Аторвастатин и Нейродикловит

Гиперхолестеринемия:

• в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно типа IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны;
• для снижения повышенного общего холестерина, Хс-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

• профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска;
• вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

• болевой синдром при воспалениях неревматической природы;
• воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника:
  • хронический полиартрит;
  • остеоартрит;
  • спондилоартрит;
  • анкилозирующий спондилез (Болезнь Бехтерева);
  • остеоартроз;
• острый подагрический артрит;
• невриты и невралгии (шейный синдром, люмбаго, люмбоишиалгия, радикулит).

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи.

Перед началом лечения препаратом Аторвастатин-СЗ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.

Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут и титруется с учетом исходной концентрации Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта на проводимую терапию.

Максимальная суточная доза препарата для однократного приема составляет 80 мг.

В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата Аторвастатин-СЗ необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата Аторвастатин-СЗ составляет 10 мг 1 раз/сут; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума в течение 4 недель. При длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз/сут (снижение концентрации Хс-ЛПНП на 18-45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально и оценивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг/сут. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг/сут, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг/сут.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг/сут. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений Хс-ЛПНП, соответствующих современным рекомендациям.

У детей в возрасте от 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии начальная доза составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 80 мг/сут в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической терапии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

При нарушении функции печени дозу препарата Аторвастатин-СЗ необходимо снижать, при регулярном контроле активности печеночных трансаминаз: ACT и АЛТ.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации Хс-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.

Различий в эффективности, безопасности или терапевтическом эффекте препарата Аторвастатин-СЗ у пациентов пожилого возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином, телапревиром или комбинацией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза препарата Аторвастатин-СЗ не должна превышать 10 мг/сут. Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая большим количеством жидкости, желательно перед приемом пищи. Нельзя делить или разжевывать капсулы.

В зависимости от тяжести заболевания рекомендуемая доза препарата Нейродикловит составляет от 1 до 3 капс./сут, что эквивалентно 50-150 мг диклофенака в день.

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Для начальной терапии рекомендуемая доза составляет от 100 до 150 мг диклофенака натрия (по 1 капс. 2-3 раза/сут).

Как правило, поддерживающая доза - 1 капс. 1 или 2 раза/сут является достаточной.

Не следует превышать максимальную суточную дозу - 3 капс./сут.

Длительность терапии зависит от характера и тяжести заболевания и устанавливается врачом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени противопоказано.

У пожилых пациентов (65 лет и старше) требуется особая осторожность из-за возможного наличия сопутствующих заболеваний или недостаточной массы тела. Рекомендуется использовать самые низкие эффективные дозы у ослабленных пожилых пациентов или пациентов с низкой массой тела.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

• активное заболевание печени или повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методов контрацепции;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);
• одновременное применение с фузидовой кислотой;
• врожденные дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

С осторожностью: у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени; у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции почек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействие с другими лекарственными средствами)).

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровотечение из органов ЖКТ, перфорация органов ЖКТ;
• рецидивирующая пептическая язвенная болезнь или кровотечение (наличие в анамнезе двух или более эпизодов прободения или кровотечений);
• желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предшествующей терапией или приемом НПВП;
• хроническая сердечная недостаточность, функциональный класс II-IV по классификации NYHA;
• клинически подтвержденная ИБС;
• заболевания периферических артерий и сосудов головного мозга;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• цереброваскулярное кровотечение или другие виды острых кровотечений;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
• гематологические заболевания (например, нарушения кроветворения, поражение костного мозга, порфирия, геморрагический диатез);
• активное заболевание печени, печеночная недостаточность;
• прогрессирующее заболевание почек, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• пациенты с окклюзией периферических артерий;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;

• повышенная чувствительность к диклофенаку или другим компонентам препарата, в т.ч. другим НПВП или витаминам.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, язвенный колит и болезнь Крона вне обострения, наличие инфекции Helicobacter pylori, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин), значительное снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), пожилые пациенты (старше 65 лет) (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная масса, сезонный аллергический ринит, отек слизистой оболочки носовой полости (в т.ч. с носовыми полипами), ХОБЛ, хронические инфекционные заболевания дыхательных путей (особенно ассоциированные с аллергическими ринитоподобными симптомами), цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, длительное применение НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антигипертензивных препаратов, диуретиков.

