Томудекс и Хуматроп

• паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Для детей

• длительное лечение детей с задержкой роста в результате дефицита эндогенного гормона роста;
• лечение низкорослости у детей с синдромом Тернера;
• лечение задержки роста у детей препубертатного возраста, страдающих хронической почечной недостаточностью.

Для взрослых

• заместительная терапия у взрослых с выраженным дефицитом гормона роста. Больные должны соответствовать следующим двум критериям:

1. У пациентов, у которых недостаточность гормона роста возникла в детстве, должны быть повторно проведены стимуляционные тесты для подтверждения недостаточности гормона роста перед началом проведения заместительной терапии соматропином.

2. У пациентов, у которых недостаточность гормона роста возникла во взрослом возрасте (больные с синдромом как изолированной недостаточности гормона роста, так и с дефицитом других гормонов гипофиза /гипопитуитаризм/, развившихся в результате заболевания гипофиза, заболевания гипоталамуса, хирургического вмешательства, радиационной терапии или травмы), должно также быть проведено биохимическое подтверждение диагноза дефицита гормона роста на основании неадекватно сниженной реакции на динамические тесты по стимуляции секреции гормона роста.

Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.

Взрослым рекомендуемая доза 3 мг/м² поверхности тела 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

• уменьшение дозы на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• уменьшение дозы на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Томудекс не рекомендуется применять у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение препарата у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.

Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

Режим дозирования и введения соматропина устанавливается индивидуально.

В зависимости от показаний рекомендуются следующие схемы:

При недостаточности гормона роста у детей рекомендуемая доза составляет 0.18-0.3 мг (0.5-0.9 МЕ)/кг массы тела в неделю. Указанная недельная доза должна быть разделена на 6-7 инъекций (по 0.07-0.1 МЕ/кг массы тела/сут), которые вводят ежедневно п/к. Допускается также и в/м введение.

При синдроме Тернера рекомендуемая доза составляет 0.17-0.375 мг (0.5-1.125 МЕ)/кг массы тела в неделю. Указанная недельная доза должна быть разделена на 6-7 инъекций. Препарат вводят п/к, вечером.

При недостаточности гормона роста у взрослых рекомендуемая доза в начале лечения составляет 0.04 мг (0.125 МЕ)/кг массы тела в неделю, ежедневно, п/к. Максимальная доза - 0.08 мг (0.25 МЕ)/кг массы тела в неделю. Подбор дозы препарата осуществляется постепенно в зависимости от эффективности, побочных реакций и уровня инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). С увеличением возраста больного рекомендуемые дозы могут быть снижены.

При задержке роста у детей препубертатного возраста с хронической почечной недостаточностью рекомендуемая доза в начале лечения составляет 0.045-0.05 мг/кг (около 0.14 МЕ) массы тела ежедневно, п/к.

Правила приготовления раствора

Картридж с соматропином может поступать в 2-х комлектациях.

1. Комплект № 1 - картридж с соматропином, шприц с растворителем и соединительный блок.

Каждый картридж с соматропином следует разводить с помощью прилагающегося шприца с растворителем и соединительного блока. Прикрепите соединительный блок к картриджу, а затем введите все содержимое шприца (растворитель) в картридж. Соединительный блок автоматически направит поток жидкости на стеклянную стенку картриджа. Для полного растворения содержимого осторожно переверните картридж вверх - вниз (около 10 раз), не встряхивать. Полученный раствор должен быть прозрачным и не содержать взвешенных частиц. Если раствор мутный или содержит взвешенные частицы, содержимое вводить нельзы.

2. Комплект № 2 - картридж с соматропином и модифицированный шприц с растворителем (без соединительного блока).

Каждый картридж с соматропином следует разводить с помощью прилагающегося модифицированного шприца с растворителем. Соедините картридж со шприцом с растворителем и введите все содержимое шприца (растворитель) в картридж, направляя поток жидкости на стеклянную стенку картриджа. Для полного растворения содержимого осторожно переверните картридж вверх - вниз (около 10 раз), не встряхивать. Полученный раствор должен быть прозрачным и не содержать взвешенных частиц. Если раствор мутный или содержит взвешенные частицы, содержимое вводить нельзя.

