Адвил и Коселуго

Симптоматическое лечение в качестве противовоспалительного и жаропонижающего средства: воспалительно-дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (в т.ч. ревматический и ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз), суставной синдром при обострении подагры, псориатический артрит, тендинит, бурсит, радикулит, травматическое воспаление мягких тканей и опорно-двигательного аппарата. Невралгии, миалгии, болевой синдром при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднексите, альгодисменорея, головная и зубная боль. Лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях, при детских инфекциях, при постпрививочных реакциях у детей (в соответствующих лекарственных формах).

• в качестве монотерапии для лечения симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) (см. раздел "Фармакологические свойства").

Принимают внутрь. Индивидуальный режим дозирования зависит от показаний, выраженности клинических проявлений, возраста пациента.

Разовая доза для взрослых и детей старше 6 лет составляет 200-400 мг. Возможен прием 3-4 раза в сутки.

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 1200 мг; для детей в возрасте 12-17 лет - 1000 мг; для детей в возрасте от 6 до 12 лет - 800 мг.

Для детей младше 6 лет доза зависит от возраста и массы тела ребенка. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг/кг массы тела c интервалами между приемами препарата 6-8 ч.

Препарат предназначен для приема внутрь. Препарат следует принимать натощак, пищу и напитки (за исключением воды) не следует употреблять в течение 2 ч до приема препарата и в течение 1 ч после (см. разделы "Фармакокинетика" и " Лекарственное взаимодействие"). Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не разжевывать, не растворять и не открывать, поскольку это может ухудшить высвобождение препарата и повлиять на абсорбцию селуметиниба.

Препарат не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком. Перед началом терапии необходимо оценить способность пациента проглотить капсулу. Ожидается, что для проглатывания капсулы селуметиниба будет достаточно стандартного способа проглатывания лекарственного препарата. У пациентов с затруднением проглатывания капсулы следует рассмотреть возможность обращения к соответствующему медицинскому работнику, например, к логопеду, чтобы установить подходящие методы, применимые к конкретному пациенту.

Терапию следует назначать под контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с симптоматическими, неоперабельными плексиформными нейрофибромами.

Рекомендуемая доза препарата Коселуго составляет 25 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) 2 раза /сут (приблизительно каждые 12 ч), для приема внутрь.

Доза подбирается индивидуально на основе ППТ (мг/м²) и округляется до ближайшей достижимой дозы 5 мг или 10 мг (до максимальной однократной дозы 50 мг). Для получения необходимой дозы можно комбинировать капсулы препарата Коселуго разной дозировки (Таблица 2).

Таблица 2.Рекомендуемая доза в зависимости от площади поверхности тела

^а Рекомендуемая доза для пациентов с ППТ менее 0.55 м² не определена.

Терапию препаратом Коселуго следует продолжать пока наблюдается клиническая польза, или до прогрессирования ПН или развития неприемлемой токсичности. Данные о пациентах старше 18 лет ограничены, поэтому продолжение терапии при достижении взрослого возраста должно основываться на оценке врачом соотношения пользы и рисков у конкретного пациента. Однако начало терапии препаратом Коселуго у взрослых пациентов нецелесообразно.

Пропуск приема дозы препарата

При пропуске приема препарата Коселуго дозу следует принять только в том случае, если до следующего запланированного приема препарата осталось более 6 ч.

Рвота

При возникновении рвоты после приема препарата Коселуго дополнительную дозу принимать не следует. Пациенту следует продолжить прием препарата в следующий запланированный прием.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности препарата может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы, или прекращение терапии селуметинибом (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Рекомендации по снижению дозы приведены в Таблице 3, при этом может потребоваться разделение суточной дозы на два приема с разной дозировкой или прием 1 раз/сут.

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы препарата при нежелательных реакциях

^a На основе ППТ, как указано в Таблице 2.

^b Прекратить терапию у пациентов, у которых наблюдается непереносимость препарата Коселуго после двух снижений дозы.

Рекомендации по изменению дозы при развитии нежелательных реакций, связанных с применением данного лекарственного препарата, приведены в Таблице 4.

Таблица 4. Рекомендации по изменению дозы препарата при нежелательных реакциях

^*Общие терминологические критерии нежелательных явлений ( Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE))

Рекомендации по изменению дозы препарата при сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). В случаях бессимптомного снижения ФВЛЖ на ≥10 процентных пунктов от исходного значения и ниже установленной нижней границы нормы (НГН) терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления. При возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень (см. Таблицу 3).

У пациентов с симптоматическим снижением ФВЛЖ или снижением ФВЛЖ 3 или 4 степени тяжести следует прекратить применение селуметиниба и незамедлительно обратиться к кардиологу (см. раздел "Особые указания").