Препарат Аторвастатин-СЗ обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие.

Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей классификацией: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; частота неизвестна - сахарный диабет (частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)).

Нарушения психики: нечасто - "кошмарные" сновидения, бессонница; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая невропатия; частота неизвестна - потеря или снижение памяти.

Со стороны органа зрения: нечасто - возникновение "пелены" перед глазами; редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в горле, носовое кровотечение; частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгии, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - недомогание, астенический синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов печеночных тестов (ACT и АЛТ), повышение активности сывороточной КФК; нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна - повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (НbА1).

Дети

Побочные реакции, связанные с приемом препарата Аторвастатин-СЗ по количеству не отличались от реакции на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Побочные эффекты, связанные с диклофенаком

Наиболее частыми побочными эффектами оказались нарушения со стороны ЖКТ, включая образования пептических язв. перфорации и желудочно-кишечные кровотечения, которые в некоторых случаях приводят к летальному исходу, особенно у пожилых пациентов.

После применения НПВП описано появление тошноты, рвоты, диареи, метеоризма, запора, диспепсии, боли в животе, крови в кале, кровавой рвоты, афтозного стоматита, обострение язвенного колита или болезни Крона (см. раздел "Особые указания"). Развитие гастрита встречалось реже.

В связи с применением НПВП описано развитие отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, васкулит.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - ингибирование агрегации тромбоцитов, риск кровотечений, тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемию), агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, усталость, сонливость; очень редко - парестезия, нарушения вкуса, ухудшение памяти, судороги, тремор, тревожность, асептический менингит, цереброваскулярные явления; частота неизвестна - длительное ежедневное применение (более 6-12 месяцев) витамина В₆ в дозах, превышающих 50 мг, может вызвать периферическую сенсорную невропатию.

Психические нарушения: очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психотические реакции.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения (расплывчатое зрение, диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - преходящее нарушение слуха и лабиринтные нарушения.

Со стороны дыхательной системы: редко - астма (включая одышку); очень редко - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, незначительное кровотечение; часто - диспепсия, боль в эпигастральной области, метеоризм, потеря аппетита, ощущение вздутия живота; редко - гастрит, желудочно-кишечные кровотечения (включая скрытые), геморрагическая диарея, кровь в кале, пептические язвы (сопровождающиеся и не сопровождающиеся кровотечением и/или перфорацией), кровавая рвота; очень редко - жалобы на симптомы в нижней части живота (включая неспецифический геморрагический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (включая язвенный стоматит), глоссит, поражения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур кишечника, панкреатит; частота неизвестна - ишемический колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения со стороны печени (повышение уровня сывороточных трансаминаз); нечасто - гепатит, желтуха; очень редко - молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, обратимая алопеция, экзема, эритема, пурпура (включая аллергическую пурпуру), синдром Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, светочувствительность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - обострение инфекционного воспаления.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая артериальную гипотензию, шок); очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица).

Результаты клинических и эпидемиологические исследований неизменно указывают на повышенный риск артериального тромбоза (например, инфаркта миокарда или инсульта), связанный с применением диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сут) и на протяжении длительного времени (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

При возникновении какого-либо из следующих симптомов потенциально опасных побочных эффектов пациентов следует проинформировать о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу:

• дискомфорт в желудке, изжога или боль в желудке;
• рвота с кровью, черный стул или гематурия;
• кожные реакции, такие как сыпь или зуд;
• затрудненное дыхание, одышка, отек лица или других частей головы;
• окрашивание кожи или склер глаз в желтый цвет;
• выраженная усталость с потерей аппетита;
• постоянные боли в горле, поражения во рту, истощение или лихорадка;
• носовое кровотечение, кровоизлияние в кожу;
• отек лица, ног или стоп;
• уменьшение экскреции мочи в сочетании с выраженным истощением;
• сильная головная боль или ригидность затылочных мышц;
• боль в грудной клетке;
• помутнение сознания.