Правила использования препарата

Картриджи с готовым раствором должны использоваться только с инъектором Хуматро-Пен. Инструкцию по установке картриджа см. в руководстве к инъектору Хуматро-Пен. Для каждого введения соматропина необходимо использовать стерильную иглу. В случае повышенной чувствительности к м-крезолу или глицерину раствор соматропина не следует готовить с использованием поставляемого растворителя, в этом случае соматропин можно растворять в стерильной воде для инъекций. При приготовлении раствора соматропина подобным способом следует:

• из картриджа с приготовленным раствором отбирать только одну дозу;
• если приготовленный раствор не используется непосредственно после приготовления, его следует хранить при температуре от 2° до 8°С;
• использовать приготовленную дозу в течение 24 ч;
• неиспользованную порцию приготовленного раствора слить.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата.

• опухоли головного мозга, злокачественные новообразования любой локализации;
• стимуляция роста у детей с закрытыми зонами роста;
• острые критические состояния, связанные с осложнениями после перенесенных операций на открытом сердце или полостных операций, множественными травмами или с острой респираторной недостаточностью;
• установленная повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата или растворителя.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, внутричерепной гипертензии, гипотиреозе.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, повышение уровня ЩФ.

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носила также легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения препарата. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны ЦНС: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто - боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Со стороны ЦНС: головная боль, слабость, усталость, повышение внутричерепного давления.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении препарата в высоких дозах - акромегалия, гипотиреоз, снижение уровня кортизола в сыворотке крови.

Со стороны костно-мышечной системы: эпифизеолиз головки бедренной кости (прихрамывание, боль в бедре и колене), миалгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Местные реакции: болезненность, онемение, гиперемия, припухлость, липоатрофия, зуд.

Прочие: гинекомастия, средний отит (при синдроме Тернера), периферические отеки в первые недели лечения, панкреатит; редко - глюкозурия.

Имеются сообщения о том, что у небольшого количества детей, которым проводилось лечение гормоном роста, включая как гормон роста гипофиза, так и ДНК-рекомбинантный гормон роста, развивалась лейкемия. Связь между лейкемией и лечением гормоном роста до настоящего времени остается неясной.

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, аналог фолата. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность из-за задержки препарата в нормальных тканях.

Биосинтетический человеческий ДНК-рекомбинантный гормон роста, представляющий собой полипептидный гормон. Соматропин содержит 191 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу около 22 125 Да. Аминокислотная последовательность препарата идентична аминокислотной последовательности человеческого гормона роста, вырабатываемого гипофизом. Соматропин синтезируется штаммом Escherichia coli, который был модифицирован добавлением гена человеческого гормона роста. Является высокоочищенным препаратом.

Соматропин стимулирует линейный рост у детей с дефицитом эндогенного гормона роста и у детей с задержкой роста при синдроме Тернера. Заметное увеличение линейной длины тела после введения соматропина происходит в результате воздействия на ростовые пластинки трубчатых костей. Лечение дефицита гормона роста у детей соматропином вызывает увеличение скорости роста и увеличение концентраций IGF-I (инсулиноподобный фактор роста/Соматомедин-С). Кроме того, соматропин усиливает внутриклеточный синтез белка и вызывает задержку азота. Соматропин по терапевтическому эффекту эквивалентен гипофизарному гормону роста человека и у здоровых взрослых людей обладает эквивалентным фармакокинетическим профилем.

Всасывание и распределение

После в/в введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом C_max в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. V_d при равновесном состоянии - 468 л. C_max ралтитрексида возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.

Метаболизм и выведение

Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.

Плазменный клиренс препарата - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T_1/2 для терминальной фазы - 168 ч.

Предполагается, что часть дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась.

Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Всасывание

После введения препарата взрослым добровольцам в дозе 100 мкг/кг массы тела C_max достигается через 3-6 ч и составляет около 55 нг/мл. Абсорбция после п/к или в/м введения - 63% и 75%, соответственно.