Рекомендации по изменению дозы препарата при проявлении токсичности со стороны органа зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией со снижением остроты зрения терапию селуметинибом следует приостановить до разрешения явления; при возобновлении терапии дозу селуметиниба следует снизить на один уровень (см. Таблицу 3). В случае диагностирования у пациента отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явления. Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19. Не рекомендуется одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии. В случае необходимости одновременного применения мощного или умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 или CYP2C19 рекомендуется следующее снижение дозы препарата Коселуго: если пациент в настоящее время принимает 25 мг/м² 2 раза/сут, дозу снижают до 20 мг/м² 2 раза/сут; если пациент в настоящее время принимает 20 мг/м² 2 раза/сут, дозу снижают до 15 мг/м² 2 раза/сут (см. таблицу 5 и раздел "Лекарственное взаимодействие").

Таблица 5. Рекомендуемая доза для достижения уровня дозы 20 мг/м² или 15 мг/м² 2раза/сут.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени. На основании данных клинических исследований пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести начальную дозу препарата следует снизить до 20 мг/м² ППТ 2 раза/сут (см. Таблицу 5). Применение препарата Коселуго противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Этническая принадлежность. У взрослых добровольцев азиатского происхождения отмечалась повышенная системная экспозиция, однако при поправке на массу тела наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у добровольцев-европеоидов. Не требуется специальной коррекции начальной дозы у пациентов детского возраста азиатского происхождения, однако эти пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления нежелательных явлений (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Коселуго у детей в возрасте до 3 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел "Противопоказания").

Повышенная чувствительность к ибупрофену; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения или язвенное кровотечение в активной фазе или в анамнезе (2 или более подтвержденных эпизода язвенной болезни или язвенного кровотечения); кровотечения или перфорация язвы органов ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВС; тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA); выраженные нарушения функции почек и/или печени; заболевания зрительного нерва, "аспириновая триада", нарушения кроветворения; период после проведения аортокоронарного шунтирования; внутричерепное или другое кровотечение; гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция), геморрагические диатезы; III триместр беременности.

С осторожностью: одновременный прием других НПВС; наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или язвенного кровотечения ЖКТ; гастрит, энтерит, колит, наличие инфекции Helicobacter pylori, язвенный колит; бронхиальная астма или аллергические заболевания в стадии обострения или в анамнезе; системная красная волчанка или смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) - повышен риск асептического менингита; ветряная оспа; почечная недостаточность, в т.ч. при обезвоживании (КК менее 30-60 мл/мин), нефротический синдром, печеночная недостаточность, цирроз печени с портальной гипертензией; гипербилирубинемия; артериальная гипертензия и/или сердечная недостаточность; цереброваскулярные заболевания; заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия); тяжелые соматические заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; курение; частое употребление алкоголя; одновременное применение лекарственных средств, которые могут увеличить риск возникновения язв или кровотечения, в частности, пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина) или антиагрегантов (в т.т ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела); I-II триместр беременности; период грудного вскармливания; пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к селуметинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• беременность;
• детский возраст до 3 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нарушения кроветворения (анемия, лейкопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности - неспецифические аллергические реакции и анафилактические реакции, реакции со стороны дыхательных путей (бронхиальная астма, в т.ч. ее обострение, бронхоспазм, одышка, диспноэ), кожные реакции (зуд, крапивница, пурпура, отек Квинке, эксфолиативные и буллезные дерматозы, в т.ч. токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), аллергический ринит, эозинофилия; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. отек лица, языка и гортани, одышка, тахикардия, артериальная гипотензия (анафилаксия, отек Квинке или тяжелый анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, тошнота, диспепсия (в т.ч. изжога, вздутие живота); редко - диарея, метеоризм, запор, рвота; очень редко - пептическая язва, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кровавая рвота, в некоторых случаях с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста, язвенный стоматит, гастрит; частота неизвестна - обострение колита и болезни Крона.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит и желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность (компенсированная и декомпенсированная), особенно при длительном применении, в сочетании с повышением концентрации мочевины в плазме крови и появлением отеков, гематурии и протеинурии; нефритический синдром, нефротический синдром, папиллярный некроз, интерстициальный нефрит, цистит.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; очень редко - асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, периферические отеки; при длительном применении повышен риск тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда, инсульт), повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхиальная астма; бронхоспазм; одышка.

Со стороны лабораторных показателей: возможно - снижение содержания гематокрита или гемоглобина, увеличение времени кровотечения, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, уменьшение клиренса креатинина, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности печеночных трансаминаз.

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности монотерапии селуметинибом у пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН был установлен по данным оценки объединенной популяции для анализа безопасности, состоящей из 74 пациентов детского возраста (20-30 мг/м² 2 раза/сут). Этот пул пациентов детского возраста включал 50 пациентов в страте 1 исследования II фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе 25 мг/м^{2 ₂} раза/сут (набор данных основного исследования), и 24 пациента в исследовании I фазы SPRINT, получавших селуметиниб в дозе от 20 до 30 мг/м² 2раза/сут (исследование по подбору дозы). Клинически значимых различий профиля безопасности в исследовании I фазы SPRINT и страте 1 исследования II фазы SPRINTне было выявлено. Данный профиль безопасности также был подтвержден объединенными данными по безопасности 7 исследований, спонсируемых компанией АстраЗенека, у взрослых пациентов с различными типами опухолей (N=347), которые получали селуметиниб в дозе от 75 до 100 мг 2 раза/сут.

