Топиромат и Эффиент

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

• для предупреждения тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство:
  • пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство;
  • пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводится первичное или отложенное чрескожное коронарное вмешательство.
• для предупреждения тромбоза стента при остром коронарном синдроме.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия.

При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующую противосудорожную терапию по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозу сопутствующего лекарственного препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене лекарственных препаратов, являющихся индукторами «печеночных» ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Взрослые пациенты в начале проведения монотерапии должны принимать по 25 мг топирамата 1 раз в сут перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости пациентом такого режима повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг в сут, а максимальная суточная доза - 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 г/сут.

Детям старше 3-х лет при монотерапии в первую неделю лечения – 0.5-1 мг/кг массы тела в сутки, перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы и скорости ее повышения необходимо руководствоваться клинической эффективностью.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 3-6 мг/кг в сут. Максимальная суточная доза для детей с недавно диагностированными парциальными припадками не превышает 500 мг в сут.

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами

У взрослых начальная доза - 50 мг 1 раз в сут на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг в 1-2 недели до достижения эффективной дозы. Обычно средняя суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сут.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3-х лет. Рекомендуемая суммарная дневная доза топирамата в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), на ночь, в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в 1-2 недели и принимать ее в два приема. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует применять дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Недопустимо ломать таблетку перед приемом.

Прием прасугрела начинают с однократного приема нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг.

Пациенты с НС/ИМ БП ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 ч после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения чрескожного коронарного вмешательства. Пациенты, принимающие прасугрел, также должны ежедневно принимать АСК (75-325 мг/сут).

У пациентов с ОКС, которым было проведено чрескожное коронарное вмешательство, преждевременное прекращение терапии любым антиагрегантом, включая Эффиент , может привести к повышенному риску тромбоза, инфаркта миокарда или смерти вследствие основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены препарата Эффиент .

Пациенты с массой тела менее 60 кг: прием прасугрела начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг. Далее принимают ежедневную поддерживающую дозу 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Это связано с повышенной экспозицией активного метаболита прасугрела в крови и повышенным риском развития кровотечения у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела 60 кг и более.

Пациенты в возрасте 75 лет и старше: применение препарата Эффиент у пациентов в возрасте 75 лет и старше, как правило, не рекомендуется. Если после тщательной индивидуальной оценки лечащим врачом соотношения пользы и риска лечение считается необходимым, в возрастной группе пациентов 75 лет и старше, прием прасугрела начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг, далее назначается ежедневная поддерживающая доза 5 мг. Поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты в возрасте 75 и старше лет имеют большую склонность к кровотечению и более высокую экспозицию активного метаболита прасугрела (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие", "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика").

Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТПН, коррекции дозы не требуется. Опыт применения прасугрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Имеется ограниченный опыт применения прасугрела у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени. Эффиент противопоказан пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Применение прасугрела не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. данные об эффективности и безопасности применения у этой группы пациентов недостаточны (см. раздел "Противопоказания").

Доступны ограниченные данные по применению препарата у детей с серповидно-клеточной анемией.

Повышенная чувствительность, беременность, период лактации. Топирамат в данной лекарственной форме (таблетки), из-за трудностей при проглатывании не рекомендуется для применения у детей до 3 лет.

С осторожностью. При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.

• установленная повышенная чувствительность к прасугрелу или к любому компоненту, входящему в состав препарата;
• состояния с повышенным риском кровотечения (патологические кровотечения, например, при пептической язве);
• транзиторная ишемическая атака (ТИА) или инсульт в анамнезе;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания (см. раздел "Беременность и лактация");
• планируемое срочное АКШ, в связи с тем, что это связано с более высоким риском послеоперационного кровотечения. При проведении планового АКШ рекомендована предшествующая (за 7 дней до планируемой операции) отмена прасугрела.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела; часто - астения, беспокойство, у детей повышенная температура тела; нечасто - отек лица, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей; очень редко - генерализованный отек, гриппоподобный синдром.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - атаксия (нарушение координации движений), снижение способности к концентрации внимания, головокружение, парестезии; часто - сонливость, нарушение мышления; редко - нистагм, эмоциональная лабильность, тремор, амнезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение речи (афазия, дизартрия).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита; часто - тошнота, диарея, запор, диспепсия, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - метеоризм, неприятный запах изо рта, повышенное слюноотделение, жажда.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, миалгия, в том числе грудной клетки; нечасто - скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия;

Со стороны органов чувств: Со стороны органа зрения, часто - нарушение зрения, (диплопия), повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, снижение остроты зрения; очень редко - конъюнктивальный отек, через 1 месяц от начала терапии возможно развитие внутриглазной гипертензии, как следствие - миопия, закрытоугольная глаукома.Со стороны органа слуха: часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей вертиго; нечасто - дискомфорт в ушах, нарушение слуха, глухота, в том числе иейросенсорная глухота и односторонняя глухота.

