Аторвастатин и Дуаклир Дженуэйр

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно типа IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
• для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

В качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Аторвастатин-СЗ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут и титруется с учетом исходной концентрации Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин-СЗ необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторвастатин-СЗ составляет 10 мг 1 раз/сут; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз/сут (снижение концентрации Хс-ЛПНП на 18-45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг/сут. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг/сут, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг/сут.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг/сут. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений Хс-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

У детей в возрасте от 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 80 мг/сут в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

При нарушении функции печени дозу препарата Аторвастатин-СЗ необходимо снижать, при регулярном контроле активности печеночных трансаминаз: ACT и АЛТ.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации Хс-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата Аторвастатин-СЗ у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сут. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом.

Для ингаляционного применения.

Рекомендуемая доза - 1 ингаляция препарата (340 мкг+11.8 мкг/доза) 2 раза/сут.

В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной.

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек и печени не требуется.

Препарат не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет при ХОБЛ.

• активное заболевание печени или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методов контрацепции;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);
• одновременное применение с фузидовой кислотой;
• врожденные дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью: у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами)).

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе.

С осторожностью: инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия, впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев; госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV ФК по классификации NYHA или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QT_c (по методу Базетта) >470 мс; сопутствующая терапия лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT_c; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.

Препарат Аторвастатин-СЗ обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; частота неизвестна - сахарный диабет (частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)).

Нарушения психики: нечасто - "кошмарные" сновидения, бессонница; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая невропатия; частота неизвестна - потеря или снижение памяти.

Со стороны органа зрения: нечасто - возникновение "пелены" перед глазами; редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в горле, носовое кровотечение; частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов печеночных тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной КФК; нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Аторвастатин-СЗ по количеству не отличались от реакции на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения препарата (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 месяцев) и его отдельных компонентов.

Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку препарат содержит аклидиния бромид и формотерол, на фоне его применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении препарата являлись назофарингит (7.9%) и головная боль (6.8%).

Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза в рамках объединенного анализа рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 месяцев.

Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит³, инфекция мочевыводящих путей¹, синусит², абсцесс зуба¹.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность⁴; неуточненной частоты - ангионевротический отек⁴, анафилактическая реакция⁴.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия³, гипергликемия³.

Нарушения психики: часто - бессонница², тревожность²; нечасто - возбуждение³.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль³, головокружение³, тремор²; нечасто - нарушение вкуса³.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения².

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД³, тахикардия², удлинение интервала QT_c на ЭКГ², ощущение сердцебиения³; неуточненной частоты - стенокардия⁴.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель³; нечасто - дисфония², раздражение глотки³; редко - бронхоспазм, в т.ч. парадоксальный⁴.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея³, тошнота³, сухость во рту²; нечасто - стоматит³.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь³, зуд³.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия², мышечные спазмы².

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи³.

Прочие: часто - периферический отек³.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК¹.

¹ Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, но не указанные в инструкциях на его отдельные компоненты.

² Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, указанные в инструкции хотя бы одного из его отдельных компонентов.

³ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.

⁴ Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза; категория частоты развития указана в соответствии с разделом "Побочное действие" инструкции на отдельные компоненты.

Синтетическое гиполипидемическое средство. Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови холестерина (Хс), холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛГГНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию холестерина на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеидов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5.1-8.7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно.

Аторвастатин-СЗ в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показателя смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26%. У пациентов с различными исходными концентрациями Хс-ЛПНП Аторвастатин-СЗ вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, также как у мужчин и женщин, и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ИБС с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36%, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29%, фатальный и нефатальный инсульт на 26% (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOTLLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37%, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42%, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48% вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации Хс-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0.4% за 1.8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22%, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22%, фатального и нефатального инсульта на 25% (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Механизм действия

Препарат содержит два бронходилататора: аклидиния бромид, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и формотерол, длительно действующий агонист β₂-адренорецепторов. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты β₂-адренорецепторов - периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.

Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М₃-рецепторами, чем с М₂-рецепторами. М₃-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М₃-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.

Формотерол является мощным селективным агонистом β₂-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика

Клинические исследования показали, что препарат обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 секунду (OФВ1)) в течение более 12 ч после приема.

Препарат обладает быстрым началом действия - в течение 5 мин после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия препарата было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β₂-адренорецепторов, формотерола, в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл).

Электрофизиология сердца

Не было выявлено клинически значимого влияния препарата на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.

Клиническая эффективность

Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное, контролируемое исследование.

В долгосрочных исследованиях безопасности препарат показал стойкую эффективность при длительности применения более 1 года, без признаков тахифилаксии.

Влияние на функцию легких

Препарат в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза 2 раза/сут обеспечивал клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 мин после приема первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозового интервала.

В исследовании ACLIFORM-COPD препарат обеспечивал улучшение OOB1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, на 299 мл и 125 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом, на 143 мл и 85 мл. соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, составило 284 мл и 108 мл, соответственно (р<0.0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом составило 130 мл (р<0.0001) и 45 мл (р=0.01), соответственно.

Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием

Одышка и другие симптомы. Препарат обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI)), с повышением индекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1.29 единиц в исследовании ACLIFORM-COPD (р<0.0001) и на 1.44 единицы - в исследовании AUGMENT (р<0.0001).

Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение препарата ассоциируется со статистически значимым большим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидинием (на 0.4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единиц: р=0.009).

Препарат улучшал дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния/формотерола не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. В исследовании AUGMENT препарат обеспечивал статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ)), с улучшением общего индекса SGRQ на -4.35 единицы по сравнению с плацебо (р<0.0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р=0.598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55.3% в группе комбинированного препарата и 53.2% - в группе плацебо (р=0.669).

Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении препарата по сравнению с формотеролом (-1.7 единиц; р=0.018) или аклидинием (-0.79 единиц; р=0.273).

Снижение частоты обострении ХОБЛ

В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцев было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующих терапии антибиотиками или кортикостероидами, или приводящих к госпитализации) на фоне терапии препаратом по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0.29 против 0.42, соответственно; р=0.036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0.70; р=0.027).

Применение препаратов экстренной терапии

Препарат снижал потребность в препарате экстренной терапии на протяжении более 6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0.9 ингаляций/сут (p<0.0001)), аклидинием (на 0.4 ингаляции/сут (р<0.001)) и формотеролом (на 0.2 ингаляции/сут (р=0.062)).

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения С_max в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин С_max аторвастатина на 20% выше, а AUC - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно), о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC, однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (С_max и AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Т_1/2 аторвастатина составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% принятой дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (С_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз/сут соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови. Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось.

Недостаточность функции печени. Концентрация препарата значительно повышается (C_max примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLC01B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2.4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл-1.2 л/сут) отмечали большее увеличение AUC (до 2.5) и/или C_max (до 1/71).

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 ч после приема препарата.

¹ Т.к. рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^× Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от доз, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Параметры фармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении в комбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельных компонентов.

После однократной ингаляции препарата аклидиний и формотерол быстро абсорбировались в плазму крови с достижением C_max в течение 5 мин после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 мин после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. C_max аклидиния и формотерола в равновесном состоянии у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат 2 раза/сут в течение 5 дней, достигались в течение 5 мин после ингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл соответственно.

Общее количество попадающего в легкие через ингалятор аклидиния составило приблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы in vitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками, вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, который связывает аклидиний, является альбумин.

Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64% (34% - преимущественно с альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазоне концентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.

Аклидиний быстро и интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртового производного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический (неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основной эстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза. Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции приблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита и неизмененного активного вещества.