В пуле пациентов детского возраста с НФ1 с ПН медиана общей продолжительности терапии селуметинибом составила 28 месяцев (диапазон: от <1 до 71 месяца), 23% пациентов терапию селуметинибом получали в течение >48 месяцев. У пациентов в возрасте ≥2 до 11 лет (N=45) частота таких нежелательных реакций, как гипоальбуминемия, сухость кожи, лихорадка и изменение цвета волос, была выше таковой у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (N=29).

В пуле пациентов детского возраста (N=74, включающем набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT) наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести (частота ≥ 45%) были рвота (82%), сыпь (80%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (76%), диарея (77%), тошнота (73%), астенические явления (59%), сухость кожи (58%), лихорадка (57%), акнеформная сыпь (54%), гипоальбуминемия (50%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (50%) и паронихия (45%). Приостановка терапии и снижение дозы из-за развития нежелательных явлений были зарегистрированы у 78% и 32% пациентов соответственно. Наиболее частыми наблюдавшимися нежелательными реакциями, приводившими к изменению дозы селуметиниба (приостановке терапии или снижению дозы), были рвота (26%), паронихия (16%), диарея (15%) и тошнота (11%). У 12% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных явлений. Сообщалось о развитии следующих серьезных нежелательных реакций: диарея (3%), анемия (3%), лихорадка (3%), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (3%), повышение концентрации креатинина в крови (1%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 6 представлены нежелательные реакции, выявленные в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН и у взрослых пациентов (см. сноску к Таблице 6). Частота определена на основании пула данных пациентов детского возраста (N=74), включающего набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT. Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по системно-органным классам MedDRA. Внутри каждого класса предпочтительные термины перечислены в порядке убывания частоты и затем в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных), включая отдельные сообщения.

Таблица 6. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в пуле данных пациентов детского возраста (основное исследование II фазы SPRINT, страта 1 (N=50), и поддерживающее исследование I фазы SPRINT(N=24)), а также в других известных клинических исследованиях у взрослых пациентов (N=347)³

¹ См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

² Все реакции были 3 степени тяжести по CTCAE, за исключением одного случая повышения активности КФК в крови 4 степени тяжести по CTCAEи одного случая повышения концентрации креатинина в крови 4 степени тяжести по CTCAE. Летальных исходов не было.

³ Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в других клинических исследованиях у взрослых пациентов (N=347) с различными типами опухолей, получавших терапию селуметинибом (75 мг 2 раза/сут). Данные нежелательные лекарственные реакции не отмечались в популяции пациентов детского возраста с НФ1 с неоперабельными ПН.

⁴ Процент в пуле данных пациентов детского возраста (N=74) с округлением до ближайшего десятичного числа.

⁵ Нежелательные лекарственные реакции на основании группирования отдельных предпочтительных терминов:

Астенические явления: астения, утомляемость.

Центральная серозная ретинопатия/отслойка пигментного эпителия сетчатки: отслойка пигментного эпителия сетчатки в макулярной области, хориоретинопатия.

Одышка: одышка при физической нагрузке, одышка, одышка в состоянии покоя.

Отек лица: отек лица, периорбитальный отек.

Снижение концентрации гемоглобина: анемия, снижение концентрации гемоглобина.

Изменения состояния волос: алопеция, изменение цвета волос.

Повышение артериального давления: повышение артериального давления, артериальная гипертензия.

Периферический отек: периферический отек, отек.

Сыпь: акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь.

Окклюзия вены сетчатки: нарушение со стороны сосудов сетчатки, окклюзия вены сетчатки, тромбоз вены сетчатки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ФВЛЖ. В страте 1 исследования II фазы SPRINTснижение ФВЛЖ (предпочтительный термин: снижение фракции выброса) было зарегистрировано у 11 (22%) пациентов; все случаи были 2 степени тяжести, бессимптомными и не приводили к прерыванию терапии, снижению дозы или прекращению терапии. Из 11 пациентов 6 пациентов восстановились, а для 5 пациентов исход не сообщался. Медиана времени до первого снижения ФВЛЖ составила 226 дней (медиана продолжительности составила 78 дней). Большинство нежелательных реакций в виде снижения ФВЛЖ регистрировались как снижение относительно исходного значения (снижение на >10%), но считалось, что данное значение оставалось в пределах нормы. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленной НГН при исходной оценке не включались в основное исследование. Кроме того, у пациентов детского возраста, принимавших участие в программе расширенного доступа, было зарегистрировано 2 серьезных случая снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба. Информация в отношении ведения пациентов при снижении ФВЛЖ приведена в разделах "Режим дозирования" и "Особые указания".