Со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей ринорея.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, зуд.

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит, крапивница.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: редко - камнеобразование в почках (нефролитиаз), нарушения мочеиспускания.

Лабораторные показатели: нечасто - в крови увеличение количества лейкоцитов, тромбоцитов (лейкопения, тромбоцитопения), у детей в крови - увеличение количества эозинофилов (эозинофилия), снижение концентрации гидрокарбоната, концентрации калия в крови, обнаружение кристаллов в моче (кристаллурия); очень редко - (уменьшение количества нейтрофилов (нейтропения).

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований (при лечении острого коронарного синдрома).

Кровотечения, не связанные с АКШ

Частота осложнений и кровотечений^а, не связанных с АКШ (% пациентов):

^а Зафиксированные случаи, определенные по критериям классификации TIMI.

^б При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

^в Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥5 г/дл.

^г Угрожающее жизни - подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть причислены более чем к одной группе.

^д Внутричерепное кровотечение (ВЧК).

^е Кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

Клинические исследования показывают, что при приеме прасугрела в суточной поддерживающей дозе 10 мг или приеме клопидогрела в суточной поддерживающей дозе 75 мг пациентами с ОКС, которым проводилась ЧКВ, пациенты с массой тела менее 60 кг имеют больший риск развития кровотечений, чем пациенты с массой тела 60 кг и более.

При приеме прасугрела в суточной поддерживающей дозе 10 мг или приеме клопидогрела в суточной поддерживающей дозе 75 мг пациентами с ОКС, которым проводилось ЧКВ, частота "больших" и "малых" кровотечений по TIMI, не связанных с АКШ, в двух возрастных группах была следующая:

* Пациенты с ОКС, которым проводилось ЧКВ.

** Пациенты с ОКС, которым не проводилось ЧКВ.

^а 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела при весе <60 кг.

У пациентов с ИМ БП ST, принимавших нагрузочную дозу прасугрела 30 мг в среднем за 4 ч перед коронарной ангиографией и 30 мг во время последующего ЧКВ, во время процедуры отмечался более высокий риск кровотечений, не связанных с АКШ, и отсутствовали дополнительные преимущества по сравнению с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу 60 мг во время проведения ЧКВ.

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, у пациентов в течение 7 дней была следующая:

^а При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

^б Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥5 г/дл.

^в Угрожающие жизни - подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть причислены более чем к одной группе.

^г ВЧК.

^д Кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

Пациенты с ОКС, которым не проводилась ЧКВ, принимали прасугрел или клопидогрел в сочетании с АСК.

У пациентов старше 75 лет с массой тела менее 60 кг, принимавших прасугрел в поддерживающей дозе 5 мг/сут в среднем в течение 15 месяцев (максимум 30 месяцев), частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ в двух весовых категориях была следующая:

^а Поддерживающая доза 5 мг.

^б Поддерживающая доза 10 мг; у пациентов старше 75 лет поддерживающая доза 5 мг.

^в Поддерживающая доза 75 мг.

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, в двух возрастных группах была следующая:

^а Поддерживающая доза 5 мг.

^б Поддерживающая доза 10 мг; у пациентов с массой тела менее 60 кг поддерживающая доза 5 мг.

^в Поддерживающая доза 75 мг.

Кровотечения, связанные с АКШ

В клинических исследованиях частота больших или малых кровотечений по классификации TIMI, связанных с АКШ, составила 14.1% у пациентов, принимавших прасугрел, и 4.5% у пациентов, принимавших клопидогрел. Высокий риск кровотечения у пациентов, принимавших прасугрел, сохранялся до 7 дней с момента приема последней дозы исследуемого препарата.

Количество случаев осложнений и кровотечений^а, связанных с АКШ (% пациентов):

^а Подтвержденные случаи, определенные по критериям классификации TIMI.

Ниже кратко изложены побочные реакции геморрагического и негеморрагического характера и их частота, зарегистрированные во время клинических исследований.

