Топотекан и Урографин

• мелкоклеточный рак легкого;
• рак яичника;
• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

• в/в и ретроградная урография;
• все виды ангиографических исследований;
• артрография;
• эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХП);
• интраоперационная холангиография;
• сиалография;
• фистулография;
• гистеросальпингография.

Топотекан вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Взрослые и пожилые пациенты

Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть ≥1.5×10⁹/л, тромбоцитов ≥100×10⁹/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл.

При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м /сут или при необходимости до 1 мг/м /сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м , терапию топотеканом следует прекратить.

При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м . Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1.5×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м².

При снижении числа тромбоцитов <10×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м².

При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м /сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.

При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Подготовка больного к процедуре

При ангиографии брюшной полости и урографии для облегчения диагностики рекомендуется тщательно очистить желудок больного. Поэтому в последние два дня перед обследованием следует избегать пищи, вызывающей метеоризм (прежде всего бобовых, салатов, фруктов, черного и свежего хлеба, а также любых овощей в сыром виде). Последний прием пищи накануне обследования должен быть не позднее 18 ч. Кроме того, целесообразно принять вечером слабительное. Грудным и маленьким детям большие интервалы в приеме пищи, а также назначение слабительного противопоказаны.

Поскольку волнение, страх и боль могут вызвать побочные эффекты или усилить реакцию на контрастное вещество, перед проведением исследования рекомендуется провести с пациентом успокоительную беседу или назначить соответствующую терапию.

Пациентам с генерализованной миеломой, сахарным диабетом с нефропатией, полиурией, олигурией, гиперурикемией, а также грудным детям и детям младшего возраста, и лицам пожилого возраста следует провести адекватную гидратацию. До проведения исследования необходимо устранить нарушения водно-электролитного баланса.

Общие правила проведения процедуры

Готовый для использования Урографин должен представлять собой бесцветный или бледно-желтый прозрачный раствор. Препарат нельзя использовать при изменении цвета раствора, появлении видимых частиц или разрушении целостности ампул. Набирать в шприц контрастное средство следует непосредственно перед началом исследования. Неиспользованные при исследовании остатки контрастного средства более не применяются.

Доза зависит от возраста, массы тела, сердечного выброса и общего состояния пациента. При почечной или сердечной недостаточности доза контрастного средства должна быть как можно более низкой. У этих пациентов желательно контролировать функцию почек по крайней мере в течение 3 дней после исследования.

При выполнении ангиографии требуется частое промывание используемых катетеров физиологическим раствором, чтобы свести к минимуму возможный риск тромбоэмболии. При внутрисосудистом введении рентгеноконтрастного средства желательно, чтобы пациент лежал. После инъекции необходимо тщательное наблюдение за больным в течение не менее 30 мин, поскольку большинство тяжелых осложнений наступает именно в первые полчаса после инъекции.

Если для уточнения диагноза требуется несколько введений препарата в высоких дозах, то интервал между инъекциями должен составить 10-15 мин для компенсации повышенной сывороточной осмолярности за счет притока интерстициальной жидкости. Если взрослым однократно вводят более 300-350 мл раствора контрастного вещества, то требуется инфузия растворов электролитов.

Подогревание раствора перед использованием

Нагревание раствора до температуры тела перед использованием приводит к тому, что контрастное средство легче вводится и лучше переносится (вследствие пониженной вязкости). При использовании термостата подогревать до 37°С следует только то количество ампул контрастного средства, которое предполагается использовать. Показано, что при защите от солнечного света более длительное (но не более 3 мес) хранение препарата при этой температуре не влияет на его химический состав.

Тест-пробы

Не рекомендуют оценивать чувствительность с помощью небольшой тест-дозы контрастного средства, т.к. это не позволяет предсказать возникновение реакции. Более того, определение чувствительности само по себе иногда приводит к серьезным и даже летальным реакциям гиперчувствительности.

Внутривенная урография

Инъекция

Скорость введения препарата при инъекции составляет обычно 20 мл/мин. Для больных с сердечной недостаточностью, которым назначена доза 100 мл или больше, рекомендуемая продолжительность введения - не менее 20-30 мин.

Дозы

Для взрослых доза 76% раствора - 20 мл, 60% - 50 мл. Повышение дозы 76% раствора до 50 мл существенно повышает точность диагностики. Дальнейшее увеличение дозы возможно, если это необходимо в силу особых показаний.

У детей из-за пониженной физиологической концентрационной способности еще незрелого нефрона требуются сравнительно высокие дозы Урографина 76%.

