергическим рецепторам или к другим переносчикам или рецепторам нейротрансмиттеров.

Атомоксетин не относится к психостимуляторам и не является производным амфетамина. В клинических исследованиях не отмечалось усиления симптомов заболевания или каких-либо нежелательных явлений, связанных с синдромом отмены.

Антибактериальным компонентом цефоперазон-сульбактам является цефоперазон -цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter), является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируют микроорганизмы, устойчивые к бета-лактамным антибиотикам. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides species, Staphylococcus species, Acinetobacter colcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон активен in vitro в отношении широкого круга клинически значимых микроорганизмов:

грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета - гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки);

грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella species, Enterobacter species, Citrobacter species, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia species, Serratia species (включая S. marcescens), Salmonella и Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;

анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides species и Fusobacterium species); грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella species); грамположительные палочки (включая Clostridium, Eubacterium и Eactobacillus species).

После приема внутрь атомоксетин быстро и почти полностью всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 1-2 ч. Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы, в первую очередь - к альбумину. Атомоксетин подвергается первичному метаболизму при участии изофермента CYP2D6. Основной образующийся окисленный метаболит 4-гидроксиатомоксетин быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP2D6, у людей с недостаточной активностью CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома Р450, но более медленно. Атомоксетин не ингибирует и не индуцирует цикл CYP2D6.

Средний T_1/2 атомоксетина после приема внутрь составляет 3.6 ч у больных с выраженным метаболизмом и 21 ч у больных с пониженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выделяется с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различные ткани и жидкости, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.

C_max сульбактама и цефоперазона после внутривенного введения, 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составляют в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (V_d=18.0-27.6 л) по сравнению с таковым цефоперезона (V_d=10.2-11.3 л).

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении цефоперазона-сульбактама выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится, в основном, с желчью. При парентеральном введении цефоперазон/сульбактама T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефоперазона - 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов сульбактама/цефоперазона не отмечается. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдается.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а экскреция препарата с мочой увеличивается у больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается в 2-4 раза.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получающих сульбактам/цефоперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным клиренсом креатинина. У больных терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9-9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывает значительные изменения T_1/2 , общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

Фармакокинентика у пожилых людей

У пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушенной функцией печени наблюдается увеличение длительности T_1/2, снижения клиренса и повышения V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелирует со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона - со степенью нарушения функции печени.

Фармакокинетика у детей

У детей нет существенных отличий фармакокинетики компонентов сульбактама/цефоперазона по сравнению со взрослыми. Средний T_1/2 сульбактама у детей составляет от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона - от 1.44 до 1.88 ч.

Применение при беременности и в период лактации возможно только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли атомоксетин с грудным молоком у человека.

При беременности и в период лактации препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

С осторожностью следует применять у пациентов с артериальной гипертензией, тахикардией, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушением мозгового кровообращения, а также при любом состоянии, которое может привести к развитию артериальной гипотензии, т.к. отмечены случаи ортостатической гипотензии.

Атомоксетин может вызывать артериальную гипертензию у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.

Симптомы СДВГ в виде нарушенного внимания и гиперактивности (выявленные более чем в одной социальной среде, например, и дома, и в школе) могут проявляться как недостаточность концентрации, отвлекаемость, чрезмерная нетерпеливость, импульсивность, неорганизованность, неусидчивость и другие схожие расстройства поведения. Диагноз СДВГ должен соответствовать критериям МКБ-10.

В клинических исследованиях у детей и подростков на фоне применения атомоксетина повышалась вероятность развития суицидальных мыслей.

В редких случаях у пациентов на фоне приема атомоксетина отмечались аллергические реакции - сыпь, ангионевротический отек, уртикария.

Атомоксетин не следует применять в течение минимум 2 недель после отмены ингибиторов МАО. Лечение ингибиторами МАО не следует начинать в течение 2 недель после отмены атомоксетина.

У многих пациентов, принимающих атомоксетин, отмечалось некоторое увеличение ЧСС (в среднем на <10 уд./мин) и/или повышение АД (в среднем на <5 мм рт.ст.). В большинстве случаев эти изменения не имели клинически значимого эффекта. Также отмечены случаи ортостатической гипотензии.

Сообщалось о редких случаях серьезных нарушений функции печени на фоне приема атомоксетина (описаны два случая выраженного повышения уровня ферментов печени и билирубина на 2 млн. пациентов). У пациентов с проявлениями желтухи или выявленными лабораторными показателями, свидетельствующими о нарушении функции печени атомоксетин следует отменить.

Эффективность лечения атомоксетином более 18 месяцев и безопасность лечения более 2 лет не были оценены систематически.

Пациентам (особенно детям и подросткам), получающим лечение по поводу СДВГ, требуется наблюдение в отношении появления у них агрессивного поведения или враждебности.

Пациентам, принимающим атомоксетин, требуется наблюдение в связи с риском появления следующих симптомов: тревога, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, импульсивность, акатизия, гипомания и мания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в т.ч. автомобилем, до тех пор, пока они не будут уверены, что атомоксетин не вызывает никаких нарушений.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи серьезных реакций гиперчувствительности (анафилактических). Риск таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию. При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина. По показаниям назначают кислород, внутривенно вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающиеся с любым из указанных состояний.

У больных с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивается дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, страдающих мальабсорбцией (например, при муковисцедозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначить витамин К. При длительном лечении сульбактамом/цефоперазоном, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

Учитывая широкий спектр активности, можно проводить адекватную монотерапию. При одновременном использовании аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек. Изменение дозы и контроль концентрации цефоперазона в сыворотке требуется при выраженной обструкции желчных путей, тяжелой печеночной недостаточности (максимальная суточная доза - 2 г). При длительном лечении необходимо контролировать показатели функции почек, печени и кроветворной системы. В период терапии могут наблюдаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче при использовании растворов Бенедикта или Фелинга, ложноположительная реакция Кумбса.

Лечение недоношенных новорожденных проводится в том случае, если возможная польза превышает потенциальный риск.

При одновременном применении атомоксетина с агонистами β₂-адренергических рецепторов возможно усиление их действия на сердечно-сосудистую систему (данную комбинацию применять с осторожностью).

У пациентов с выраженным метаболизмом CYP2D6 ингибиторы CYP2D6 увеличивают концентрацию атомоксетина в плазме крови в равновесном состоянии до уровня, сходного с таковым у пациентов с пониженным метаболизмом CYP2D6.

На основании исследований in vitro предполагается, что назначение ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 пациентам со сниженным метаболизмом CYP2D6 не увеличивает концентрацию атомоксетина в плазме крови. Пациентам, получающим препараты ингибиторов CYP2D6, рекомендуется очень медленное повышение дозы атомоксетина.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на АД возможно изменение АД.

При приеме алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение 5 лет после его введения были зарегистрированы реакции, характеризующиеся приливами, потливостью, головной боль и тахикардией, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения сульбактамом/цефоперазоном. У больным, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная реакция на глюкозу в моче.

Растворы сульбактама/цефоперазона и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая физическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия цефоперазон/сульбактамом и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузии с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер промывают адекватным раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением цефоперазон/сульбактама и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

Симптомы: эпилептический приступ.

Лечение: седативная терапия. При развитии анафилактического шока - в/в введение эпинефрина, ингаляция кислорода, глюкокортикостероиды.