Синтетическое гиполипидемическое средство. Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предшественник стероидов, включая холестерин.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови холестерина (Хс), холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛГГНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает неустойчивое повышение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию холестерина на 30-46%, Хс-ЛПНП - на 41-61%, апо-В - на 34-50% и ТГ - на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию Хс-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеидов промежуточной плотности (Хс-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации Хс-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5.1-8.7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно.

Аторвастатин-СЗ в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и показателя смертности на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26%. У пациентов с различными исходными концентрациями Хс-ЛПНП Аторвастатин-СЗ вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертности (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией, также как у мужчин и женщин, и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта.

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений (ИБС с летальным исходом и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) на 36%, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29%, фатальный и нефатальный инсульт на 26% (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOTLLA)).

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37%, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42%, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48% вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации Хс-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).

Атеросклероз

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0.4% за 1.8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт

Аторвастатин в дозе 80 мг/сут уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22%, нефатального ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22%, фатального и нефатального инсульта на 25% (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).

Комбинированный лекарственный препарат, содержащий НПВП (диклофенак) и витамины группы В.

Диклофенак обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Неселективно ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов, являющихся основным звеном в развитии воспаления.

При применении препарата отмечен выраженный анальгезирующий эффект при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. При посттравматических воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боль (как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек.

Тиамин (витамин В₁) в организме человека в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом многих ферментных реакций. Витамин В₁ играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах.

Пиридоксин (витамин В₆) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилированной форме является коферментом в метаболизме аминокислот (декарбоксилирование, переаминирование). Выступает в качестве кофермента важнейших ферментов, действующих в нервных тканях. Участвует в биосинтезе многих нейромедиаторов - таких как допамин, серотонин, норадреналин, адреналин, гистамин и ГАМК.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, а также участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма - в переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов. Оказывает благоприятное влияние на процессы в нервной системе (синтез нуклеиновых кислот и липидный состав цереброзидов и фосфолипидов). Коферментные формы цианокобаламина - метилкобаламин и аденозилкобаламин необходимы для репликации и роста клеток.

Комбинация витаминов группы В потенцирует анальгезирующее действие диклофенака.

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь: время достижения С_max в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин С_max аторвастатина на 20% выше, а AUC - на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность - около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при "первом прохождении" через печень. Прием пищи снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно), о чем свидетельствуют результаты определения C_max и AUC, однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (С_max и AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний V_d аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т. е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Т_1/2 аторвастатина составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% принятой дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (С_max примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети. В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥4 ммоль/л получали аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг 1 раз/сут соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Недостаточность функции почек. Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови. Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось.

Недостаточность функции печени. Концентрация препарата значительно повышается (C_max примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLC01B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2.4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл-1.2 л/сут) отмечали большее увеличение AUC (до 2.5) и/или C_max (до 1/71).

** На основании образца, взятого однократно через 8-16 ч после приема препарата.

¹ Т.к. рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

^× Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от доз, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов

^& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).

Диклофенак

Всасывание

После приема внутрь диклофенак всасывается полностью. Пища замедляет скорость абсорбции на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%.

C_max 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л) достигается примерно через 2 ч после перорального приема в дозе 50 мг. Концентрация в плазме находится в линейной зависимости от величины дозы препарата. В случае приема капсулы во время или после еды, прохождение через желудок замедляется (по сравнению с приемом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Т.к. около половины диклофенака подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень, AUC в случае применения препарата внутрь или ректально почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе.

Изменение показателей фармакокинетики диклофенака при повторном введении не отмечается. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции не отмечается. Биодоступность - 50%.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 99.7% (преимущественно с альбумином). Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его C_max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Т_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 11 ч).