Время выполнения снимков

Почечная паренхима отображается лучше всего, если делать снимок сразу после окончания введения контрастного средства.

Для визуализации почечной лоханки и мочевыводящих путей у взрослых первый снимок делается через 3-5 мин, а второй - через 10-12 мин после введения контрастного средства, причем для молодых пациентов следует ориентироваться на нижний, а для лиц пожилого возраста - на верхний предел указанного диапазона времени.

У грудных и маленьких детей первый снимок рекомендуется делать уже через 2 мин после введения контрастного средства. Если изображения получаются малоконтрастными, может возникнуть необходимость в поздних снимках.

Инфузия

При проведении инфузии Урографина взрослым и подросткам обычно время введения раствора 60% или 76% (100 мл) не должно быть менее 5 мин и более 10 мин. Для больных с сердечной недостаточностью рекомендуемое время инфузии составляет 20-30 мин.

Время выполнения снимков

Первый снимок следует сделать сразу после окончания инфузии. Последующие снимки можно получить в течение следующих 20 мин или позже в случае нарушения экскреции.

Ангиография

В случаях, когда особенно высокая концентрация йода имеет значение, например, при аортографии, ангиокардиографии или коронарографии, предпочтение отдается 76% раствору. Доза зависит от возраста, массы тела, минутного объема сердца, общего состояния пациента, клинической проблемы, методики исследования и объема исследуемого сосудистого участка.

Ретроградная урография

Достаточно применения 30% раствора, который можно получить путем разбавления 60% раствора Урографина водой для инъекций в пропорции примерно 1:1. Во избежание раздражения холодом, вызывающего спазмы мочеточника, рекомендуется подогреть контрастное средство до температуры тела.

Если для специальных исследований требуется повышенная степень контрастности, то можно использовать также неразбавленный Урографин 60%. Несмотря на его высокую концентрацию симптомы раздражения наблюдаются в чрезвычайно редких случаях.

Другие полости тела

При проведении артрографии, гистеросальпингографии и особенно ЭРХП процесс введения контрастного средства необходимо контролировать с помощью рентгеноскопии.

• выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1.5×10⁹/л, тромбоцитов — менее 100 ×10⁹/л);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);
• повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: женщины детородного возраста и мужчины в период приема топотекана должны использовать надежные средства контрацепции.

Абсолютные: тяжелые формы гипертиреоза, недостаточность кровообращения с явлениями декомпенсации, непереносимость йодсодержащих препаратов, выраженная почечная и печеночная недостаточность, активный туберкулез и эмфизема легких, поражения миокарда, артериальная гипертензия тяжелого течения, состояние шока и коллапса. При острых формах флебита флебография противопоказана.

Относительные: атеросклероз сосудов головного мозга, декомпенсированный сахарный диабет, повышение свертывания крови, узловой зоб легкого течения, плазмоцитома, беременность, тяжелое общее состояние пациента.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко -выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области*, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.

* на фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом.

Побочные эффекты представлены со следующей оценкой частоты возникновения: часто (>1%); иногда (<1%, но >0.1%), редко (<0.1%).

Внутрисосудистое применение

Побочные эффекты, связанные с внутрисосудистым применением йодосодержащего контрастного средства, обычно носят мягкий, умеренный и преходящий характер. Однако описаны тяжелые и опасные для жизни реакции. Частота побочных реакций при использовании ионных контрастных средств составляет 12%, а неионных препаратов - 3%.

Часто: тошнота, рвота, болевые ощущения и чувство жара.

Со стороны дыхательной системы: часто - преходящие изменения частоты дыхания, одышка, дыхательная недостаточность и кашель; редко - остановка дыхания, отек легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - клинически значимые преходящие изменение ЧСС, АД, нарушения ритма; редко - опасные тромбоэмболические осложнения, приводящие к инфаркту миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота; иногда – боли в животе.

Со стороны ЦНС (при ангиографии головного мозга и других исследованиях, при которых контрастное вещество достигает головного мозга с артериальной кровью): иногда - головокружение, головные боли, возбуждение или нарушение сознания, амнезия, нарушение речи, зрения, слуха, судороги, тремор, парезы/параличи, светобоязнь, преходящая слепота, кома, сонливость; редко - тяжелые тромбоэмболические осложнения, приводящие к инсульту.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек вплоть до почечной недостаточности.

Дерматологические реакции: часто - покраснение лица (связанное с расширением сосудов), сыпь, зуд, эритема; редко - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Местные реакции: боли наблюдаются преимущественно при периферической ангиографии. При внесосудистом введении Урографина - боли, отек (обычно исчезают без развития дальнейших осложнений); крайне редко – воспаление, некроз тканей; иногда - тромбофлебиты и тромбозы вен.

