Томудекс и Эпитерра

• паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Монотерапия

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет при вновь диагностированной эпилепсии.

В составе дополнительной терапии

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой при эпилепсии у взрослых и детей старше 6 лет с эпилепсией;
• миоклонические судороги у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.

Взрослым рекомендуемая доза 3 мг/м² поверхности тела 1 раз в 21 день.

Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.

В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

• уменьшение дозы на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• уменьшение дозы на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
• прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.

Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Томудекс не рекомендуется применять у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.

У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями препарата необходимо определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, необходимо уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Доза в таблице дана в% от средней терапевтической дозы (3 мг/м²).

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако применение препарата у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.

У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.

Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на 2 равные части для приема 2 раза/сут.

Монотерапия

Взрослые и дети старше 16 лет: начальная доза - 500 мг, разделенная на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Через 2 недели терапии в зависимости от индивидуального ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы - 1 г (по 500 мг 2 раза/сут). Максимальная суточная доза - 3 г по (1.5 г 2 раза/сут).

В составе дополнительной терапии

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 50 кг: начальная доза - 1 г, разделенная на 2 приема (по 500 мг 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы - 3 г (по 1.5 г 2 раза/сут). Изменение дозы на 500 мг 2 раза/сут может осуществляться каждые 2-4 недели.

Дети старше 6 лет с массой тела менее 50 кг: начальная доза 20 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза/сут). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу . Препарат необходимо применять в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы .

У детей с массой тела менее 25 кг при необходимости применения дозы менее 250 мг/сут и у пациентов, имеющих трудности при глотании, рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь. У детей с массой тела более 50 кг дозирование препарата осуществляется по схеме для взрослых.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от КК по следующей формуле:

КК можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке, по следующей формуле:

Для мужчин:

Для женщин: полученное значение умножить на 0.85

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мин/1.73 м²) = КК (мл/мин)/ППТ (м²)

Дозы для применения у взрослых и детей с массой тела более 50 кг

¹В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

²После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

У детей с почечной недостаточностью коррекцию дозы проводят с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, полученные в исследованиях взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

КК может быть оценен на основании определения концентрации креатинина (мг/дл) для детей , используя формулу Шварца:

ks = 0.55 для детей младше 13 лет и детей женского пола старше 13 лет;
ks = 0.7 для детей мужского пола старше 13 лет.

Дозы для применения у детей с массой тела менее 50 кг

¹ В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг .

² После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени значение КК может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при КК менее 60 мл/мин/1.73 м² рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50%.

• выраженные нарушения функции почек (КК менее 25 мл/мин);
• выраженные нарушения функции печени;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму, производным пирролидона или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой степени, почечная недостаточность, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, повышение уровня ЩФ.

Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носила также легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения препарата. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны ЦНС: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.

Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто - боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.

Представленный ниже профиль безопасности основан на анализе результатов клинических исследований и опыте пострегистрационного применения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушение психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - зуд, экзема, алопеция; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, мышечная слабость.

Прочие: часто - астения/усталость; нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама.

Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга.

Профиль безопасности леветирацетама у детей сопоставим с профилем безопасности у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались рвота (очень часто, 11.2%), возбуждение (часто, 3.4%), перепады настроения (часто, 2.1%), эмоциональная лабильность (часто, 1.7%), агрессивность (часто, 8.2%), поведенческие расстройства (часто, 5.6%), летаргия (часто, 3.9%). У детей от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11.7%) и нарушение координации (часто, 3.3%).

В двойном слепом контролируемом исследовании применения леветирацетама у детей с парциальными припадками в возрасте от 4 до 16 лет, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличается от плацебо (не уступает ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента-опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимающие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности. Показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, аналог фолата. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а также его токсичность из-за задержки препарата в нормальных тканях.

Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролилин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro или in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную синаптическую передачу, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность леветирацетама подтверждена как при фокальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

Всасывание и распределение

После в/в введения в дозе 3 мг/м² кривая "концентрация-время" имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом C_max в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. V_d при равновесном состоянии - 468 л. C_max ралтитрексида возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).

При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек.

Метаболизм и выведение

Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.

Плазменный клиренс препарата - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T_1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T_1/2 для терминальной фазы - 168 ч.

Предполагается, что часть дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста.

Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась.

Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).

Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

После приема леветирацетама в дозе 1000 мг C_max достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) - 43 мкг/мл.

Распределение

Равновесная концентрация в плазме достигается через 2 суток при приеме леветирацетама 2 раза/сут. Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Основным путем метаболизма является гидролиз ацетамидной группы (24% от дозы). Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

In vitro, а также в естественных условиях, леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1А1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 . Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина общего клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками (из них 93% дозы выводится в течение 48 ч). Выведение с калом составляет лишь 0.3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита наряду с клубочковой фильтрацией путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с КК.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентраций леветирацетама слюна/плазма колеблется от 1 до 1.7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами и 3.1 ч во время диализа. В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При нарушениях функции печени тяжелой степени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут C_max достигается через 0.5-1 ч. T_1/2 детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, было зафиксировано более 1000 случаев применения леветирацетама в качестве монотерапии в I триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков. Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра применяют при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Физиологические изменения в организме женщины при беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в III триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра в период грудного вскармливания не рекомендуется. Однако в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения следует оценивать с учетом важности грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Противопоказан детям в возрасте до 6 лет.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования. Однако у пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.

Рекомендуется проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как можно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.

При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.

Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.

Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.

В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Правила обращения с препаратом

Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте препарата с кожей немедленно тщательно смойте его водой. При попадании препарата в глаза их следует промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.

В случае необходимости прекращения терапии отмену препарата Эпитерра рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У взрослых с массой тела менее 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 20 мг/кг каждые 2 недели. У детей с массой тела 25-50 кг рекомендуеся уменьшать дозу на 10 мг/кг каждые 2 недели.

Применение препарата Эпитерра пациентами с нарушением функции почек может потребовать коррекцию дозы.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется провести исследование функции почек перед лечением.

Во время приема препарата Эпитерра могут наблюдаться нарушения со стороны ЦНС, включая сонливость, слабость, усталость, психотические и непсихотические изменения поведения, особенно в первый месяц терапии. Поэтому в начале лечения за пациентами следует установить особо тщательное наблюдение.

У пациентов , получающих лечение противоэпилептическими средствами ( включая леветирацетам ), были зарегистрированы случаи суицида , суицидальных попыток , суицидального мышления и поведения . В мета-анализе рандомизированных исследований противоэпилептических лекарственных препаратов под контролем плацебо было показано небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения . Механизм данного риска неизвестен .

Таким образом, необходимо наблюдать пациентов на предмет признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения, а также рассмотреть подходящее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует порекомендовать обращаться за медицинской помощью при возникновении признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения.

При наличии признаков депрессии и попытках суицида пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует обратиться к специалисту.

Рекомендуется постепенная отмена сопутствующих противосудорожных препаратов в период перевода пациента на прием препарата Эпитерра.

У пациентов с парциальными судорогами во время лечения препаратом наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение показателей красной крови, что не требует активного клинического вмешательства.

Использование в педиатрии

У детей младше 6 лет рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Ввиду возможной различной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы со стороны ЦНС, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Таким образом, таким пациентам необходимо соблюдать осторожность при выполнении таких задач, как, например, управление транспортным средством или механизмом.

Пациентам рекомендовано не управлять транспортным средством и не работать с механизмами до тех пор, пока не будет установлено отсутствие влияния на способность к потенциально опасным видам деятельности.

Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти препараты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Фармацевтическое взаимодействие

Томудекс не должен смешиваться в растворах с другими лекарственными средствами.

Леветирацетам не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) в плазме крови. В свою очередь, эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама в плазме крови.

Отсутствуют данные о клинически значимом лекарственном взаимодействии у детей, получавших леветирацетам в дозе 60 мг/кг/сут. Ретроспективный анализ фармакокинетического взаимодействия у детей в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих эпилепсией, подтвердил, что дополнительный прием внутрь леветирацетама не влияет на равновесные концентрации в плазме крови одновременно принятых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Тем не менее, данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих энзим-индуцированные противоэпилептические препараты. Коррекция дозы в этих случаях не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1 г не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2 г не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза/сут) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (в т.ч. НПВП, сульфаниламиды, метотрексат) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макрогол. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и в течение 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.

Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.

В случае возникновения токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.

Симптомы: сонливость, беспокойство, агрессия, потеря сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама - 60%, для первичного метаболита - 74%).