Проявления токсичности со стороны органа зрения. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнежелательные реакции в виде нечеткости зрения 1 и 2 степени тяжести были зарегистрированы у 4 (8%) пациентов. Приостановка терапии потребовалась 2 пациентам. Все нежелательные реакции купировались без снижения дозы. Информация в отношении ведения пациентов при новых нарушениях зрения приведена в разделах "Режим дозирования" и "Особые указания". Кроме того, в исследовании у пациентов детского возраста (с внешним источником спонсорской поддержки) у одного пациента, получавшего монотерапию селуметинибом (25 мг/м² 2 раза/сут) по поводу пилоцитарной астроцитомы с вовлечением зрительного пути, был зарегистрирован единичный случай отслойки пигментного эпителия сетчатки (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Паронихия. В страте 1 исследования II фазы SPRINTпаронихия была зарегистрирована у 23 (46%) пациентов, медиана времени до первого случая развития нежелательной реакции в виде паронихии максимальной степени тяжести составила 306 дней, а медиана продолжительности нежелательных явлений составила 96 дней. Большинство этих нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и купировались поддерживающей или симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата. Явления 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Из-за развития паронихии у 7 пациентов (у 3 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 3, у 4 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 2) терапия селуметинибом была приостановлена, при этом у 3 из них терапия была приостановлена с последующим снижением дозы препарата (2 пациентам потребовалось второе снижение дозы). У 1 (2%) пациента явление привело к прекращению терапии.

Повышение активности КФК в крови. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнежелательные реакции в виде повышения активности КФК в крови отмечались у 76% пациентов. Медиана времени до первого случая повышения активности КФК максимальной степени тяжести составила 106 дней, а медиана продолжительности нежелательных реакций составила 126 дней. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и разрешались без изменения дозы селуметиниба. Реакции 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6%) пациентов. Нежелательная реакция 4 степени тяжести привела к приостановке терапии с последующим снижением дозы препарата.

Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта. В страте 1 исследования II фазы SPRINTнаиболее часто регистрируемыми реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта были рвота (41 пациент, 82%; медиана продолжительности - 3 дня), диарея (35 пациентов, 70%; медиана продолжительности - 5 дней), тошнота (33 пациента, 66%; медиана продолжительности - 16 дней) и стоматит (25 пациентов, 50%, медиана продолжительности - 12 дней). Большинство из них были 1 или 2 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести отмечались в виде диареи (8 пациентов, 16%), тошноты (1 пациент, 2%) и рвоты (3 пациента, 6%). У одного пациента развитие диареи привело к снижению дозы и последующему прекращению терапии. При развитии тошноты, рвоты или стоматита снижение дозы или прекращение терапии не потребовались.

Проявления токсичности со стороны кожи. В страте 1 исследования II фазы SPRINTакнеформная сыпь наблюдалась у 25 (50%) пациентов (медиана времени до начала явления составила 13 дней; медиана продолжительности явления максимальной степени тяжести по CTCAE составила 60 дней). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести, наблюдались у постпубертатных пациентов (>12 лет) и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести были зарегистрированы у 4% пациентов. Другие (не акнеформные) высыпания наблюдались у 35 (70%) пациентов в основном исследовании и были преимущественно 1 или 2 степени тяжести.

Изменения состояния волос. В страте 1 исследования II фазы SPRINT у 32% пациентов наблюдались изменения состояния волос (зарегистрированы как осветление волос (предпочтительный термин: изменение цвета волос) у 11 (22%) пациентов и поредение волос (предпочтительный термин: алопеция) у 12 (24%) пациентов); у 7 (14%) пациентов во время терапии отмечались и алопеция, и изменение цвета волос. Все случаи были 1 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы препарата.

НПВС, производное фенилпропионовой кислоты. Оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Анальгезирующее действие обусловлено как периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов), так и центральным механизмом (ингибированием синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе). Подавляет агрегацию тромбоцитов.