Диклофенак выводится с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака происходит в печени. 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Выведение

Общий системный клиренс диклофенака из плазмы составляет 263±56 мл/мин. Конечный Т_1/2 составляет 1-2 ч. Т_1/2 четырех метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч.

Один из метаболитов 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак имеет более длительный Т_1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60% введенной дозы выводится в виде глюкуроновых конъюгатов неизмененного действующего вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых также превращаются в глюкуроновые конъюгаты. Менее 1% выводится из организма в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Всасывание, метаболизм и выведение диклофенака не зависят от возраста.

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции неизмененного действующего вещества не отмечается. При КК менее 10 мл/мин увеличивается выведение метаболитов с желчью.

У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Витамины В₁, В₆, В₁₂

Витамины, входящие в состав препарата Нейродикловит, являются водорастворимыми, что исключает возможность их кумуляции в организме.

Тиамин и пиридоксин всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, метаболизируются в печени и выводятся почками (около 8-10% - в неизмененном виде). Степень всасывания зависит от дозы, при передозировке значительно увеличивается выведение тиамина и пиридоксина через кишечник.

Всасывание цианокобаламина зависит в большой степени от наличия в организме внутреннего фактора (в желудке и верхнем отделе тонкого кишечника), в дальнейшем доставка витамина в ткани определяется транспортным белком транскобаламином. После метаболизма в печени цианокобаламин выводится в основном с желчью, степень выведения почками вариабельна - от 6% до 30%.

Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата Аторвастатин-СЗ противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.

Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.

Препарат Аторвастатин-СЗ противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелательных явлений у грудных детей.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Диклофенак

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на течение беременности и/или развитие эмбриона или плода.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске невынашивания, пороков развития сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Применение ингибиторов синтеза простагландинов в III триместре беременности может привести к следующим осложнениям:

• у плода - преждевременное закрытие артериального боталлова протока и развитие легочной гипертензии; нарушение функции почек, которая может прогрессировать до почечной недостаточности и маловодия;
• у матери и ребенка в конце беременности - удлинение времени кровотечения, связанное с ингибированием агрегации тромбоцитов, которое может наблюдаться даже при применении препарата в очень низких дозах; угнетение маточных сокращений, приводящее к задержке или удлинению процесса родов.

Витамины В₁, В₆ и В₁₂

Содержание витаминов в этой комбинации заметно превышает дозы, рекомендованные для применения во время беременности. Поэтому препарат Нейродикловит противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Витамины В₁, В₆ и В₁₂, а также небольшое количество диклофенака проникают в грудное молоко. Препарат не следует применять в период грудного вскармливания во избежание нежелательного влияния на ребенка. При необходимости применения препарата у женщины в этот период грудное вскармливание прекращают.

Планирование беременности

Поскольку Нейродикловит может оказывать отрицательное действие на фертильность, женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется принимать препарат. У пациенток, проходящих обследование и лечение по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).

Влияние на печень

Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата Аторвастатин-СЗ отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) активности печеночных трансаминаз - ACT и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших препарат Аторвастатин-СЗ. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0.2%, 0.2%, 0.6% и 2.3% соответственно. Повышение активности печеночных трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Аторвастатин-СЗ, временной или полной отмене препарата активность печеночных трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Аторвастатин-СЗ в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.

До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата Аторвастатин-СЗ или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности печеночных трансаминаз АЛТ и ACT следует контролировать до тех пор, пока показатели не нормализуются. Если повышение активности ACT или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Аторвастатин-СЗ (см. раздел "Побочное действие").

Препарат Аторвастатин-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени.

Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность печеночных трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата Аторвастатин-СЗ (см. раздел "Противопоказания").

Действие на скелетные мышцы

У пациентов, получавших препарат Аторвастатин-СЗ, отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное действие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию препаратом Аторвастатин-СЗ следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на нее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Фармакокинетика"). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент CYP3A4 - основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя препарат Аторвастатин-СЗ в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, противогрибковыми средствами из группы азолов, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел "Режим дозирования"). Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях до начала терапии аторвастатином:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
• уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
• заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
• у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
• ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействие с другими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН), не следует начинать терапию аторвастатином.

