Топалепсин и Финлепсин Ретард

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии для начального лечения у пациентов старше 2 лет - парциальные или первичные генерализованные тонико-клонические припадки; в составе комплексной терапии у пациентов старше 2 лет - парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых.

• эпилепсия: первично-генерализованные припадки (за исключением абсансов), парциальные формы эпилепсии (простые и сложные припадки), вторично-генерализованные припадки;
• невралгия тройничного нерва;
• идиопатическая глоссофарингеальная невралгия;
• боли при поражениях периферических нервов при сахарном диабете, боли при диабетической невропатии;
• эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе, спазмы лицевых мышц при невралгии тройничного нерва, тонические судороги, пароксизмальная дизартрия и атаксия, пароксизмальные парестезии и приступы боли;
• синдром алкогольной абстиненции (тревога, судороги, гипервозбудимость, нарушения сна);
• психотические расстройства (аффективные и шизоаффективные расстройства, психозы, нарушения функции лимбической системы).

Препарат принимают внутрь во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Для удобства применения таблетку (а также ее половину или четверть) можно предварительно растворить в воде или в соке, т.к. свойство пролонгированного высвобождения действующего вещества после растворения таблетки в жидкости сохраняется. Диапазон применяемых доз составляет 400-1200 мг/сут. Суточную дозу разделяют на 1-2 приема.

Максимальная суточная доза - 1600 мг.

Эпилепсия

В тех случаях, когда это возможно, препарат Финлепсин ретард следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.

Присоединение препарата Финлепсин ретард к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует проводить постепенно, при этом дозы применяемых препаратов не меняют или, при необходимости, корректируют.

При пропуске приема очередной дозы препарата следует принять пропущенную дозу сразу, как только это заметили, при этом нельзя принимать двойную дозу препарата.

Взрослые

Начальная доза составляет 200-400 мг/сут, затем дозу медленно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 800-1200 мг/сут в 1-2 приема.

Дети

Начальная доза для детей в возрасте от 6 до 15 лет - 200 мг/сут, затем дозу постепенно повышают на 100 мг/сут до достижения оптимального эффекта.

Поддерживающие дозы для детей в возрасте 6-10 лет - 400-600 мг/сут (в 2 приема), для детей в возрасте 11-15 лет - 600-1000 мг/сут (в 2 приема).

Рекомендуемая схема дозирования представлена в таблице.

Длительность применения зависит от показания и индивидуальной реакции больного на препарат.

Решение о переводе больного на применение препарата Финлепсин ретард, длительности его применения или отмене лечения принимается врачом индивидуально. Дозу препарата можно снизить или совсем отменить не раньше, чем после 2-3-летнего полного отсутствия припадков.

Лечение прекращают, постепенно снижая дозу в течение 1-2 лет, под контролем ЭЭГ. При этом у детей при снижении суточной дозы следует учитывать увеличение массы тела с возрастом.

Невралгия тройничного нерва, идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза составляет 200-400 мг/сут в 2 приема. Начальную дозу повышают вплоть до полного исчезновения болей, в среднем до 400-800 мг/сут. После этого у определенной части пациентов терапию можно продолжать более низкой поддерживающей дозой 400 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с индивидуальной чувствительностью к действию карбамазепина препарат Финлепсин ретард назначают в начальной дозе 200 мг 1 раз/сут.

Боли при диабетической невропатии

Препарат назначают по 200 мг утром и 400 мг вечером. В исключительных случаях препарат Финлепсин ретард можно назначать в дозе по 600 мг 2 раза/сут.

Лечение алкогольной абстиненции в условиях стационара

Средняя суточная доза составляет 600 мг (200 мг утром и 400 мг вечером). В тяжелых случаях в первые дни дозу можно повышать до 1200 мг/сут, которые распределяют на 2 приема.

При необходимости препарат Финлепсин ретард можно комбинировать с другими препаратами, применяемыми для лечения алкогольной абстиненции, кроме седативных и снотворных препаратов.

В ходе лечения необходимо регулярно контролировать содержание карбамазепина в плазме крови.

В связи с развитием побочных реакций со стороны ЦНС и вегетативной нервной системы за больными устанавливают тщательное наблюдение в условиях стационара.

Эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе

Средняя суточная доза составляет 200-400 мг 2 раза/сут.