Нежелательные реакции геморрагического характера

Со стороны органа зрения: нечасто (≥0.1% и <1%) - внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны сосудов: часто (≥1% и <10%) - гематома.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто (≥1% и <10%) - носовое кровотечение; нечасто (≥0.1% и <1%) - кровохарканье.

Со стороны ЖКТ: часто (≥1% и <10%): желудочно-кишечное кровотечение; нечасто (≥0.1% и <1%): ректальное кровотечение, кровотечение из десен, кровянистый стул (гематохезия), забрюшинное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (≥1% и <10%) - экхимозы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто (≥1% и <10%) - гематурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто (≥1% и <10%): гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте пункции.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто (≥1% и <10%) - ушиб; нечасто (≥0.1% и <1%) - подкожная гематома, кровотечение после проведения процедуры.

Побочные реакции негеморрагического характера

Со стороны крови и лимфатической системы: часто (≥1% и <10%) - анемия; редко (≥0.01% и <0.1%) - тромбоцитопения (содержание тромбоцитов ≤50×10⁹/л).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто (≥1% и <10%) - сыпь.

В клинических исследованиях продемонстрировано, что при использовании стандартных режимов дозирования прасугрела пациенты, перенесшие ранее инсульт или ТИА, имеют больший риск развития инсульта или ТИА, чем пациенты без этих заболеваний в анамнезе:

Нежелательные реакции, выявленные методом сбора спонтанных сообщений

Редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Противоэпилептический препарат.

Уменьшает частоту возникновения повторных потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, блокируя натриевые каналы. Повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК[А]-рецепторов), а также модулирует активность самих рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (а-амнио-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект не является основным в противоэпилептической активности топирамата.

Фармакодинамика

Механизм действия

Антиагрегантное средство прасугрел является антагонистом рецепторов класса P2Y12 к аденозин-дифосфату (АДФ) и ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Поскольку тромбоциты участвуют в развитии атеросклеротических осложнений, ингибирование их функции способствует уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда или инсульт).

У 89% здоровых добровольцев и пациентов с атеросклеротическим поражением артерий через 1 ч после приема 60 мг нагрузочной дозы прасугрела достигается не менее чем 50% ингибирование агрегации тромбоцитов. После 3-5 дней приема прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг/сут (после предшествующего приема нагрузочной дозы лекарственного препарата), т.е. в среднем равновесном состоянии, подавление агрегации тромбоцитов составляет около 70%.

Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелом постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7-9 дней после однократного приема нагрузочной дозы прасугрела 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного препарата на другой

При переводе на прасугрел после лечения клопидогрелом в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней наблюдается сходное или более высокое ингибирование агрегации тромбоцитов. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), перевод с начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела или плацебо, принимаемых перед коронарографией, на 60 мг нагрузочной дозы прасугрела, принимаемого во время ЧКВ, приводит к сходному повышению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 ч.

Эффективность и безопасность

В клиническом исследовании с участием пациентов с ОКС с риском развития нестабильной стенокардии (НС)/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ СП ST), которым проводилось ЧКВ, сравнивались прасугрел и клопидогрел, принимаемые с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными препаратами, согласно стандартам лечения.

При этом пациенты, принимающие прасугрел (60 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 10 мг) или клопидогрел (300 мг нагрузочная доза, с последующей суточной дозой 75 мг), проходили лечение в среднем 14.5 месяцев с последующим наблюдением минимум в течение 6 месяцев. Пациенты получали АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут). Критерий эффективности - время до первого случая нефатального инфаркта, нефатального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины.

Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединенная популяция с НС/ИМ БП ST и ИМ СП ST) основывался на демонстрации статистического превосходства прасугрела в сравнении с клопидогрелом в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (р <0.05). Эффиент показывает более высокую эффективность по сравнению с клопидогрелом в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки так же, как и частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента. Преимущество прасугрела наблюдается в течение первых 3 дней и сохраняется до конца исследования. Превосходящая эффективность сопровождается увеличением частоты "больших" кровотечений (см. разделы "С осторожностью" и "Побочное действие"). Эффективность прасугрела не зависит от возраста, пола, массы тела, географического региона, сопутствующей терапии, включая гепарин, бивалирудин, в/в ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, дозировки АСК (от 75 до 325 мг 1 раз/сут).

Преимущества проявляются в основном в значительном снижении частоты нефатального инфаркта миокарда. У пациентов с диабетом отмечается также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины). Наблюдаемые преимущества прасугрела менее выражены у пациентов 75 лет и старше, чем у пациентов моложе 75 лет (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "С осторожностью" и "Побочное действие"). Для пациентов с диабетом, ИМ СП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания, входящих в группу пациентов 75 лет и старше, преимущество прасугрела более выражено.