Механизм действия

Селуметиниб - это селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (MEK1/2). Селуметиниб блокирует активность MEK и сигнальный путь RAF-MEK-ERK. Таким образом, ингибирование MEK может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RAF-MEK-ERK.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Коселуго оценивали в открытом многоцентровом исследовании (SPRINT) II фазы, страте 1, проводившемся в одной группе, с участием 50 пациентов детского возраста с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) с неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), характеризующимися значительными поражениями. Неоперабельная ПН определялась как ПН, которую хирургически невозможно полностью удалить без риска развития значительных осложнений в связи с прорастанием или непосредственной близостью к жизненно важным структурам, инвазивности или высокой васкуляризации ПН. Из исследования были исключены пациенты с наличием следующих проявлений токсичности со стороны органа зрения: наличие центральной серозной ретинопатии в настоящее время или в анамнезе, наличие окклюзии вены сетчатки в настоящее время или в анамнезе, внутриглазное давление >21 мм рт.ст. (или верхняя граница нормы с поправкой на возраст), либо неконтролируемая глаукома. Пациенты получали препарат в дозе 25 мг/м² (площади поверхности тела (ППТ)) 2 раза/сут в течение 28 дней (1 цикл терапии) по схеме непрерывного приема. Терапию прекращали при отсутствии клинической пользы у пациента, развитии неприемлемой токсичности или прогрессировании ПН, или по усмотрению исследователя. Целевыми ПН считались те ПН, которые приводили к развитию соответствующих клинических симптомов или осложнений (поражений, связанных с ПН). Оценка производилась по частоте объективного ответа на основе централизованного анализа объема опухоли по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) согласно критериям Оценки ответа при нейрофиброматозе и шванноматозе (REiNS). Ответ опухоли оценивали исходно и в ходе терапии через каждые 4 цикла на протяжении 2 лет, а затем через каждые 6 циклов.

У пациентов оценивали частоту объективного ответа согласно данным МРТ, а также проводили оценку клинических исходов, которая включала данные функциональной оценки и опросников, полученных от пациентов.

Медиана возраста пациентов составила 10.2 года (диапазон: 3.5-17.4 года), 60% пациентов были мужского пола, 84% -представителями европеоидной расы.

Средний объем целевой ПН на исходном уровне составил 487.5 мл (диапазон: 5.6-3820 мл). Связанные с ПН поражения, наблюдаемые у ≥20% пациентов, включали обезображивание, нарушение двигательной функции, боль, нарушение функции дыхательных путей, нарушение зрения и нарушение функции мочевого пузыря/кишечника.

Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа (ЧОО), определяемая как процент пациентов с полным ответом (исчезновение целевой ПН) или с подтвержденным частичным ответом (уменьшение объема ПН на ≥ 20%, подтвержденное при последующей оценке опухоли в течение 3 -6 месяцев), на основании централизованной оценки Национального института онкологии. Также оценивалась продолжительность ответа.

Результаты оценки эффективности представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности в исследовании II фазы SPRINT, страте 1

ДИ - доверительный интервал; ПО - продолжительность ответа.

^a Требовалось подтверждение ответа как минимум через 3 месяца после того, как были выполнены критерии в отношении первого частичного ответа.

^b Полный ответ: исчезновение целевого очага поражения; частичный ответ: уменьшение объема целевой ПН на ≥20% по сравнению с исходной оценкой.

По результатам независимого централизованного анализа ответа опухоли по критериям REiNS ЧОО составила 44% (95% ДИ: 30.0, 58.7).

Медиана времени до появления ответа составила 7.2 месяца (от 3.3 месяцев до 1.6 лет). Медиана времени (минимальное-максимальное время) до максимального уменьшения объема ПН относительно исходного уровня составила 14.6 месяцев (от 3.3 месяцев до 2.7 лет). Медиана ПО с момента появления ответа не была достигнута; на момент прекращения сбора данных медиана периода последующего наблюдения составила 22.1 месяцев. Медиана времени от начала терапии до прогрессирования заболевания на фоне терапии не была достигнута.

На момент прекращения сбора данных у 28 (56%) пациентов сохранялся подтвержденный частичный ответ, у 2 (4%) пациентов отмечался неподтвержденный частичный ответ, у 15 (30%) пациентов отмечалась стабилизация заболевания, а у 3 (6%) пациентов - прогрессирование заболевания.

При приеме внутрь ибупрофен практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи замедляет скорость всасывания. Метаболизируется в печени (90%). T_1/2 составляет 2-3 ч.80% дозы выводится с мочой преимущественно в виде метаболитов (70%), 10% - в неизмененном виде; 20% выводится через кишечник в виде метаболитов.

При приеме препарата в рекомендуемой дозе 25 мг/м² 2 раза/сут у пациентов детского возраста (от 3 до≤18 лет) среднее геометрическое (коэффициент вариации (CV%)) C_max составило 731 (62%) нг/мл, а AUC_0-12ч после приема первой дозы составило 2009 (35%) нг×ч/мл. Минимальная приблизительно 1.1-кратная кумуляция наблюдалась в равновесном состоянии после приема препарата 2 раза/сут.

У пациентов детского возраста при применении в дозе 25 мг/м² кажущийся пероральный клиренс селуметиниба составляет 8.8 л/ч, средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии - 78 л и средний период полувыведения - приблизительно 6.2 ч.

Всасывание

У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная пероральная биодоступность селуметиниба составила 62%.

После приема внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая T_max через 1-1.5 ч после приема препарата.

