Топотекан и Эскотропил

• мелкоклеточный рак легкого;
• рак яичника;
• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

• симптоматическое лечение психоорганического синдрома, в частности у пожилых пациентов, сопровождающегося снижением памяти, сниженной концентрацией внимания и снижением общей активности, изменением настроения, расстройством поведения, нарушением походки, а также у пациентов с болезнью Альцгеймера и деменцией альцгеймеровского типа;
• лечение последствий острого нарушения мозгового кровообращения (ишемического инсульта), таких как нарушение речи, нарушение эмоциональной сферы, снижение двигательной и психической активности;
• хронический алкоголизм – для лечения психоорганического и абстинентного синдромов;
• коматозные состояния (и в период восстановления), в том числе после травм и интоксикаций головного мозга;
• лечение головокружения и связанных с ним расстройств равновесия, за исключением головокружения сосудистого генеза и психогенного головокружения;
• лечение кортикальной миоклонии в качестве моно- и комплексной терапии;
• в составе комплексной терапии серповидно-клеточной анемии;
• в педиатрической практике: дислексия у детей старше 8 лет (в составе комплексной

Топотекан вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.

Взрослые и пожилые пациенты

Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть ≥1.5×10⁹/л, тромбоцитов ≥100×10⁹/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл.

При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м /сут или при необходимости до 1 мг/м /сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии <25×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м , терапию топотеканом следует прекратить.

При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м . Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1.5×10⁹/л, тромбоциты ≥100×10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов <1×10⁹/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м².

При снижении числа тромбоцитов <10×10⁹/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м².

При монотерапии для пациентов с КК > 40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0.75 мг/м /сут. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК < 20 мл/мин отсутствуют.

При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки.

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Правила приготовления раствора

Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.

Вводить медленно! Растворы пирацетама вводят в/в капельно со скоростью 30-40 капель в минуту.

Болюсное в/в введение (например, при снятии абстинентного синдрома при алкоголизме, неотложное лечение серповидно-клеточной анемии и т.д.) выполняется в течение не менее 2 мин, суточная доза при этом распределяется на несколько введений (2-4) с равномерными интервалами так, чтобы доза на одно введение не превышала 3 г.

Парентеральное введение пирацетама назначается при невозможности применения пероральных лекарственных форм препарата (таблетки, капсулы, раствор для приема внутрь), например, при затруднении глотания или когда пациент находится в коме.

При появлении возможности переходят на пероральный прием пирацетама.

Продолжительность лечения определяется врачом в зависимости от заболевания и с учетом динамики симптомов.

При симптоматическом лечении хронического психоорганического синдрома, в зависимости от выраженности симптомов, назначают 2.4-4.8 г/сут.

При лечении цереброваскулярных нарушений (инсульта) назначают 4.8-12 г/сут.

При лечении коматозных состояний, а также трудностей восприятия у лиц с травмами головного мозга начальная доза составляет 9-12 г/сут, поддерживающая – 2 г/сут. Лечение продолжают не менее 3-х недель.

При алкогольном абстинентном синдроме – 12 г/сут. Поддерживающая доза 2.4 г/сут.

Лечение головокружения и связанных с ним расстройств равновесия 2.4-4.8 г в день, курс 10-15 дней.

При кортикальной миоклонии лечение назначают с дозы 7.2 г/сут, каждые 3-4 дня дозу увеличивают на 4.8 г/сут до достижения максимальной дозы 24 г/сут. Лечение продолжают на протяжении всего периода заболевания. Каждые 6 мес следует предпринимать попытки уменьшения дозы или отмены препарата, постепенно сокращая дозу на 1.2 г/сут каждые 2 дня. При отсутствии эффекта или незначительном терапевтическом эффекте лечение прекращают.

При серповидно-клеточной анемии суточная профилактическая доза составляет 160 мг/кг массы тела, разделенная на четыре равные дозы. В период криза – 300 мг/кг.

