Тонокардин и Фулвестрант-Тева

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии и в составе комбинированной антигипертензивной терапии);
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы (при ухудшении или обструкции оттока мочи) у пациентов с исходно повышенным и нормальным АД.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 1 мг/сут. Дозу можно увеличивать для достижения желаемого гипотензивного эффекта с 1 мг до 2 мг/сут только через 1-2 недели приема препарата в дозе 1 мг/сут. В дальнейшем дозу увеличивают на 2 мг с интервалом 1-2 недели до достижения желаемого гипотензивного эффекта. Максимальная суточная доза составляет 16 мг. В среднем эффект достигается при применении препарата в дозе 2-4 мг/сут.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы начальная доза Тонокардина составляет 1 мг 1 раз/сут. В зависимости от показателей уродинамики и выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы суточную дозу можно увеличивать до 2 мг, а затем до 4 мг. Максимальная суточная доза - 8 мг. Рекомендуемый интервал между повышениями дозы составляет 1-2 недели.

Препарат рекомендуют принимать 1 раз/сут утром или вечером.

Вводят в/м медленно. Рекомендуемая доза составляет 250 мг 1 раз в месяц.

• повышенная чувствительность к хиназолинам.

Выраженные нарушения функции печени, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к фулвестранту.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны ортостатическая гипотензия, головокружение; иногда - обморок; редко - тахикардия, отеки.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, слабость, астения; в отдельных случаях - затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота; в единичных случаях - нарушения показателей функции печени.

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - тромбоцитопения, лейкопения.

Прочие: редко - заложенность носа, ринит, кожная сыпь, зуд; в единичных случаях - недержание мочи, длительная болезненная эрекция.

Побочные эффекты обычно умеренно выражены и имеют тенденцию самостоятельно проходить при продолжении лечения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ощущение жара (приливы); часто - тромбоэмболия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь.

Местные реакции: часто - транзиторные боли, воспалительные реакции.

Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; редко - вагинальные кровотечения, вагинальный кандидоз.

Аллергические реакции: редко - отеки, крапивница.

Прочие: часто - головные боли, астения, боль в спине; редко – галакторея.

Селективный конкурентный блокатор постсинаптических α₁ -адренорецепторов. При применении препарата происходит снижение ОПСС, что в основном обусловливает его гипотензивный эффект. После однократного приема препарата максимальное снижение АД наблюдается в период от 2 ч до 6 ч; гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. У больных с артериальной гипертензией во время лечения препаратом Тонокардин АД не различается в положении стоя и лежа.

При применении препарата происходит рост коэффициента ЛПВП/общий холестерин, снижение суммарного уровня триглицеридов и холестерина. Данное благоприятное влияние на липидный обмен, а также гипотензивный эффект препарата способствуют уменьшению риска развития ИБС и инсульта. При длительном лечении Тонокардином наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка, подавление агрегации тромбоцитов и повышение содержания в тканях активатора плазминогена.

Назначение Тонокардина пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы приводит к значительному улучшению уродинамических показателей и уменьшению симптомов этого заболевания. Эффект у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы связан с селективной блокадой α₁ -адренорецепторов, которые локализуются в мышечной строме и капсуле предстательной железы и в шейке мочевого пузыря.

Противоопухолевое средство, антиэстроген. Фулвестрант является конкурирующим антагонистом рецепторов эстрогена. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстрогеновых рецепторов. Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующего эффекта на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены. Также не имеется данных по морфологии эндометрия. Данных о влиянии длительного применения фулвестранта на костную ткань не имеется.

Всасывание

После приема внутрь терапевтической дозы Тонокардина препарат хорошо абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max активного вещества в сыворотке крови - 2 ч. Биодоступность составляет приблизительно 65%.

Распределение

Связывание доксазозина мезилата с белками плазмы - около 98%.

Метаболизм

Доксазозина мезилат активно метаболизируется в печени путем O-деметилирования и гидроксилирования.

Выведение

Выведение доксазозина мезилата из плазмы крови происходит в 2 фазы. T_1/2 составляет 22 ч, что делает возможным применение препарата 1 раз/сут. Доксазозина мезилат выводится в основном через кишечник, преимущественно в виде метаболитов, и лишь 5% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Исследования действия Тонокардина у больных пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью не выявили значимых фармакологических отличий.

После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 7 дней. Абсорбция продолжается более 1 месяца, поэтому при ежемесячных инъекциях происходит примерно 2-кратная кумуляция активного вещества. C_ss в плазме устанавливается примерно после 6 ежемесячных инъекций, при этом основная часть кумуляции достигается после 3-4 инъекций. После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 250 мг). В равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах - максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 2-3 раза. Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся V_d (от 3 до 5 л/кг) в равновесном состоянии предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связывание с белками плазмы составляет 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена. Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия изоферментов Р450.

T_1/2 составляет 50 дней. Фулвестрант в основном выводится с калом; с мочой выводится менее 1% активного вещества.

Фулвестрант предназначен для применения у женщин в постменопаузе.

Не применяется при беременности, в период лактации.

При назначении Тонокардина больным с нарушениями функции печени или при его назначении в комбинации с препаратами, неблагоприятно влияющими на печень, необходимо соблюдать меры предосторожности.

Постепенное снижение давления и ортостатические проявления в начале действия препарата аналогичны таковым при применении других постсинаптических селективных блокаторов α₁ - адренорецепторов.

В отличие от неселективных альфа-адреноблокаторов, при длительном лечении Тонокардином привыкания не наступает, а тахикардия проявляется редко.

Использование в педиатрии

Данных о безопасности и эффективности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не имеется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале курса лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, в частности, от управления транспортными средствами и механизмами.

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

С осторожностью рекомендуется применять у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени, при выраженных нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин), у пациентов со склонностью к кровотечениям, с тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

У женщин с распространенным раком молочной железы часто наблюдаются тромбоэмболии, что необходимо принимать во внимание при применении фулвестранта.

Влияние фулвестранта на костную ткань при длительном применении не установлено. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск развития остеопороза.

Фулвестрант нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Не отмечено неблагоприятного взаимодействия при одновременном применении Тонокардина с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, ингибиторами АПФ, НПВС, антибиотиками, пероральными гипогликемическими препаратами, непрямыми антикоагулянтами и урикозурическими препаратами.

Тонокардин не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина, фенитоина, варфарина, индометацина.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: пациенту следует немедленно придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами. При необходимости показано введение вазопрессорных препаратов. Гемодиализ неэффективен.