Влияние пищи. В отдельных клинических исследованиях у здоровых взрослых добровольцев и у взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями прием селуметиниба в дозе 75 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к среднему снижению C_max на 50% и 62%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Среднее значение AUC селуметиниба снижалось на 16% и 19%, соответственно, а T_max увеличивалось примерно на 1.5-3 ч (см. раздел "Режим дозирования").

У здоровых взрослых добровольцев совместный прием селуметиниба в дозе 50 мг и пищи с низким содержанием жиров приводил к снижению C_max на 60% по сравнению с приемом натощак. AUC селуметиниба снижалась на 38%, а T_max увеличивалось примерно на 0.9 ч (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Средний кажущийся объем распределения селуметиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе от 20 мг/м² до 30 мг/м² у пациентов детского возраста варьировал от 78 л до 171 л, указывая на умеренное распределение препарата в тканях.

В условиях in vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98.4%. Селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96.1%), чем с α-1-кислым гликопротеином (<35%).

Метаболизм

В условиях in vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям 1 фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. CYP3A4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба, изоферменты CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Исследования in vitro показывают, что селуметиниб подвергается также прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGT1A1 и UGT1A3. Глюкуронизация является важным путем выведения метаболитов селуметиниба 1 фазы при участии нескольких изоформ UGT.

После приема внутрь ¹⁴С-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40% радиоактивности) и другие метаболиты, в том числе глюкуронид метаболита имидазоиндазола (M2; 22%), глюкуронид селуметиниба (M4; 7%), N-десметилселуметиниб (M8; 3%) и N-десметилкарбоновая кислота (M11; 4%). N-десметилселуметиниб составляет менее 10% концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3-5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21% до 35% общей фармакологической активности.

In vitro селуметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP2E1. In vitro селуметиниб не является индуктором изоферментов CYP1A2 и CYP2B6. Селуметиниб является индуктором изофермента CYP3A4 in vitro,однако клинически значимого влияния не ожидается.

In vitro селуметиниб ингибировал изоферменты UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 и UGT1A9, однако клинически значимого влияния не ожидается.

Взаимодействие с транспортными белками. По данным исследований in vitro селуметиниб является субстратом транспортеров BCRP(белок резистентности рака молочной железы) и P-gp(Р-гликопротеин), однако участие в клинически значимых лекарственных взаимодействиях маловероятно. Исследования in vitro показывают, что в рекомендуемой для пациентов детского возраста дозе селуметиниб не ингибирует BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 и MATE2K. Клинически значимое влияние на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 не может быть исключено.

Выведение

После однократного приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59% принятой дозы (19% в неизмененном виде) выводилось с фекалиями, а 33% принятой дозы (<1% в неизмененном виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек. Экспозиция селуметиниба при приеме внутрь в дозе 50 мг оценивалась у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (n=11) и с терминальной стадией почечной недостаточности (n=12). В группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось снижение C_max на 16%, а AUC - на 28%, при этом фракция несвязанного селуметиниба была на 35% выше. Вследствие чего соотношения несвязанных C_max и AUC составили 0.97 и 1.13 в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Было отмечено небольшое увеличение AUC (приблизительно на 20%) для соотношения N- десметилового метаболита к исходному веществу в группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку экспозиция у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей, исследования у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени не проводились. Предполагается, что нарушение функции почек не окажет значимого влияния на экспозицию селуметиниба (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. Взрослые пациенты с нормальной функцией печени (n=8) и нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью, n=8) принимали селуметиниб в дозе 50 мг, пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 50 мг или 25 мг, а пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью, n=8) - в дозе 20 мг. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести значения общей нормализованной к дозе селуметиниба AUC и несвязанной AUC составили соответственно 86% и 69% относительно значений AUC у добровольцев с нормальной функцией печени. Экспозиция (AUC) селуметиниба была выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд- Пью) и тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью); значения общей AUC и несвязанной AUC составили соответственно 159% и 141% (класс B по Чайлд-Пью) и 157% и 317% (класс С по Чайлд-Пью) относительно значений у добровольцев с нормальной функцией печени (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени наблюдалась тенденция к снижению степени связывания с белками, хотя связывание с белками оставалось на уровне >99% (см. раздел "Противопоказания").

Этническая принадлежность. Экспозиция селуметиниба после приема однократной дозы, по-видимому, была выше у здоровых взрослых добровольцев японцев, азиатов не японского происхождения и индийцев по сравнению со взрослыми добровольцами-европеоидами, однако при поправке на массу тела или ППТ наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у представителей европеоидной расы (см. раздел "Режим дозирования").

Взрослые пациенты (>18 лет).

Параметры фармакокинетики у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями аналогичны таковым у пациентов детского возраста (от 3 до≤18 лет) с НФ1.

У взрослых пациентов C_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Коселуго. Перед началом терапии женщинам репродуктивного возраста рекомендуется выполнить тест на беременность.