Детям. Единственным показанием является дислексия у детей старше 8 лет (в составе комплексной терапии). Эскотропил назначают в дозе 30-50 мг/кг/сут.

Дозирование пациентам с нарушением функции почек

Поскольку пирацетам выводится из организма почками, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью в соответствии с данной схемой дозирования.

Пожилым пациентам доза корригируется при наличии почечной недостаточности. При длительной терапии необходим контроль функционального состояния почек.

Дозирование пациентам с нарушением функции печени

Пациенты с нарушением функции печени в коррекции дозы не нуждаются. При нарушении функций почек и печени одновременно дозирование осуществляется по приведенной схеме (см. раздел «Дозирование пациентам с нарушением функции почек»).

• выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1.5×10⁹/л, тромбоцитов — менее 100 ×10⁹/л);
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);
• повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: женщины детородного возраста и мужчины в период приема топотекана должны использовать надежные средства контрацепции.

• индивидуальная непереносимость пирацетама или производных пирролидона, а также других компонентов препарата;
• психомоторное возбуждение на момент назначения препарата;
• хорея Гентингтона;
• острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт);
• конечная стадия почечной недостаточности (при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин);
• противопоказан детям, кроме применения при дислексии у детей старше 8 лет (в составе комплексной терапии).

С осторожностью: нарушение гемостаза, обширные хирургические вмешательства, тяжелое кровотечение.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко -выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области*, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.

* на фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: двигательная расторможенность (1.72%), раздражительность (1.13%), сонливость (0.96%), депрессия (0.83%), астения (0.23%).

Эти побочные эффекты чаще возникают у пациентов пожилого возраста, получавших препарат в дозе более 2.4 г/сут. В большинстве случаев удается добиться регресса подобных симптомов, снизив дозу препарата. В единичных случаях – головокружение, головная боль, атаксия, обострение течения эпилепсии, экстрапирамидные нарушения, тремор, неуравновешенность, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, возбуждение, тревога, галлюцинации, повышение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – снижение или повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: в единичных случаях – тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. гастралгия).

Со стороны обмена веществ:увеличение массы тела (1.29%) – чаще возникает у пациентов пожилого возраста, получавших препарат в дозе более 2.4 г/сут.

Со стороны кожных покровов: дерматит, зуд, высыпания.

Аллергические реакции: ангионевротический отек.

Противоопухолевое средство, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксическое действие топотекана обусловлено повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.

Активным компонентом является пирацетам – циклическое производное гамма-аминомасляной кислоты.

Пирацетам является ноотропным средством. Непосредственно воздействует на мозг, улучшая когнитивные (познавательные) процессы, такие как способность к обучению, память, внимание, а также умственную работоспособность. Пирацетам оказывает влияние на центральную нервную систему (ЦНС) различными путями: изменением скорости распространения возбуждения в головном мозге, улучшая метаболические процессы в нервных клетках, улучшая микроциркуляцию, воздействуя на реологические характеристики крови и не вызывая сосудорасширяющего действия.

Препарат улучшает связи между полушариями головного мозга и синаптическую проводимость в неокортикальных структурах, повышает умственную работоспособность, улучшает мозговой кровоток.

Пирацетам ингибирует агрегацию тромбоцитов и восстанавливает эластичность мембраны эритроцитов, уменьшает адгезию эритроцитов. В дозе 9.6 г снижает уровень фибриногена и факторов Виллебранда на 30-40% и удлиняет время кровотечения.

Пирацетам снижает выраженность и длительность вестибулярного нистагма.

Распределение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.

Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (V_d) составляет около 132 л.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.

Топотекан не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Выведение

При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T_1/2) составляет 2-3 ч. 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. V_d несколько уменьшается и, таким образом, T_1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T_1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений V_d не наблюдается.

При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м² по сравнению с 21.3 л/ч/м²).

Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет 4-5 ч, из спинномозговой жидкости – 7.7 ч. У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения удлиняется. Фармакокинетика пирацетама не изменяется у больных с печеночной недостаточностью.

Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. При исследовании на животных пирацетам избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях. Не связывается с белками плазмы крови, не метаболизируется в организме и выводится почками – 2/3 в неизменном виде в течение 30 ч. Почечный клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин.

Топотекан может оказывать тератогенное действие на плод, поэтому применение при беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, поэтому применение в период лактации противопоказано.

Исследования на животных не выявили повреждающего действия пирацетама на эмбрион и его развитие, в том числе в постнатальном периоде. Не наблюдали изменений течения беременности и родов.

Исследования на беременных женщинах не проводились. Пирацетам проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Концентрация препарата у новорожденных достигает 70-90% от концентрации его в крови матери. При необходимости назначения препарата в период беременности следует оценить потенциальные пользу для матери и риск для плода. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии. Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Нейтропения, индуцированная применением топотекана, может служить причиной развития нейтропенического колита (в том числе с летальным исходом). У пациентов с лихорадкой, нейтропенией, сочетанной болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита. Случаи интерстициальной болезни легких были зарегистрированы на фоне терапии топотеканом (в том числе с летальным исходом). Пациенты с интерстициальной болезнью легких, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития данного осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия) при подтверждении вновь выявленной интерстициальной болезни легких топотекан следует отменить.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании живых вирусных вакцин усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Интервал между введением топотекана и вакцинацией живыми вирусными или инактивированными вирусными вакцинами варьирует от 3 до 12 месяцев. При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения). При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость, могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций.

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

В связи с влиянием пирацетама на агрегацию тромбоцитов, рекомендована осторожность при назначении препарата пациентам с нарушением гемостаза, во время больших хирургических операций, или пациентам с симптомами тяжелого кровотечения. При лечении больных кортикальной миоклонией следует избегать резкого прерывания лечения, что может вызвать возобновление приступов.

При длительной терапии пожилых пациентов рекомендуется регулярный контроль показателей функции почек, при необходимости проводят коррекцию дозы в зависимости от результатов исследования клиренса креатинина.

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Проникает через фильтрующие мембраны аппарата для гемодиализа.

При одновременном применении топотекана с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 0.75 мг/м с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 1.25 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 1-й день: AUC5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 5-й день: AUC5 (клиренс ⁵¹Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м² с 1-го по 5-й день.

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Повышает эффективность гормонов щитовидной железы, антипсихотических средств (нейролептиков). При одновременном назначении с нейролептиками пирацетам уменьшает опасность возникновения экстрапирамидных нарушений.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими стимулирующее влияние на ЦНС, возможно усиление стимуляции ЦНС.

Не отмечено взаимодействия с клоназепамом, фенитоином, фенобарбиталом, вальпроевой кислотой.

Высокие дозы пирацетама (9.6 г/сут) повышают эффективность непрямых антикоагулянтов у пациентов с венозным тромбозом (отмечалось значительное торможение агрегации тромбоцитов, концентрации фибриногена, факторов Виллебранда, вязкости крови и плазмы по сравнению с применением только непрямых антикоагулянтов).

Возможность изменения фармакодинамики пирацетама под воздействием других лекарственных препаратов низка, т.к. 90% пирацетама выводится в неизменном виде с мочой.

Прием пирацетама в дозе 20 мг/сут не изменял C_max и площадь под кривой «концентрация-время» противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, вальпроевая кислота) у больных эпилепсией, принимающих постоянную дозу.

Совместный прием с алкоголем не влиял на концентрацию пирацетама в сыворотке крови и концентрация алкоголя в сыворотке крови не изменялась при приеме 1.6 г пирацетама.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости— переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.

В случае передозировки рекомендуется проведение симптоматической терапии, которая может включать гемодиализ. Специфического антидота нет. Эффективность гемодиализа для пирацетама составляет 50-60%.