Лечение и профилактика психозов

Начальная доза и поддерживающая доза, как правило, одинаковы: 200-400 мг/сут. При необходимости дозу можно повышать до 400 мг 2 раза/сут.

• нарушения костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения);
• AV-блокада;
• острая перемежающаяся порфирия (в т.ч. в анамнезе);
• одновременное применение с препаратами лития и ингибиторами МАО;
• повышенная чувствительность к карбамазепину и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам.

С осторожностью следует применять препарат при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при нарушении функции печени и/или почек, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с хроническим алкоголизмом (усиливается угнетение ЦНС, усиливается метаболизм карбамазепина), при гипонатриемии разведения (синдром гиперсекреции АДГ, гипопитуитаризм, гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников), при угнетении костномозгового кроветворения на фоне приема препаратов (в анамнезе), при гиперплазии предстательной железы, повышении внутриглазного давления; при одновременном применении с седативными и снотворными лекарственными препаратами.

Со стороны нервной системы: парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики: депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, синусовая брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желез, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отек, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отечность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции: усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печеночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, парез аккомодации; иногда - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, "порхающий" тремор (asterixis), дистония, тики), нистагм; редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, снижение аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, психомоторное возбуждение, дезориентация, активация психоза, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия или невнятная речь), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и парезы. Роль карбамазепина в развитии ЗНС, особенно в сочетании с нейролептиками, остается невыясненной.

Развитие побочных эффектов со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации карбамазепина в плазме крови.

Аллергические реакции: часто - крапивница; иногда - эритродермия, мультиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом (в т.ч. узловатая эритема, как проявление кожного васкулита), лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться и другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка), асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, аллергический пневмонит или эозинофильная пневмония. При возникновении указанных выше аллергических реакций применение препарата должно быть прекращено. Редко - волчаночноподобный синдром, зуд кожи, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фоточувствительность.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая "перемежающаяся" порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, спленомегалия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, сухость во рту, повышение активности ГГТ (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения, повышение активности ЩФ; иногда - диарея или запор, абдоминальные боли, повышение активности печеночных трансаминаз; редко - глоссит, гингивит, стоматит, панкреатит, гепатит (холестатический, паренхиматозный), желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно сосудистой системы: редко - нарушения внутрисердечной проводимости; снижение или повышение АД, брадикардия, аритмии, AV-блокада с обмороками, коллапс, усугубление или развитие хронической сердечной недостаточности, обострение ИБС (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии), тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия (снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием АДГ, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями); редко - повышение концентрации пролактина (может сопровождаться галактореей и гинекомастией); снижение концентрации L-тироксина и повышение концентрации ТТГ (обычно не сопровождается клиническими проявлениями); нарушения кальциево-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации Са²⁺ и 25-ОН-колекальциферола в плазме крови): остеомаляция, гиперхолестеринемия (включая холестерин-ЛПВП), гипертриглицеридемия и увеличение лимфатических узлов, гирсутизм.

Со стороны мочеполовой системы: редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение концентрации мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, снижение потенции.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия или судороги.

Со стороны органов чувств: редко - нарушения вкусовых ощущений, повышение внутриглазного давления, помутнение хрусталика, конъюнктивит; нарушения слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Дерматологические реакции: нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, алопеция.

Противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.

Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Противоэпилептический препарат (производное дибензазепина). Оказывает также антидепрессивное, антипсихотическое и антидиуретическое действие, обладает анальгезирующим эффектом у больных с невралгией. Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембраны перевозбужденных нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Nа⁺-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение глутамата (аминокислоты с возбуждающими нейромедиаторными свойствами), повышает сниженный порог судорожной готовности и, таким образом, уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает транспорт ионов калия, модулирует потенциалзависимые кальциевые каналы, что также может вносить вклад в противосудорожное действие препарата. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов приступов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы.

Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма).

При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч.

При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии обычно снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, что может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Пролонгированная лекарственная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови при приеме 1-2 раза/сут.

После приема внутрь топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Связывание с белками плазмы составляет 13-17%. После однократного приема в дозах до 1.2 г средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер. Плазменный клиренс остается постоянным, при этом AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. C_ss в плазме достигается через 4-8 дней. После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C_max в среднем составляет 6.76 мкг/мл. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. В плазме, моче и кале человека идентифицировано 6 практически неактивных метаболитов. Выводится в основном почками в неизмененном виде (70%) и в виде метаболитов. Плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин. После многократного приема в дозах по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут T_1/2 топирамата из плазмы в среднем составляет 21 ч.