Во всей популяции пациентов с ОКС анализ по каждой вторичной конечной точке показал значительное преимущество прасугрела в сравнении с клопидогрелом по частоте развития таких событий, как выявленный или возможный тромбоз стента на конец исследования, смерть от сердечно-сосудистой причины, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, экстренная реваскуляризация целевого сосуда в течение 30 дней или повторная госпитализация по причине коронарно-ишемических событий до окончания исследования.

Анализ частоты случаев смерти по всем причинам не показал никакой значимой разницы между прасугрелом и клопидогрелом в популяции всех пациентов с ОКС.

Применение прасугрела ассоциировалось с 50% снижением тромбоза стента в течение 15-месячного периода последующего наблюдения, как для непокрытых металлических стентов, так и для стентов с лекарственным покрытием.

Несмотря на рост числа кровотечений на фоне терапии прасугрелом, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти по любой причине, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и не связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ) "большого" кровотечения по классификации TIMI показывает преимущество лекарственного препарата Эффиент в сравнении с клопидогрелом.

Всасывание: Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Распределение: С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. V_d (после однократного перорального приема 1.2 г) составляет 0.55-0.8 л/кг, зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм: Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза, глюкуронирования с образованием шести фармакологически неактивных метаболитов.

После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней.

Выведение: После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза у сут T_1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 час. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) и тяжелой печеночной недостаточности плазменный и почечный клиренс снижаются. Топирамат эффективно удаляется из плазмы путем гемодиализа.

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Величина AUC характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27%) и у отдельного пациента (19%). Фармакокинетические параметры прасугрела схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Всасывание

При приеме внутрь прасугрел быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) активного метаболита в сыворотке крови достигается приблизительно через 0.5 ч после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но С_max уменьшается на 49%, а Т_max увеличивается от 0.5 ч до 1.5 ч. Прием нагрузочной дозы лекарственного препарата Эффиент натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Связывание активного метаболита прасугрела с сывороточным альбумином человека составляет 98%.

Метаболизм

Прасугрел не определяется в плазме после приема внутрь. Прасугрел быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит в основном изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путем S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ, принимавших Эффиент , не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрела или подавление агрегации тромбоцитов.

Выведение

Примерно 68% прасугрела выводится с мочой и около 27% с калом в виде неактивных метаболитов. Т_1/2 активного метаболита составляет около 7.4 ч (интервал от 2 до 15 ч).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Проведенное исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугрела или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависит от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19% выше у очень пожилых пациентов (75 лет и старше) по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Прасугрел следует использовать с осторожностью у пациентов 75 лет и старше из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита в популяции пациентов 75 лет и старше при приеме 5 мг прасугрела примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте моложе 65 лет, принимавших 10 мг прасугрела, при этом только у пациентов, принимавших 5 мг, снижается антиагрегантное действие прасугрела.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугрела примерно на 30-40% больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с имеющими массу тела равную 60 кг или более.

Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугрела не отличаются у мужчин и женщин.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19% выше у лиц китайской, японской и корейской национальности по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учетом этнической принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30-49 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелом, также было сопоставимо у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН С_max и AUC активного метаболита уменьшались на 51% и 42% соответственно.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев сопоставимы. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Прием прасугрела таким пациентам противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у детей и подростков не изучалась.

В связи с отсутствием клинических данных, не применяется для лечения беременных женщин.

Топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Прием препарата противопоказан женщинам в период кормления грудью. Если необходим прием препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические исследования с участием беременных или кормящих женщин не проводились.

Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное развитие или послеродовое развитие. Прасугрел может назначаться во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли прасугрел с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали выведение из организма прасугрела с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендовано.

Фертильность

Прасугрел не оказывает никакого влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, в 240 раз превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека (в пересчете на мг/м²).

Празугрел следует с осторожностью назначать пациентам в возрасте 75 лет или старше.

Топирамат следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии. У детей в клинических исследованиях Топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена Топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Нефролитиаз. У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в ночках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемое жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. Лечение включает прекращение приема топирамата и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. Усиленное питание.

Если пациент теряет массу тела при лечении Топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат действует па центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Поэтому в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Сообщалось о развитии тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при применении прасугрела. ТТП - серьезное состояние, требующее срочного начала терапии.