При применении препарата Аторвастатин-СЗ, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль состояния скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом Аторвастатин-СЗ следует временно прекратить или полностью отменить.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов соотношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно не определено, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.

После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациента без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2 в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).

Сахарный диабет

Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, это риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому не может являться причиной для отмены терапии. Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторвастатином.

Эндокринная система

При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в т.ч. аторвастатина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (НbА1) и концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии препарата Аторвастатин-СЗ на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных видов деятельности.

Следует избегать одновременного применения препарата Нейродикловит и системных НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, в связи с отсутствием данных, подтверждающих синергичное действие, и возможностью дополнительных побочных эффектов.

Побочные эффекты можно минимизировать путем использования наименьшей эффективной дозы на протяжении наиболее короткого периода, необходимого для контроля симптомов (см. раздел "Режим дозирования" и описанные ниже риски осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы).

Действие на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга

Диклофенак повышает риск сердечно-сосудистых тромбозов (в т.ч. инфаркта миокарда и инсульта).

Соответствующий мониторинг и консультирование необходимы у пациентов, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию и/или легкую или среднетяжелую декомпенсированную сердечную недостаточность, поскольку на фоне применения НПВП описаны задержка жидкости и появление отеков.

У пациентов со значительными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение), неконтролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированной сердечной недостаточностью, диагностированной ИБС, периферической артропатией и/или атеросклерозом сосудов головного мозга следует тщательно оценить необходимость применения диклофенака.

Аналогичную оценку необходимо выполнить и перед началом длительного применения диклофенака у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений при применении диклофенака может увеличиваться при увеличении дозы и продолжительности применения, следует использовать наименьшую эффективную суточную дозу на протяжении как можно более короткого периода. Необходимо периодически оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и его ответ на терапию.

Действие на ЖКТ

При применении всех НПВП отмечались такие явления, как кровотечения, изъязвления или перфорации ЖКТ, в ряде случаев со смертельным исходом.

Данные явления могут возникнуть в любое время при применении препаратов у пациентов с наличием или отсутствием предшествующих симптомов или серьезными желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе или без них. У пожилых пациентов подобные осложнения обычно имеют более серьезные последствия.

Одновременное употребление алкоголя может привести к увеличению риска желудочно-кишечных кровотечений.

Если у пациента, получающего диклофенак, развивается желудочно-кишечное кровотечение или язва, применение диклофенака необходимо прекратить.

Как и в случае всех НПВП, при назначении диклофенака пациентам с симптомами, свидетельствующими о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, или пациентам, имеющим в анамнезе язву, кровотечение или перфорацию желудка или кишечника, необходимо соблюдать особую осторожность и тщательно следить за состоянием пациента во время применения диклофенака (см. раздел "Побочное действие").

Риск кровотечения, изъязвления или перфорации желудка или кишечника выше при увеличении дозы НПВП, а также у пациентов, имеющих в анамнезе язву желудка или кишечника, особенно осложненную кровотечением или перфорацией (см. раздел "Противопоказания"), и у пожилых пациентов. Применение диклофенака у этих пациентов необходимо начинать с наименьшей доступной дозы. У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с использованием защитных препаратов (например, мизопростола или ингибиторов протоновой помпы), так же, как и у пациентов, нуждающихся в одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих низкую дозу ацетилсалициловой кислоты/аспирина, или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить риск осложнений со стороны ЖКТ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с поражением ЖКТ в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно о желудочно-кишечных кровотечениях), особенно в начале терапии.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих препараты, которые могут увеличить риск изъязвления или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, например, варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антитромбоцитарные препараты (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Также необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов, имеющих в анамнезе заболевания ЖКТ (язвенный колит или болезнь Крона), поскольку у них может развиться обострение (см. раздел "Побочное действие").