Всасывание

Абсорбция - медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень абсорбции).

После однократного приема таблетки С_max достигается через 32 ч. Среднее значение С_max неизмененного активного вещества после однократного приема 400 мг карбамазепина составляет около 2.5 мкг/мл.

Распределение

C_ss в плазме достигается через 1-2 недели постоянного приема (скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма: аутоиндукция ферментных систем печени, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента, дозы препарата и длительности лечения). Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия в величине C_ss в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрация карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляет около 30% от концентрации карбамазепина.

Связывание с белками плазмы у детей - 55-59%, у взрослых - 70-80%. Кажущийся V_d - 0.8-1.9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации, пропорциональные количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%).

Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком (концентрация составляет 25-60% от таковой в плазме крови).

Метаболизм

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути, с образованием основных метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является CYP3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан, обладающий слабой фармакологической активностью. Карбамазепин может индуцировать собственный метаболизм.

Выведение

Т_1/2 после приема внутрь разовой дозы составляет 60-100 ч (в среднем около 70 ч), при продолжительном приеме Т_1/2 уменьшается за счет аутоиндукции ферментных систем печени. После однократного приема внутрь 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% с калом; при этом около 2% выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% — в виде 10,11- эпоксидного метаболита.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста, нет.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения топирамата при беременности не проводилось.

Применение топирамата при беременности может вызвать повреждение плода. Данные регистра беременных показывают, что при внутриутробном воздействии топирамата на плод повышается риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевых дефектов, таких как "заячья губа"/"волчья пасть", гипоспадии и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках комбинированной терапии. По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные регистра беременных при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении частоты рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Причинно-следственная связь не установлена.

При лечении женщин детородного возраста следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется при беременности или если беременность наступила в период лечения, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщинам репродуктивного возраста Финлепсин ретард по возможности назначается в виде монотерапии, в минимальной эффективной дозе, т.к. частота врожденных аномалий новорожденных от матерей, получавших комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем при монотерапии.

При наступлении беременности необходимо сопоставить ожидаемую пользу терапии и возможные осложнения, особенно в I триместре беременности. Известно, что дети матерей, страдающих эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Финлепсин ретард способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida). Противоэпилептические средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, поэтому до наступления планируемой беременности и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты.

С целью профилактики геморрагических осложнений у новорожденных, женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К.

Карбамазепин проникает в грудное молоко, поэтому следует сопоставить пользу и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. При продолжении грудного вскармливания на фоне приема препарата следует установить наблюдение за ребенком в связи с возможностью развития побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Не применять у детей в возрасте до 2 лет.

Пациентам пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50-100 мг с интервалом 1 нед. и на 25-50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объем потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в т.ч. синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтет это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, оказывающих угнетающее действие на ЦНС.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

Карбамазепин должен применяться только под врачебным наблюдением.

Монотерапию эпилепсии начинают с назначения препарата в низких дозах, постепенно повышая их до достижения желаемого терапевтического эффекта.

При подборе оптимальной дозы целесообразно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови, в особенности при комбинированной терапии. В отдельных случаях необходимая для лечения доза может значительно отклоняться от рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы, например, из-за ускоренного метаболизма в связи с индукцией микросомальных ферментов печени или в результате взаимодействия лекарственных средств при комбинированной терапии.

Препарат Финлепсин ретард не следует комбинировать с седативными и снотворными средствами. При необходимости его можно сочетать с другими веществами, применяемыми для лечения алкогольной абстиненции.

В ходе лечения необходимо регулярно контролировать содержание карбамазепина в плазме крови. В связи с развитием побочных действий со стороны центральной и вегетативной нервной системы за больными устанавливают тщательное наблюдение в условиях стационара.

При переводе больного на карбамазепин следует постепенно снижать дозу ранее назначенного противоэпилептического средства вплоть до его полной отмены. Внезапное прекращение приема карбамазепина может спровоцировать эпилептические приступы. Если необходимо резко прервать лечение, следует перевести больного на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях препарата (например, диазепама, вводимого в/в или ректально, или фенитоина, вводимого в/в).

Описано несколько случаев рвоты, диареи и/или пониженного питания, судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин одновременно с другими противосудорожными препаратами (возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены).