Хирургические вмешательства

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных препаратов пациентам следует сообщать врачам, в т.ч. стоматологам, о применении прасугрела.

Если пациенту необходимо проведение планового хирургического вмешательства и антиагрегантный эффект нежелателен, следует прекратить прием препарата Эффиент за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугрела (см. раздел "Побочное действие").

Пользу и риск при применении прасугрела следует тщательно оценивать для пациентов, у которых не была определена коронарная анатомия и возможно проведение неотложного АКШ.

Риск кровотечения

Согласно данным клинических исследований у пациентов с ИМ БП ST, принимавших нагрузочную дозу прасугрела в среднем за 4 ч перед диагностической коронарной ангиографией увеличивался риск больших и малых кровотечений по сравнению с пациентами, принимавшими нагрузочную дозу прасугрела во время проведения чрескожного коронарного вмешательства.

Поэтому пациентам с НС/ИМ/БП ST, которым коронарная ангиография выполняется в течение 48 ч после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время проведения чрескожного коронарного вмешательства (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие" и "Фармакологические свойства").

Пациентов следует предупреждать о возможном увеличении времени кровотечения на фоне приема прасугрела (в комбинации с АСК) и о необходимости информировать врача о любых возникших кровотечениях.

Для пациентов с активным кровотечением, которым требуется ингибирование фармакологического эффекта прасугрела, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы.

У пациентов с почечной недостаточностью, включая хроническую почечную недостаточность, а также у пациентов с умеренной почечной недостаточностью повышен риск развития кровотечения. Поэтому у данных пациентов применять препарат следует с осторожностью.

Факторы риска кровотечений см. в разделе "Противопоказания" и ниже в подразделе "С осторожностью".

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрел, в т.ч. у пациентов с реакцией гиперчувствительности к клопидогрелу. Рекомендуется контролировать симптомы гиперчувствительности у пациентов с ранее выявленной аллергией на тиенопиридины (см. раздел "Побочное действие").

Лактоза

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать Эффиент .

Морфин и другие опиоиды

У пациентов, одновременно принимавших прасугрел и морфин, наблюдалось снижение эффективности прасугрела (см.раздел "Лекарственное взаимодействие")

С осторожностью

Риск кровотечения

Прасугрел следует с осторожностью назначать пациентам:

• в возрасте 75 лет и старше;
• с массой тела менее 60 кг;
• с предрасположенностью к кровотечению (например, вследствие недавней травмы, недавней хирургической операции, недавнего или повторного желудочно-кишечного кровотечения, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения);
• с умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью (включая ТПН);
• одновременно принимающим препараты, которые могут увеличить риск кровотечения, включая непрямые антикоагулянты и антиагреганты, НПВП и фибринолитики;
• если пациенту назначена плановая операция и антиагрегантный эффект нежелателен, необходимо прекратить прием прасугрела не менее, чем за 7 дней до операции.

Прасугрел следует с осторожностью применять у пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой в анамнезе.

Прасугрел следует с особой осторожностью и только под медицинским наблюдением принимать пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, либо другие реакции гиперчувствительности, связанные с приемом тиенопиридинов.

Прасугрел следует с осторожностью применять во время беременности из-за отсутствия клинических данных (см. раздел "Беременность и лактация").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние прасугрела на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено.

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидол) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. У каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации Топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы Топирамата.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании при одновременном приеме Топирамата с использованием однократной дозы дигоксина AUC дигоксина в плазме уменьшалась на 12%. При применении или отмене Топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированного концентрации дигоксина в сыворотке.

Не рекомендуется принимать Топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Пероральные контрацептивы: Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах Топирамата 200-800 мг в день. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с Топираматом. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена далее при отсутствии прорывных кровотечений.

Препараты лития: При одновременном применении топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Рисперидон: При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сут, снижается соответственно на 16% и 33%. Суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.

Гидрохлоротиазид: При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Применение гидрохлоротиазида у пациентов, принимающих топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин: При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял па время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Пиоглитазон: В клинических испытаниях выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения максимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. При совместном применении пациентам Топирамата и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сут) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При применении топирамата у больных, получающих глибенкламид (или применении глибенкламида у больных, получающих топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: одновременное использование Топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия показали: Амитриптилин: при одновременном применении амитриптилина с топираматом происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метаболита нортриптилина на 20%;

Галоперидол: при одновременном применении галоперидола с топираматом происходит увеличение AUC галоперидола на 31 %;

Дилтиазем: при одновременном применении дилтиазема с топираматом происходит уменьшение AUC дилтиазема на 25%, увеличение AUC топирамата на 20%.