Распределение и метаболизм

AUC составляет около 475 нг х ч/мл. Соматропин проникает в хорошо перфузируемые органы, особенно в печень и почки.

Метаболизируется в почках и печени.

Выведение

T_1/2 составляет около 4 ч. Выводится почками и с желчью (в т.ч. 0.1% в неизмененном виде).

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, влияет ли соматропин на репродуктивную функцию или вызывает ли повреждения плода при введении беременным женщинам. Поэтому соматропин не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства могут выделяться с грудным молоком, при необходимости назначения соматропина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании препарата в глаза их следует промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

Лечение соматропином должно проводиться врачами, имеющими опыт диагностики и лечения больных с недостаточностью гормона роста или с синдромом Тернера.

Больные, которым в детском возрасте до окончания роста проводилось лечение гормоном роста, перед возобновлением заместительной терапии соматропином в дозах, рекомендованных для взрослых, после закрытия зон роста, должны быть повторно обследованы для выявления недостаточности гормона роста.

Больным с недостаточностью гормона роста, возникшей вторично при наличии новообразований головного мозга, следует проводить более частые обследования для исключения прогрессирования и рецидива основного заболевания. Соматропин не следует назначать в случае выявления каких-либо признаков активного роста опухоли. Перед назначением гормона роста опухолевый процесс должен быть в неактивной фазе и противоопухолевая терапия должна быть завершена. При появлении признаков возобновления роста опухоли введение препарата следует прекратить.

В случае тяжелых или рецидивирующих головных болей, нарушения зрения, тошноты и/или рвоты рекомендуется осмотр глазного дна (фундоскопия) для выявления отека диска зрительного нерва, наличие которого предполагает возможность внутричерепной гипертензии. В этом случае необходимо прекратить лечение гормоном роста.

У больных с эндокринными нарушениями, включая недостаточность гормона роста, могут более часто наблюдаться эпифизеолизы головок трубчатых костей. Необходимо проводить тщательное обследование, если во время лечения гормоном роста у ребенка появилась хромота.

Пациенты с гипопитуитаризмом в случае проведения стандартной гормональной заместительной терапии при введении соматропина должны находится под строгим наблюдением.

Во время лечения соматропином может развиться гипотиреоз, при этом отсутствие адекватной терапии гипотиреоза может препятствовать получению оптимальных результатов лечения соматропином.

Возможно образование антител к препарату и протеинам кишечной палочки.

Исследование титра антител к соматропину следует проводить в тех случаях, когда больной не реагирует на проводимую терапию.

Поскольку человеческий гормон роста может вызвать развитие инсулинорезистентности, необходимо проводить наблюдение за больными с целью выявления признаков нарушения толерантности к глюкозе.

Больные с сахарным диабетом во время лечения соматропином должны находиться под постоянным врачебным наблюдением. На фоне введения соматропина у больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина.

Перед назначением лечения соматропином задержки роста, обусловленной хронической почечной недостаточностью, больные предварительно должны наблюдаться в течение одного года для подтверждения нарушения роста. Должно быть начато консервативное лечение почечной недостаточности, которое должно проводится и во время лечения соматропином. Во время трансплантации почки лечение соматропином следует прекратить.

Опыт лечения соматропином у больных старше 60 лет отсутствует.

Опыт длительного лечения взрослых отсутствует.

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти препараты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Фармацевтическое взаимодействие

Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

При одновременном назначении ГКС наблюдается подавление стимулирующего действия соматропина на рост. В случае необходимости проведения заместительной терапии ГКС, следует тщательно подбирать адекватные дозы ГКС для предупреждения развития надпочечниковой недостаточности или подавления роста.

Не установлено, что соматотропин несовместим с другими лекарственными средствами.

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.

Острая передозировка может привести вначале к гипогликемии, а затем к гипергликемии. Хроническая передозировка может вызвать появление признаков и симптомов гигантизма/акромегалии, что согласуется с известными эффектами избыточных количеств человеческого гормона роста.