Низкая абсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%) обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния. Исследования in vitro показали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют или не индуцируют какие-либо изоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу, ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено, что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Формотерол выводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем является прямая глюкуронизация с О-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

После ингаляции препарата в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза конечный Т_1/2 аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 ч и 8 ч соответственно. После в/в введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидиния здоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% - в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 мкг и 400 мкг аклидиния здоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния с мочой было очень низким (приблизительно 0.1% введенной дозы), что свидетельствует о том, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Основная часть введенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующим выведением почками. После ингаляции 6-9% доставленной дозы формотерола выводится с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.

Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторвастатин-СЗ противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных отмечена фетотоксичность только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния у человека, и нежелательные эффекты в исследованиях репродуктивной токсичности только при очень высокой системной экспозиции формотерола.

Во время беременности препарат следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальные риск.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли аклидиний (и/или его метаболиты) или формотерол с грудным молоком. Поскольку доклинические исследования показали, что небольшие количества аклидиния (и/или его метаболиты) и формотерола проникают в молоко, в период грудного вскармливания препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Доклинические исследования выявили небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальные дозы аклидиния и формотерола у человека. Считается маловероятным, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата Аторвастатин-СЗ отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) активности печеночных трансаминаз - ACT и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших препарат Аторвастатин-СЗ. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3% соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Аторвастатин-СЗ, временной или полной отмене препарата активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Аторвастатин-СЗ в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторвастатин-СЗ или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности печеночных трансаминаз АЛТ и ACT следует контролировать до тех пор, пока показатели не нормализуются. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторвастатин-СЗ (см. раздел "Побочное действие").

Препарат Аторвастатин-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени.

Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность печеночных трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторвастатин-СЗ (см. раздел "Противопоказания").

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших препарат Аторвастатин-СЗ, отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное действие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию препаратом Аторвастатин-СЗ следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на нее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика"). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя препарат Аторвастатин-СЗ в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми средствами из группы азолов, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел "Режим дозирования"). Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата Аторвастатин-СЗ, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль состояния скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторвастатин-СЗ следует временно прекратить или полностью отменить.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно не определено, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.

После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, это риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная система

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в т.ч. аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НbА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии препарата Аторвастатин-СЗ на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Препарат не следует применять при бронхиальной астме; клинические исследования препарата при бронхиальной астме не проводились.

Препарат не показан для лечения острых приступов бронхоспазма.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения препарата в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение лекарственного препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

У отдельных пациентов агонисты β₂-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QT_c. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT_c в настоящее время или в анамнезе, либо получающих лекарственные препараты, влияющие на длительность интервала QT_c.

Системные эффекты

При применении высоких доз агонистов β₂-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинированного препарата была низкой (0.1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией. Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии.

Вследствие антихолинергической активности препарат следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то, что непосредственный контакт препарата с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СYР3А4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел "Особые указания").

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и другие). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводилось. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции со стороны скелетно-мышечной системы, в т.ч. рабдомиолиз. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. Если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, следует применять аторвастатин в минимальной эффективной дозе, а также проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетемиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной системы, в т.ч. рабдомиолиза. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел "Фармакокинетика").

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел "Фармакокинетика").

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1.2 л/сут) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводит к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8.7) (см. раздел "Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Глекапревир и пибрентасвир является ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0.66), однако степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0.74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг C_ss дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1.15). Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется соответствующее наблюдение.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение норэтистерона (изменение AUC: 1.28) и этинилэстрадиола (изменение AUC: 1.19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1.7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить так же, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатина не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина 10 мг привело к клинически незначительному увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18).

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Совместное применение препарата с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется.

Препарат применялся одновременно с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия.

В исследованиях in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействия аклидиния бромида в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами Р-гликопротеина (P-gp) и лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP450), и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β₂-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими препаратами.

Блокаторы β₂-адренорецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов β₂-адренорецепторов. При необходимости применения бета-адреноблокаторов (в т.ч. в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT_c, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT_c, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Лечение: специфического антидота для лечения передозировки препарата Аторвастатин-СЗ нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.