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, получающих НПВП, повышен риск побочных эффектов, особенно желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, которые могут привести к летальному исходу. Особое внимание необходимо уделять пожилым пациентам в связи с общим клиническим состоянием. В частности, у ослабленных пожилых пациентов и пожилых пациентов со сниженной массой тела следует применять препарат в наименьшей эффективной дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Действие на кожу

На фоне применения НПВП описаны очень редкие случаи серьезных кожных реакций, некоторые из которых приводили к летальному исходу, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. раздел "Побочное действие"). Риск этих реакций наиболее высок в самом начале курса: в большинстве случаев реакции развивались в течение первого месяца применения препарата.

При первом появлении кожной сыпи, поражения слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности применение диклофенака необходимо прекратить.

Действие на печень

При назначении диклофенака пациентам с печеночной недостаточностью необходимо тщательно следить за их состоянием в связи с возможным развитием обострения.

Как и при применении других НПВП, на фоне применения диклофенака может увеличиться содержание одного или нескольких печеночных ферментов. Во время длительного применения диклофенака необходим регулярный мониторинг функции печени в качестве профилактической меры. Если патологические результаты функциональных проб печени сохраняются или ухудшаются, при появлении клинических симптомов, свидетельствующих о развитии заболевания печени, или при появлении других проявлений (например, эозинофилия, сыпь) применение диклофенака следует прекратить. При применении диклофенака гепатит может развиться без продромальных симптомов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении диклофенака у пациентов с печеночной порфирией, поскольку диклофенак может вызвать обострение заболевания.

Сердечно-сосудистая система, почки, водно-электролитный баланс

Поскольку на фоне применения НПВП описаны задержка жидкости и появление отеков, особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью, пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе, пожилых пациентов, пациентов, одновременно получающих диуретики или другие препараты, которые могут значительно влиять на функции почек (см. также "Действие на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга").

Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов, у которых по какой-либо причине значительно уменьшен объем внеклеточной жидкости (например, до или после крупной операции), в связи с возможными осложнениями, такими как кровотечения и нарушения водно-электролитного баланса. При применении диклофенака у таких пациентов рекомендуется мониторинг функций почек в качестве профилактической меры.

Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с гипернатриемией.

Гематологические эффекты

Рекомендуется применять диклофенак только короткими курсами.

Во время длительного применения диклофенака, как и в случае других НПВП, рекомендуется мониторировать параметры общего анализа крови. Тщательный мониторинг необходим у пациентов с нарушениями гемостаза и тромбоцитопенией (см. раздел "Противопоказания"). Как и в случае других НПВП, диклофенак в высоких дозах может временно ингибировать один из этапов агрегации тромбоцитов.

ЦНС

Невропатии наблюдались при длительном приеме (более 6-12 месяцев) витамина В₆ в суточных дозах, превышающих 50 мг, и при кратковременном приеме (более 2 месяцев) витамина В₆ в дозах, превышающих 1 г/сут.

При развитии симптомов или признаков периферической сенсорной невропатии (парестезии) дозу следует пересмотреть и прекратить прием лекарственного препарата при необходимости.

Существующая астма/гиперчувствительность/иммунная система

У пациентов с астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носа (полипами носа), хроническими обструктивными заболеваниями легких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно если они связаны с симптомами, напоминающими аллергический ринит) такие реакции на НПВП, как обострения астмы (так называемая непереносимость анальгетиков/аспириновая астма), отек Квинке или крапивница, встречаются чаще, чем у других пациентов. Поэтому у таких пациентов рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также применимо к пациентам с аллергией на другие препараты, проявляющейся, например, в виде кожных реакций, зуда или крапивницы. Перед началом инфузии необходимо задать пациенту вопросы о реакциях гиперчувствительности (например, аллергический ринит), хронических инфекционных заболеваниях легких и астме. Как и в случае других НПВП, аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, также могут развиваться без предшествующего применения препарата.

Пациентов следует проинформировать о том, что в случае развития у них любой из реакций гиперчувствительности, например, отека лица, отека дыхательных путей (отека гортани), одышки, астмы, тахикардии, кожных реакций (эритема, экзантема, крапивница, зуд) и/или падения АД, необходимо прекратить применение препарата и немедленно проконсультироваться с врачом.

