Тофара и Фамацивир

• инфекции, вызванные Varicella zoster (опоясывающий герпес), включая офтальмогерпес; для снижения риска возникновения и продолжительности постгерпетической невралгии;
• инфекции, вызванные Herpes simplex 1 и 2 типов: лечение первичной инфекции, лечение и профилактика обострений хронической инфекции;
• инфекции, вызванные вирусами Varicella zoster и Herpes simplex 1 и 2 типов (лабиальный и генитальный) у пациентов со сниженным иммунитетом.

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза/сут. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза/сут, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая нейтропению и анемию.

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл и/или с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или печени, у пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, у пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза тофацитиниба не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая водой. Лечение следует начинать как можно раньше, сразу после появления первых симптомов заболевания (покалывание, зуд и жжение).

Инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster (опоясывающий герпес), у пациентов с нормальным иммунитетом

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Такой способ применения позволяет снизить продолжительность постгерпетической невралгии. В острую фазу заболевания для разрешения кожных проявлений рекомендуемая доза составляет 250 мг 3 раза в сутки или 500 мг 2 раза в сутки или 750 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней.

Офтальмогерпес, вызванный вирусом Varicella zoster, у пациентов с нормальным иммунитетом

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster (опоясывающий герпес), у пациентов со сниженным иммунитетом

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.

Инфекция, вызванная вирусом Herpes simplex (лабиальный или генитальный герпес), у пациентов с нормальным иммунитетом:

• при первичной инфекции генитального герпеса рекомендуемая доза составляет 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней:
• при рецидивах генитального герпеса назначают 1000 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или 500 мг однократно с последующим применением 3-х доз по 250 мг каждые 12 часов;
• при рецидивах лабиального герпеса рекомендуемая доза составляет 1500 мг однократно в течение 1 дня или 750 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня.

Инфекция, вызванная вирусом Herpes simplex (лабиальный или генитальпый герпес), у пациентов со сниженным иммунитетом

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Для профилактики обострений рецидивирующей инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex (супрессивная терапия), назначают 250 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии зависит от тяжести заболевания. Рекомендуется периодическая оценка возможных изменений течения заболевания через 12 месяцев.

У ВИЧ-инфицированных пациентов эффективная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

У пожилых пациентов с нормальной почечной функцией коррекция режима дозирования фамцикловира не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек отмечается уменьшение клиренса пеицикловира. Рекомендуется следующая коррекция режима дозирования, в зависимости от клиренса креатинина

Инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster (опоясывающий герпес), у пациентов с нормальным иммунитетом

Инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster(опоясывающий герпес), у пациентов со сниженным иммунитетом

Инфекция, вызванная вирусом Herpes simplex, у пациентов с нормальным иммунитетом

Для профилактики обострений рецидивирующей инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex (супрессивная терапия)

Инфекция, вызванная вирусом Herpes simplex (лабиальный или генитальный герпес), у пациентов со сниженным иммунитетом

Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе

Поскольку после проведения 4-часового гемодиализа концентрация пенцикловира в плазме снижается на 75 %, фамцикловир следует принимать сразу после процедуры гемодиализа. Рекомендуемая доза составляет 250 мг (для пациентов с опоясывающим герпесом) и 125 мг (для пациентов с генитальным герпесом).

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты негроидной расы

Эффективность однодневного приема фамцикловира в дозе 1000 mi- 2 раза в сутки для лечения рецидива генитального герпеса у иммунокомпетентных пациентов негроидной расы не превышала таковую для плацебо. Клиническая значимость режимов дозирования фамцикловира для лечения как рецидивов генитального герпеса (в течение 2 или 5 дней), так и других инфекционных поражений, вызванных вирусами Varicella zoster и Herpes simplex, неизвестна.

Тяжелое нарушение функции печени; инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции); КК менее 40 мл/мин; одновременное применение живых вакцин; одновременное применение с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус (во избежание усиления иммуносупрессии и риска развития инфекций); тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тофацитинибу.

• повышенная чувствительность к фамцикловиру или другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к пенцикловиру;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек, для которых может потребоваться коррекция режима дозирования.

Специальных предосторожностей у пожилых пациентов и у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Опыт применения фамцикловира у пациентов с тяжелыми (декомпенсированными) нарушениями функции печени отсутствует.

Эффективность и безопасность фамцикловира у детей не изучалась, поэтому его применение у этой категории пациентов не рекомендуется, если только потенциальная польза терапии не превышает возможный риск осложнений.

Инфекции и паразитарные инвазии: очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; нечасто - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто - стеатоз печени.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - парестезия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Со стороны системы гемостаза: часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.

Лабораторные и инструментальные показатели: часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТП, нарушение функциональных проб печени.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Частота развития нежелательных реакций представлена согласно классификации ВОЗ:очень часто (>1/10 случаев), часто (>1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>1/1 000 и <1/100 случаев), редко (>1/10 000 и <1/1 000 случаев) и очень редко (<1/10000 случаев).

Нежелательные реакции, которые были отмечены в постмаркетинговом периоде применения фамцикловира и частота развития которых не может быть подсчитана по доступным данным, имеют обозначение "частота неизвестна".

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Нарушения психики: нечасто - спутанность сознания (преимущественно у пожилых пациентов): редко - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение: нечасто - сонливость (преимущественно у пожилых пациентов).

Со стороны сердца: редко - учащенное сердцебиение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение концентрации билирубина и активности «печеночных» трансамипаз; редко - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек (отек лица, век, периорбитальной области, глотки), крапивница; частота неизвестна -тяжелые кожные реакции (в том числе многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). лекоцитокластический васкулит (аллергический).

Прочие: часто - повышенная потливость; очень редко - лихорадка.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Селективный иммунодепрессант. Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4,-7,-9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с T_1/2.

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (C_max достигается в течение 0.5-1 ч), быстрым выведением (T_1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. C_ss достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза/сут.

Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями AUC, тогда как C_max в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.

Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α₁-кислым гликопротеином.

В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % - экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% от общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

С осторожностью применять при повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе); у пациентов пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей.

Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматозов, цитомегаловирусной инфекции, а также ВК-вирусной инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные, заболевания, чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов - метотрексата или кортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза и листериоза).

Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии тофацитиниб.

Тофацитиниб следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. При развитии новой инфекции на фоне применения тофацитиниба пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.

Перед применением тофацитиниба следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.

Перед началом терапии тофацитинибом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

Частота развития туберкулеза при применении тофацитиниба в рамках мировой программы клинической разработки составила 0.1-0.2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии тофацитинибом подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Перед началом терапии тофацитинибом следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

Существует возможность, что тофацитиниб влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии тофацитинибом на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.

В период лечения рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Тофацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и C_max тофацитиниба на 103% и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и C_max тофацитиниба на 79% и 27% соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и C_max тофацитиниба на 84% и 74% соответственно.

Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает C_max тофацитиниба на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает C_max тофацитиниба на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих C_ss^max, которая достигается при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз/нед. снижало показатели AUC и C_max метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата. При этом фармакокинетика тофацитиниба не менялась.