Варфарин

Совместное применение препарата Эффиент с производными кумарина, иными, чем варфарин, не изучалось. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, одновременное применение варфарина и прасугрела должно проводиться с особой осторожностью.

НПВП

Прием прасугрела на фоне постоянной терапии НПВП не исследовался. В связи с возможностью увеличения риска кровотечения, применение прасугрела на фоне постоянной терапии НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) должно проводиться с особой осторожностью.

Другие виды сочетанного применения препаратов

Прасугрел можно одновременно применять с препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, включая статины, или с препаратами, являющимися индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450.

Прасугрел также можно одновременно применять с АСК, гепарином, дигоксином и препаратами, повышающими рН желудочного сока, включая ингибиторы протонной помпы, и блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов. Несмотря на то, что специфическое взаимодействие не изучалось, в клиническом исследовании препарат Эффиент назначался совместно с низкомолекулярным гепарином, бивалирудином и ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa (нет доступной информации о типе применявшихся ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa) без признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия.

Ацетилсалициловая кислота

Эффиент следует принимать совместно с ацетилсалициловой кислотой. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность прасугрела продемонстрирована у пациентов, принимавших прасугрел совместно с АСК.

Гепарин

Однократное в/в введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет прасугрел-опосредованного ингибирования агрегации тромбоцитов. Точно так же прасугрел существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении лекарственного препарата Эффиент с гепарином.

Статины

Аторвастин (80 мг/сут) не изменят фармакокинетику прасугрела и его ингибирование агрегации тромбоцитов. Поэтому можно предположить, что статины, которые являются субстратами CYP3A, не окажут влияния на фармакокинетику прасугрела или его ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, повышающие рН желудочного сока

Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов) или лансопразола (ингибитора протонного насоса) не изменяло AUC активного метаболита прасугрела и T_max, но снижало C_max на 14% на 29% соответственно. В клиническом исследовании лекарственный препарат Эффиент назначался безотносительно совместного применения ингибитора протонной помпы или блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов. Назначение нагрузочной дозы 60 мг прасугрела без совместного использования ингибиторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия препарата.

Ингибиторы цитохрома CYP3A

Кетоконазол (400 мг/сут), который является избирательным и мощным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, не затрагивал прасугрел-опосредованную блокировку агрегации тромбоцитов или AUC активного метаболита прасугрела и время достижения T_max, но снижал C_max на 34-46%. Таким образом, не ожидается значимого влияния ингибиторов CYP3A, таких как фунгициды класса азолов, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и сок грейпфрута, на фармакокинетику активного метаболита прасугрела.

Индукторы цитохрома Р450

Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2В6, и индуктор CYP2С9, CYP2С19 и CYP2С8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугрела. Таким образом, не ожидается существенного влияния таких известных индукторов CYP3А как рифампицин, карбамазепин и других индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику активного метаболита прасугрела.

Морфин и другие опиоиды

Замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрел и его активный метаболит, наблюдались у пациентов с острым коронарным синдромом, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и применимо и к другим опиоидам. Его клиническая значимость неизвестна, но имеющиеся данные указывают на возможность снижения эффективности прасугрела у пациентов, получающих совместно прасугрел и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, которым необходимо введение морфина и для которых быстрое ингибирование P2Y12 представляется критичным, можно рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние лекарственного препарата Эффиент на другие лекарственные препараты

Дигоксин. Прасугрел не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9. Прасугрел не является ингибитором CYP2C9, также как он не влияет на фармакокинетику 8-варфарина. В связи с возможностью повышенного риска кровотечения, варфарин следует с осторожностью назначать одновременно с лекарственным препаратом Эффиент (см.раздел “Особые указания").

Лекарственные средства, метаболизирующиеся изоферментом CYP2B6. Прасугрел - слабый ингибитор изофермента CYP2B6. У здоровых субъектов прасугрел на 23% снижал экспозицию гидроксибупропиона - метаболита бупропиона, образованного изоферментом CYP2B6. Такой эффект может быть клинически выраженным только, когда прасугрел применяется совместно с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и метаболизирующимися исключительно изоферментом CYP2B6 (например, циклофосфамид или эфавиренз).

Симптомы передозировки: усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: при острой передозировке необходимо сразу же промыть желудок. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение: информации об обратимости фармакологического эффекта прасугрела нет, однако, если требуется срочное снижение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.