Пациентам мужского и женского пола (репродуктивного возраста) следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии препаратом Коселуго и в течение не менее 1 недели после завершения терапии. Не исключено, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивных средств, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

Данные о применении селуметиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности, включая эмбриофетальную смерть, структурные пороки развития и снижение массы плода. Препарат Коселуго противопоказан в период беременности и не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В случае наступления беременности у пациентки или у женщины, которая является партнером пациента мужского пола, принимающего препарат Коселуго, ее следует проинформировать о потенциальном вреде для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко. Селуметиниб и его активный метаболит выделяются в молоко лактирующих мышей. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, нельзя исключить, поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период терапии препаратом Коселуго.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Коселуго на фертильность человека отсутствуют. Селуметиниб не влиял на фертильность и способность к спариванию у самцов и самок мышей, хотя у самок мышей наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов.

Возможно применение по показаниям в рекомендуемых дозах.

Разрешено пациентам детского возраста от 3 лет и старше .

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

У больных пожилого возраста наблюдается повышенная частота побочных реакций на фоне применения НПВС, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, в некоторых случаях с летальным исходом.

Рекомендуется назначать ибупрофен максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов. В случае необходимости системного применения более 10 дней, необходимо проконсультироваться с врачом.

Во время длительного лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

Применение НПВС у пациентов с ветряной оспой может быть связано с повышенным риском развития тяжелых гнойных осложнений инфекционно-воспалительных заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки (например, некротизирующего фасциита). В связи с этим рекомендуется избегать применения ибупрофена при ветряной оспе.

Ибупрофен подавляет ЦОГ и синтез простагландинов, воздействует на овуляцию, нарушая женскую репродуктивную функцию (обратимо после отмены лечения).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, отмечающим головокружение, сонливость, заторможенность или нарушения зрения при приеме ибупрофена, следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Снижение ФВЛЖ

Бессимптомное снижение фракции выброса было зарегистрировано у 22% пациентов детского возраста в ходе основного клинического исследования. Медиана времени до развития явлений составила 226 дней. Небольшое число серьезных случаев снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба, было зарегистрировано у пациентов детского возраста, которые участвовали в программе расширенного доступа (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты детского возраста с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или исходным значением ФВЛЖ ниже установленной НГН не исследовались. ФВЛЖ следует оценить методом эхокардиографии до начала терапии для определения исходного значения. Перед началом терапии селуметинибом значение фракции выброса у пациентов должно быть выше установленной НГН.

Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний. Снижение ФВЛЖ можно контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. раздел "Режим дозирования").

Проявления токсичности со стороны органа зрения

Пациентам рекомендуется сообщать о любых новых нарушениях зрения. Явления в виде нечеткости зрения были отмечены у пациентов детского возраста, получавших селуметиниб. Единичные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки, центральной серозной ретинопатии и окклюзии вены сетчатки отмечались у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного пациента детского возраста с пилоцитарной астроцитомой при монотерапии селуметинибом (см. раздел "Побочное действие").

В соответствии с клинической практикой рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о новых нарушениях зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. В случае диагностирования отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии с нарушением остроты зрения, терапию селуметинибом следует приостановить, а при возобновлении терапии дозу следует снизить (см. раздел "Режим дозирования"). Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует полностью прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении селуметиниба могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности АСТ и АЛТ (см. раздел "Побочное действие"). Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии селуметинибом и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, и затем - по клиническим показаниям. Отклонения лабораторных показателей функции печени следует контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. Таблицу 3 в разделе "Режим дозирования").

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожная сыпь (включая макуло-папулезную сыпь и акнеформную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто отмечались в основном клиническом исследовании (см. раздел "Побочное действие"). Пустулезная сыпь, изменение цвета волос и сухость кожи чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3-11 лет), а акнеформная сыпь чаще наблюдалась у детей постпубертатного возраста (в возрасте 12-16 лет).

Дополнительный прием витамина Е

Пациентам следует рекомендовать не принимать витамин Е дополнительно. Капсулы препарата Коселуго по 10 мг содержат 32 мг витамина Е в виде вспомогательного вещества альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), а капсулы по 25 мг содержат 36 мг витамина Е в виде альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, варфарин или ацетилсалициловая кислота). Контроль антикоагулянтной терапии, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, следует проводить более часто для того, чтобы определить необходимость коррекции дозы антикоагулянта или антитромбоцитарного средства (см. раздел " Лекарственное взаимодействие").

Риск удушья

Селуметиниб выпускается в форме капсул, которые необходимо проглатывать целиком. Некоторые пациенты, особенно дети младше 6 лет, могут быть подвержены риску удушья при проглатывании капсулы в связи с особенностями развития, анатомии или психики. Поэтому селуметиниб не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулы целиком (см. раздел "Режим дозирования").

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Коселуго не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Препарат Коселуго может оказывать незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Во время терапии селуметинибом сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При одновременном применении ибупрофен уменьшает действие антигипертензивных средств (ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов), диуретиков (фуросемида, гидрохлоротиазида).