Аллергические реакции: умеренно выраженные ангионевротический отек, конъюнктивит, кашель, кожный зуд, ринит и крапивница (могут возникать независимо от дозы, метода введения и являться первыми симптомами анафилактической реакции). Возможно развитие более тяжелых реакций, сопровождающихся расширением периферических сосудов и последующей артериальной гипотензией, рефлекторной тахикардией, нарушениями дыхания, возбуждением, нарушениями сознания, цианозом, потерей сознания. Редко - бронхоспазм, ларингоспазм.

Прочие: чувство жара и головная боль, иногда - недомогание, озноб, повышенное потоотделение, обморок; редко - изменение температуры тела, отек слюнных желез.

Введение в полости тела

После введения в полости тела побочные реакции развиваются редко, чаще через несколько часов после введения вследствие медленного всасывания из области введения и распределения в организме, контролируемого процессом диффузии.

При проведении ЭРХП обычно наблюдается повышение уровня амилазы. Визуализация ацинусов при ЭРХП сопровождается увеличением риска развития последующего панкреатита. В редких случаях описан некротический панкреатит.

Аллергические реакции: системные реакции встречаются редко и выражены слабо, проявляются в основном в виде кожных реакций. Однако возможность развития тяжелых реакций гиперчувствительности полностью исключить нельзя.

Противоопухолевое средство, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксическое действие топотекана обусловлено повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.

Рентгеноконтрастный препарат. Повышает контрастность изображения за счет поглощения рентгеновских лучей йодом, входящим в состав амидотризоата (диатризоата).

Физико-химические свойства инъекционных растворов Урографина представлены в таблице.

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (V_d) составляет около 132 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T_1/2) составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. V_d несколько уменьшается и, таким образом, T_1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T_1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений V_d не наблюдается.

При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м² по сравнению с 21.3 л/ч/м²).

Распределение

После внутрисосудистого введения быстро распределяется в межклеточном веществе. Не проникает через неповрежденный ГЭБ. При в/в введении связывание с белками плазмы - менее 10%. Амидотризоат не проникает в эритроциты.

Через 5 мин после в/в болюсного введения Урографина в дозе 1 мл/кг массы тела достигается концентрация препарата в плазме, соответствующая 2-3 г йода на 1 л. В течение 3 ч после введения наблюдается сравнительно быстрое снижение концентрации, затем постепенное снижение с Т_1/2 1-2 ч.

В минимальных количествах выводится с грудным молоком.

Выведение

При введении в диагностических дозах амидотризоат подвергается гломерулярной фильтрации в почках. Около 15% введенного препарата выводится в неизмененном виде с мочой уже в течение 30 мин после введения, а более 50% - в течение 3 ч.

В диапазоне клинически применяемых доз процессы распределения и элиминации Урографина не зависят от его дозы. Это означает, что повышение или снижение дозы Урографина в 2 раза приводит к двукратному увеличению или уменьшению содержания контрастного вещества в крови и его элиминируемого количества в граммах за единицу времени. Однако вследствие увеличения осмотического диуреза при удвоении дозы концентрация контрастного средства в моче не повышается в такой же степени.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с нарушением функции почек амидотризоат может выводиться в небольших количествах через печень, хотя и с замедлением. Препарат удаляется при гемодиализе. Независимо от места введения полное выведение контрастного вещества гарантированно происходит за короткий промежуток времени (даже из тканей).

Топотекан может оказывать тератогенное действие на плод, поэтому применение при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, поэтому применение в период лактации противопоказано.

В исследованиях in vivo и in vitro не выявлено мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического и генотоксического действия амидотризоата.

Достаточных доказательств безопасности применения Урографина при беременности нет. Поскольку в любом случае при беременности следует стараться избегать воздействия радиации, необходимо тщательно сопоставить пользу и риск от проведения рентгеновского исследования без или с применением рентгеноконтрастного средства.

Контрастные средства типа Урографина, которые выводятся почками, выделяются с грудным молоком в очень маленьких количествах. При применении препарата в период лактации (грудного вскармливания) риск возникновения токсических эффектов у грудных детей невелик (согласно имеющимся данным).