Особую осторожность необходимо соблюдать у пациентов, страдающих системной красной волчанкой и смешанными заболеваниями соединительной ткани. У пациентов с такими заболеваниями описано появление симптомов асептического менингита (ригидность мышц шеи, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка и дезориентация) (см. раздел "Побочное действие").

Общее состояние

Как и другие НПВП, диклофенак может маскировать симптомы инфекций (например, боль), благодаря своим фармакодинамическим свойствам. Если симптомы (например, боль, воспаление) сохраняются или ухудшаются, например, при ухудшении общего состояния или появлении лихорадки, пациенту необходимо обратиться к лечащему врачу. В таких случаях следует оценить показания к противоинфекционной/антибактериальной терапии.

Головная боль, индуцированная анальгетиками

Неоправданное и длительное применение анальгетиков в высоких дозах может индуцировать головную боль, для лечения которой нельзя увеличивать дозу препарата. При необходимости следует проинформировать об этом пациента.

Анальгетическая нефропатия

Рутинное применение анальгетиков, особенно комбинации нескольких анальгетических веществ, может привести к стойкому поражению почек, включая риск почечной недостаточности. При необходимости пациенты должны быть об этом проинформированы.

Контроль лабораторных параметров

В зависимости от продолжительности применения диклофенака настоятельно рекомендуется осуществлять мониторинг ионограммы сыворотки крови, кислотно-основного равновесия, водного баланса и активности печеночных ферментов, а также функций печени и почек, общего анализа крови, свертывания крови и теста на скрытую кровь в кале.

При одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов необходимо контролировать содержание глюкозы в крови.

При применении калийсберегающих диуретиков необходимо тщательно мониторировать содержание калия в сыворотке крови. При применении антикоагулянтов необходимо контролировать свертывание крови. Дополнительные рекомендации приведены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Диклофенак благодаря своим фармакодинамическим свойствам может маскировать симптомы, характерные для инфекционно-воспалительных заболеваний.

При введении витамина В₁₂ клиническая картина, а также лабораторные анализы при фуникулярном миелозе или пернициозной анемии могут терять свою специфичность.

Прием алкоголя и черного чая снижает абсорбцию тиамина. Употребление напитков, содержащих сульфиты (например, вино) повышает деградацию тиамина.

Пациентам с новообразованиями, за исключением случаев, сопровождающихся мегалобластной анемией и дефицитом витамина В₁₂, не следует применять препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Нейродикловит возникают зрительные нарушения, головокружение, сонливость или другие нарушения со стороны ЦНС, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СYР3А4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел "Особые указания").

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.

Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и другие). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.

Применение умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводилось. Известно, что и амиодарон и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты

На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции со стороны скелетно-мышечной системы, в т.ч. рабдомиолиз. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. Если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, следует применять аторвастатин в минимальной эффективной дозе, а также проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетемиб

Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной системы, в т.ч. рабдомиолиза. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем

Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Циметидин

Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел "Фармакокинетика").

Итраконазол

Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел "Фармакокинетика").

Грейпфрутовый сок

Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1.2 л/сут) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Ингибиторы транспортного белка

Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5.2 мг/кг/сут приводит к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8.7) (см. раздел "Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Глекапревир и пибрентасвир является ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Режим дозирования").

Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Режим дозирования").

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды

Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0.66), однако степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при этом не изменялась.

Феназон

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол

При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0.74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин

При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг C_ss дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1.15). Пациентам, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется соответствующее наблюдение.

Азитромицин

При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение норэтистерона (изменение AUC: 1.28) и этинилэстрадиола (изменение AUC: 1.19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин

При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1.7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить так же, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатина не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин

В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина 10 мг привело к клинически незначительному увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18).

Фузидовая кислота

Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.

Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

При одновременном применении препарата Нейродикловит с перечисленными ниже лекарственными препаратами могут возникнуть следующие реакции:

НПВП и ГКС - увеличение частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Антикоагулянты и антиагреганты - увеличение риска развития кровотечений (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Ацетилсалициловая кислота - повышение риска кровотечения из ЖКТ (рекомендуется соблюдать осторожность, проводить тщательный мониторинг свертываемости крови).

Литий, дигоксин - повышение содержания лития и концентрации дигоксина в плазме крови (рекомендуется постоянный контроль содержания лития и гликозидов в сыворотке крови).

Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II - уменьшение гипотензивного действия (рекомендуется контроль АД), увеличение риска нефротоксичности, гиперкалиемии (рекомендуется контролировать функцию почек и содержание калия, необходима достаточная гидратация).

Антигипертензивные препараты - уменьшение гипотензивного эффекта (рекомендуется тщательный контроль артериального давления).

Диуретики - уменьшение гипотензивного эффекта (рекомендуется контроль АД), увеличение риска нефротоксичности (рекомендуется контролировать функцию почек, необходима достаточная гидратация).

Калийсберегающие диуретики - потенцирование эффекта (рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений (следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациентов, получающих одновременное лечение данными лекарственными препаратами).

Алкоголь - повышение риска повреждения слизистой оболочки ЖКТ и обострения потенциального желудочно-кишечного кровотечения (комбинации следует избегать).

Циклоспорины - увеличение риска нарушений ЖКТ (комбинации следует избегать).

Триамтерен - почечная недостаточность (комбинации следует избегать).

Такролимус - почечная недостаточность (комбинации следует избегать).

Ингибиторы цитохрома Р4502С9 (например, сульфинпиразон и вориконазол) - увеличение концентрации диклофенака в сыворотке крови и его экспозиции (комбинации следует избегать).

Моклобемид - увеличенный эффект диклофенака.

Колестирамин, колестипол - задержка и уменьшение всасывания диклофенака (рекомендуется принимать диклофенак за 1 ч до или через 4-6 ч после приема данных препаратов).

Метотрексат - усиление токсичности метотрексата вследствие ингибирования клиренса и увеличения содержания метотрексата в крови (рекомендуется соблюдать осторожность при применении диклофенака менее чем за 24 ч до или через 24 ч после приема метотрексата).

Фенитоин - увеличение концентрации в плазме крови (рекомендуется постоянный контроль содержания в плазме и коррекция дозы).

Пероральные гипогликемические препараты - возможны колебания концентрации глюкозы в крови (рекомендуется проводить контроль концентрации глюкозы в крови).

Хинолоны - имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов, получавших одновременно производные хинолона и диклофенак (комбинации следует избегать).

Зидовудин - увеличение риска гематотоксичности.

Витамин В₆ может снижать эффективность леводопы при одновременном применении.

Тиамин инактивируется 5-фторурацилом в результате конкурентного ингибирования последним фосфорилирования тиамина.

При длительном лечении фуросемидом возможно повышение почечной экскреции тиамина.

Изониазид, циклосерин, D-пеницилламин могут снижать эффективность витамина В₆.

Антациды, алкоголь и чай снижают всасывание тиамина.

Совместное применение антагонистов пиридоксина (например, изониазида, гидралазина, D-пеницилламина или циклосерина) может уменьшить эффективность витамина В₆.

Сульфитсодержащие напитки (например, вино) способствуют разрушению тиамина.

Лечение: специфического антидота для лечения передозировки препарата Аторвастатин-СЗ нет. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.

Симптомы

Признаками передозировки могут быть рвота, желудочно-кишечные кровотечения, диарея, головокружение, шум в ушах и судороги. В случае значительного отравления возможны острая почечная недостаточность и повреждение печени, а также угнетение дыхания и цианоз.

Лечение

При передозировке пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение симптоматической терапии и поддерживающих мер, направленных на стабилизацию жизненно важных функций организма. Форсированный диурез, гемодиализ и гемоперфузия не рекомендованы. После приема потенциально токсичной избыточной дозы может потребоваться введение активированного угля, а также освобождение желудка (рвота, промывание желудка).