Перед назначением карбамазепина и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени препарат следует немедленно отменить.

Перед началом лечения необходимо провести исследование картины крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), уровня железа в сыворотке крови, общего анализа мочи, уровня мочевины в крови, ЭЭГ, определение концентрации электролитов в сыворотке крови (и периодически во время лечения, т.к. возможно развитие гипонатриемии). Впоследствии эти показатели следует контролировать в течение первого месяца лечения еженедельно, а затем - ежемесячно.

В большинстве случаев преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов и/или лейкоцитов не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Тем не менее, перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови. Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако, лечение следует прекратить при появлении прогрессирующей лейкопении или лейкопении, сопровождающейся клиническими симптомами инфекционного заболевания.

Карбамазепин следует немедленно отменить при появлении реакций гиперчувствительности или симптомов, предположительно свидетельствующих о развитии синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Слабо выраженные кожные реакции (изолированная макулезная или макуло-папулезная экзантема) обычно проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата (пациент в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача).

Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста - возможность развития дезориентации или психомоторного возбуждения.

В некоторых случаях лечение противоэпилептическими препаратами сопровождалось возникновением суицидальных попыток/суицидальных намерений. Это было также подтверждено при проведении мета-анализа рандомизированных клинических исследований с применением противоэпилептических средств. Поскольку механизм возникновения суицидальных попыток при использовании противоэпилептических препаратов неизвестен, нельзя исключить их возникновение и при лечении больных препаратом Финлепсин ретард. Пациентов (и обслуживающий персонал) нужно предупредить о необходимости следить за появлением суицидальных мыслей/суицидального поведения и в случае возникновения симптомов немедленно обращаться за медицинской помощью.

Возможны нарушения мужской фертильности и/или нарушения сперматогенеза, однако взаимосвязь этих нарушений с приемом карбамазепина пока не установлена.

Возможно появление межменструальных кровотечений при одновременном применении оральных контрацептивов. Карбамазепин может отрицательно повлиять на надежность пероральных контрацептивных препаратов, поэтому женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.

Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций как лихорадка, боли в горле, сыпь, изъязвлении слизистой оболочки полости рта, беспричинное возникновение синяков, геморрагии в виде петехий или пурпуры.

Перед началом лечения рекомендуется провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна и измерение внутриглазного давления. При назначении препарата пациентам с повышенным внутриглазным давлением необходим его постоянный контроль.

Больным с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, поражениями печени и почек, а также лицам пожилого возраста препарат назначают в более низких дозах.

Хотя взаимосвязь между дозой карбамазепина, его концентрацией и клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее регулярное определение концентрации карбамазепина в плазме полезно также при резком повышении частоты приступов; для проверки регулярности приема препарата пациентом; при беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств.

Во время лечения препаратом Финлепсин ретард рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя.

При одновременном применении с топираматом фенитоин и карбамазепин снижают его концентрацию в плазме крови. Это связано с индукцией под влиянием фенитоина и карбамазепина ферментов, при участии которых осуществляется метаболизм топирамата. В отдельных случаях при применении топирамата наблюдалось повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении однократной дозы топирамата и дигоксина возможно уменьшение AUC дигоксина.

При одновременном применении перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, топирамат не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс этинилэстрадиола значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приеме топирамата с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена.

У пациентов, принимающих метформин, пиоглитазон, глибенкламид при одновременном применении или отмене топирамата возможны колебания уровня глюкозы в плазме. При данных комбинациях следует контролировать уровень глюкозы в плазме.

При одновременном применении топирамата с препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, возможно повышение риска образования камней в почках.

При одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 возможно повышение концентрации карбамазепина в плазме крови и развитие побочных реакций.

Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма и снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и уменьшению терапевтического эффекта. Напротив, их отмена может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению его концентрации.

При совместном применении концентрацию карбамазепина в плазме повышают верапамил, дилтиазем, фелодипин, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин, циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах); макролиды (эритромицин, джозамицин, кларитромицин, тролеандомицин); азолы (итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, изониазид, пропоксифен, грейпфрутовый сок, ингибиторы протеазы, используемые при терапии ВИЧ-инфекции (например, ритонавир) (при применении таких комбинаций требуется коррекция режима дозирования или мониторирование концентрации карбамазепина в плазме).