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии. Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Нейтропения, индуцированная применением топотекана, может служить причиной развития нейтропенического колита (в том числе с летальным исходом). У пациентов с лихорадкой, нейтропенией, сочетанной болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита. Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне терапии топотеканом (в том числе с летальным исходом). Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития данного осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия) при подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании живых вирусных вакцин усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Интервал между введением топотекана и вакцинацией живыми вирусными или инактивированными вирусными вакцинами варьирует от 3 до 12 месяцев. При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения). При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

С осторожностью следует применять при повышенной чувствительности к йодосодержащим контрастным средствам, при тяжелых нарушениях функции печени и почек, сердечной недостаточности, эмфиземе легких, тяжелом общем состоянии пациента, атеросклерозе сосудов головного мозга, декомпенсированном сахарном диабете, спазмах мозговых сосудов, субклиническом гипертиреозе, узловом зобе и генерализованной миеломе.

В исследованиях in vivo и in vitro не выявлено онкогенного действия препарата.

Приведенные предосторожности следует соблюдать при всех видах введения, однако риск возникновения побочных явлений выше при в/в введении.

После введения рентгеноконтрастных средств (таких как Урографин) возможно развитие реакций гиперчувствительности, проявляющихся затрудненным дыханием, эритемой, крапивницей, зудом или отеком лица. Возможны тяжелые реакции: ангионевротический отек (в т.ч. голосовых связок), бронхоспазм и анафилактический шок. Обычно эти реакции возникают в течение одного часа после введения контрастного средства. Однако в редких случаях могут возникать отсроченные реакции (через несколько часов - дней). Пациенты с тяжелыми аллергическими реакциями или с реакциями на йодосодержащие контрастные средства в анамнезе имеют повышенный риск развития тяжелых реакций.

Частота побочных реакций выше у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом (например, аллергические реакции на продукты моря, сенная лихорадка, крапивница), при повышенной чувствительности к йоду, при бронхиальной астме. В связи с этим перед введением контрастного средства следует тщательно собрать аллергологический анамнез. При указаниях на склонность к аллергии следует рассмотреть вопрос о необходимости применения в целях профилактики антигистаминных средств и/или ГКС.

У пациентов с бронхиальной астмой имеется повышенный риск развития бронхоспазма или реакций гиперчувствительности.

Реакции гиперчувствительности могут быть более выражены у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Необходимо учитывать также, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно возникновение резистентности к стандартной терапии реакций гиперчувствительности.

При развитии реакции гиперчувствительности введение контрастного средства следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать соответствующую терапию. Следовательно, в помещении для проведения исследования следует заранее приготовить лекарственные средства и все необходимое для проведения ИВЛ.

Небольшое количество неорганического йода, содержащееся в растворе йодосодержащего контрастного средства, может оказать влияние на функцию щитовидной железы. Следовательно, особенно тщательно следует оценить необходимость проведения рентгеноконтрастного исследования у больных со скрытым гипертиреозом или зобом.

Существует повышенный риск развития выраженных реакций у лиц с тяжелыми заболеваниями сердца (особенно с сердечной недостаточностью и ИБС).

У лиц пожилого возраста часто встречаются патологические изменения сосудов и неврологические расстройства, что повышает риск развития побочных реакций на йодосодержащие контрастные средства.

Необходимость проведения рентгеноконтрастного исследования следует особенно тщательно взвесить у пациентов с плохим общим состоянием.

Внутрисосудистое введение

В редких случаях возможно возникновение почечной недостаточности. Для предотвращения острой почечной недостаточности при введении контрастного средства следует соблюдать следующие меры предосторожности: выявлять пациентов с повышенным риском (например, с заболеваниями почек в анамнезе, с уже существующей почечной недостаточностью, с ранее возникшей почечной недостаточностью после введения контрастного средства, на фоне сопровождающегося нефропатией сахарного диабета, с множественной миеломой, в возрасте старше 60 лет, с прогрессирующими заболеваниями сосудов, с парапротеинемией, с тяжелой хронической артериальной гипертензией, с подагрой, или при предстоящем введении в высоких или повторных дозах). Пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности следует провести адекватную гидратацию до введения препарата (предпочтительнее путем внутрисосудистой инфузии до и после исследования; такую инфузию следует продолжать до полного выведения контрастного средства из почек).

До полного выведения контрастного средства следует исключить дополнительную нагрузку на почки в виде применения нефротоксических лекарственных средств, введения холецистографических пероральных препаратов, наложения артериального зажима, проведения ангиопластики артерий почек или большого хирургического вмешательства. Новое рентгеноконтрастное исследование следует отложить до полного восстановления функции почек.

У пациентов, находящихся на диализе, можно проводить рентгенодиагностическое исследование с помощью контрастного средства, т.к. йодосодержащие контрастные средства выводятся из организма посредством диализа.