При одновременном применении с антикоагулянтами возможно усиление их действия.

При одновременном применении с ГКС повышается риск развития побочного действия со стороны ЖКТ.

При одновременном применении ибупрофен может вытеснять из соединений с белками плазмы крови непрямые антикоагулянты (аценокумарол), производные гидантоина (фенитоин), пероральные гипогликемические препараты производные сульфонилмочевины.

При одновременном применении с амлодипином возможно небольшое уменьшение антигипертензивного действия амлодипина; с ацетилсалициловой кислотой - уменьшается концентрация ибупрофена в плазме крови; с баклофеном - описан случай усиления токсического действия баклофена.

При одновременном применении с варфарином возможно увеличение времени кровотечения, наблюдались также микрогематурия, гематомы; с каптоприлом - возможно уменьшение антигипертензивного действия каптоприла; с колестирамином - умеренно выраженное уменьшение абсорбции ибупрофена.

При одновременном применении с лития карбонатом повышается концентрация лития в плазме крови.

При одновременном применении с магния гидроксидом повышается начальная абсорбция ибупрофена; с метотрексатом - повышается токсичность метотрексата.

Одновременное применение НПВС и сердечных гликозидов может привести к усугублению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

Существуют данные о вероятности увеличения концентрации метотрексата в плазме крови на фоне применения НПВС.

При одновременном применении НПВС и циклоспорина увеличивается риск нефротоксичности.

НПВС могут снижать эффективность мифепристона поэтому прием НПВС следует начинать не ранее, чем через 8-12 дней после окончания приема мифепристона .

При одновременном применении НПВС и такролимуса возможно увеличение риска нефротоксичности.

Одновременное применение НПВС и зидовудина может привести к повышению гематотоксичности. Имеются данные о повышенном риске возникновения гемартроза и гематом у ВИЧ-положительных пациентов с гемофилией, получавших совместное лечение зидовудином и ибупрофеном.

У пациентов, получающих совместное лечение НПВС и антибиотиками хинолонового ряда, возможно увеличение риска возникновения судорог.

У пациентов, получающих одновременно НПВС и миелотоксические препараты, усиливается гематотоксичность.

При одновременном применении ибупрофена и цефамандола, цефоперазона, цефотетана, вальпроевой кислоты, пликамицина увеличивается частота развития гипопротромбинемии.

При одновременном применении ибупрофена и лекарственных средств, блокирующих канальцевую секрецию, отмечается снижение выведения и повышение плазменной концентрации ибупрофена.

При одновременном применении ибупрофена и индукторов микросомального окисления (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) происходит увеличение продукции гидроксилированных активных метаболитов, повышение риска развития тяжелых интоксикаций.

Исследования взаимодействий проводились только у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте ≥18 лет).

Действующие вещества, способные повысить концентрацию селуметиниба в плазме. При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг итраконазола 2 раза/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба повышалась на 19% (90% ДИ 4, 35), а AUC- на 49% (90% ДИ 40, 59).

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP2C19/умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг флуконазола 1 раз/сут в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба увеличивалась на 26% (90% ДИ 10, 43), а AUC- на 53% (90% ДИ 44, 63).

Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) или флуоксетина (мощный ингибитор изоферментов CYP2C19/CYP2D6) приведет к увеличению AUC селуметиниба приблизительно на 30-40%, а C_max- примерно на 20%.

Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол).

В случае, если избежать данной комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных нежелательных явлений и снизить дозу селуметиниба (см. раздел "Режим дозирования" и Таблицу 5).

Действующие вещества, способные снизить концентрацию селуметиниба в плазме. При совместном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (600 мг рифампицина в сутки в течение 8 дней) C_max селуметиниба снижалась на 26% (90% ДИ -17, -34), а AUC- на 51% (90% ДИ -47, -54).

Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 с препаратом Коселуго.

Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять селуметиниб. In vitro селуметиниб является ингибитором OAT3. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 (например, метотрексат и фуросемид) (см. раздел "Фармакокинетика"). Альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является ингибитором P-gp in vitro,и вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами P-gp(например, дигоксин или фексофенадин) нельзя исключить.

Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на селуметиниб. Растворение капсул селуметиниба не зависит от рН. Препарат Коселуго без каких-либо ограничений можно принимать одновременно со средствами, регулирующими pH желудочного сока (т.е., антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы), за исключением омепразола, который является ингибитором изофермента CYP2C19.

Витамин Е. Капсулы препарата Коселуго содержат витамин Е в виде вспомогательного вещества альфа- токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). В связи с чем пациентам следует избегать дополнительного приема витамина Е, а у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, контроль антикоагулянтной терапии необходимо проводить чаще (см. раздел "Особые указания").

Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию с соответствующим наблюдением. При передозировке диализ неэффективен.