Фелбамат снижает концентрацию карбамазепина в плазме и повышает концентрацию карбамазепин-10,11-эпоксида, при этом возможно одновременное снижение концентрации в сыворотке фелбамата.

При совместном применении концентрацию карбамазепина снижают фенобарбитал, фенитоин, примидон, метсуксимид, фенсуксимид, теофиллин, рифампицин, цисплатин, доксорубицин. Подобный эффект возможно вызывает клоназепам, вальпромид, вальпроевая кислота, окскарбазепин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При совместном применении вальпроевая кислота и примидон могут вытеснять карбамазепин из связи с белками плазмы и повышать концентрации фармакологически активного метаболита (карбамазепина-10,11-эпоксида). При сочетанном применении финлепсина с вальпроевой кислотой в исключительных случаях может наступить кома и спутанность сознания.

При совместном применении изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида (необходим мониторинг концентрации карбамазепина в плазме).

При одновременном применении карбамазепин может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты и потребовать коррекцию доз следующих препаратов: клобазама, клоназепама, дигоксина, этосуксимида, примидона, вальпроевой кислоты, алпразолама, ГКС (преднизолона, дексаметазона), циклоспорина, тетрациклинов (доксициклин), галоперидола, метадона, пероральных препаратов, содержащих эстроген и/или прогестерон (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллина, пероральных антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона, дикумарола), ламотриджина, топирамата, трициклических антидепрессантов (имипрамина, амитриптилина, нортриптилина, кломипрамина), клозапина, фелбамата, тиагабина, окскарбазепина, ингибиторов протеазы, применяемых при терапии ВИЧ-инфекции (индинавира, ритонавира, саквинавира), блокаторов кальциевых каналов (группа дигидропиридина, например, фелодипин), итраконазола, левотироксина, мидазолама, оланзапина, празиквантела, рисперидона, трамадола, зипрасидона.

Существует возможность повышения или снижения фенитоина в плазме крови на фоне карбамазепина и повышения уровня мефенитоина.

При одновременном применении карбамазепина и препаратов лития могут усиливаться нейротоксические влияния обоих активных веществ.

Тетрациклины могут ослаблять терапевтический эффект карбамазепина.

Карбамазепин при совместном применении с парацетамолом повышает риск его токсического действия на печень и снижает терапевтическую эффективность (ускорение метаболизма парацетамола).

Одновременное назначение карбамазепина с фенотиазином, пимозидом, тиоксантенами, молиндоном, галоперидолом, мапротилином, клозапином и трициклическими антидепрессантами приводит к усилению угнетающего действия на ЦНС и ослаблению противосудорожного эффекта карбамазепина.

Ингибиторы МАО увеличивают риск развития гипертермических кризов, гипертонических кризов, судорог, летального исхода (перед назначением карбамазепина ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок).

Одновременное назначение с диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.

Карбамазепин при совместном применении ослабляет эффекты недеполяризующих миорелаксантов (панкурония). В случае применения такой комбинации может возникнуть необходимость повышения дозы миорелаксантов, при этом необходимо осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, поскольку возможно более быстрое прекращение их действия.

Карбамазепин снижает переносимость этанола.

Миелотоксические препараты усиливают проявления гематотоксичности карбамазепина.

Ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивных препаратов, фолиевой кислоты; празиквантела.

Может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы.

Ускоряет метаболизм средств для наркоза (энфлурана, галотана, фторотана) с повышением риска гепатотоксичных эффектов.

Усиливает образование нефротоксичных метаболитов метоксифлурана.

Усиливает гепатотоксическое действие изониазида.

Симптомы обычно отражают нарушения со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

Со стороны ЦНС и органов чувств: угнетение функции ЦНС, дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома, затуманенность зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (в начале), гипорефлексия (позже), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение АД, иногда повышение АД, нарушения внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS, обмороки, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, задержка эвакуации пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости.

Со стороны лабораторных показателей: лейкоцитоз или лейкопения, гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия и глюкозурия, повышение мышечной фракции КФК.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Необходимо симптоматическое поддерживающее лечение в ОИТ, мониторирование функций сердца, температуры тела, корнеальных рефлексов, функции почек и мочевого пузыря, коррекция электролитных расстройств. Необходимо определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки, промывание желудка, назначение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2 и 3 сут и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления). Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны; однако диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности. У детей может возникнуть потребность в гемотрансфузии.