При внутрисосудистом введении рентгеноконтрастного средства (выводящегося почками) возможно развитие транзиторных нарушений функции почек. В результате у пациентов, принимающих бигуаниды, может возникнуть лактацидоз (в качестве меры предосторожности прием бигуанидов следует прекратить за 48 ч до и в течение 48 ч после проведения рентгеноконтрастного исследования).

У пациентов с заболеваниями клапанов сердца и легочной гипертензией введение контрастного средства может привести к выраженным гемодинамическим изменениям. У пожилых пациентов и при заболеваниях сердца в анамнезе чаще возникают ишемические изменения на ЭКГ и аритмии. При сердечной недостаточности внутрисосудистое введение контрастного средства может вызвать отек легких.

С особой осторожностью следует проводить внутрисосудистое введение контрастного средства пациентам с острым инфарктом головного мозга, с острым внутричерепным кровоизлиянием и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушением целостности ГЭБ, отеком мозга или острой демиелинизацией. Частота возникновения судорог после введения йодосодержащего контрастного средства выше у больных с внутричерепными опухолями или метастазами и с эпилепсией в анамнезе. Введение контрастного средства может способствовать появлению неврологических симптомов при заболеваниях сосудов головного мозга, наличии внутричерепных опухолей или метастазов, дегенеративных или воспалительных заболеваниях ЦНС. Внутриартериальное введение контрастного средства может привести к явлениям спазма сосудов и последующей ишемии головного мозга. Риск неврологических осложнений выше у пациентов с заболеваниями сосудов головного мозга, с инсультом в недавнем анамнезе или частыми преходящими ишемическими атаками.

При тяжелой недостаточности функции почек сопутствующее тяжелое нарушение функции печени может заметно замедлить экскрецию контрастного средства и привести к необходимости применения гемодиализа.

Миеломная болезнь или парапротеинемия могут способствовать нарушению почек при введении контрастного средства. В этом случае следует уделить особое внимание адекватной гидратации.

Пациентам с феохромоцитомой в связи с опасностью развития сосудистого криза рекомендуется предварительное введение альфа-адреноблокаторов.

У пациентов с аутоиммунными расстройствами могут возникнуть случаи тяжелого васкулита или синдрома подобного синдрому Стивенса-Джонсона.

Введение йодосодержащего контрастного средства может усилить симптомы миастении (myasthenia gravis).

Острый или хронический алкоголизм может увеличить проницаемость ГЭБ. Это облегчает проникновение контрастного средства в ткань мозга и может привести к реакциям со стороны ЦНС. Особую осторожность следует проявлять у больных хроническим алкоголизмом и лиц, принимающих наркотики, вследствие возможного снижения судорожного порога.

Ионные йодосодержащие контрастные средства по сравнению с неионными контрастными средствами сильнее ингибируют свертывающую систему крови in vitro. Тем не менее медицинскому персоналу при катетеризации сосудов и проведении ангиографии следует часто промывать катетер физиологическим раствором (если возможно, с добавлением гепарина) и максимально уменьшить продолжительность исследования для сведения к минимуму риска тромбоза и эмболии.

По имеющимся сведениям использование пластиковых шприцов вместо стеклянных уменьшает, но не исключает полностью свертывания крови in vitro. Осторожность нужно проявлять у пациентов с гомоцистинурией поскольку у них имеется риск возникновения тромбоза и эмболии.

Введение в полости тела

При проведении гистеросальпингографии следует исключить возможную беременность. Риск возникновения побочных реакций при проведении холангиографии, ЭРХП или гистеросальпингографии повышается при наличии воспаления желчных протоков или маточных труб.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсроченные реакции на внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств встречаются редко. Однако вождение автомобиля или работа с движущимися механизмами нежелательны в течение первых 24 ч после проведения исследования.

При одновременном применении топотекана с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 0.75 мг/м с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 1.25 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 1-й день: AUC5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 5-й день: AUC5 (клиренс ⁵¹Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м² с 1-го по 5-й день.

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, выводимые через почки, снижают способность ткани щитовидной железы накапливать радиоизотопы при диагностических исследованиях щитовидной железы. Это снижение может продолжаться до 2 недель (в отдельных случаях - дольше).

У пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, реакции гиперчувствительности более выражены.

Частота отсроченных побочных эффектов (жар, крапивница, гриппоподобные симптомы, суставная боль, зуд) при применении контрастных средств выше у пациентов, получавших нейролептики.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости— переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.