Тражента и Хемомицин

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии в качестве:

• монотерапии, при непереносимости метформина или противопоказании к его применению вследствие почечной недостаточности;
• комбинированной терапии с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, включая инсулин, в том случае, если при терапии этими препаратами не достигается адекватный гликемический контроль.

Капсулы, таблетки, порошок

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами:

• инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит);
• инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, в т.ч. вызванные атипичными возбудителями);
• инфекции кожи и мягких тканей (акне вульгарис средней степени тяжести, рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• инфекции мочеполовых путей (уретрит и/или цервицит), вызванные Chlamydia trachomatis;
• начальная стадия болезни Лайма (боррелиоз) - мигрирующая эритема (erythema migrans).

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

• внебольничная пневмония тяжелого течения, вызванная Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus или Streptococcus pneumoniae;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза тяжелого течения (эндометрит и сальпингит), вызванные Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae или Mycoplasma hominis.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таб.) 1 раз/сут. При назначении в дополнение к метформину линаглиптин принимают одновременно с метформином, сохраняя ранее назначенную дозу метформина.

В случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Препарат Тражента можно принимать независимо от приема пищи в любое время суток.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз препарата: при пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Особые группы пациентов

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы линаглиптина не требуется.

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы линаглиптина не требуется, однако клинический опыт у таких пациентов недостаточен.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Для детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата противопоказано в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Препарат в форме капсул, таблеток и суспензии принимают внутрь, 1 раз/сут, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Капсулы и таблетки проглатывают целиком, не разжевывая.

В случае пропуска приема 1 дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие - с перерывом в 24 ч.

Капсулы и таблетки

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛOP-органов, кожи и мягких тканей - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза 1.5 г).

При акне вульгарис средней степени тяжести - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/сут в течение 3 дней, затем по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) 1 раз/нед. (с интервалом 7 дней) в течение 9 недель (курсовая доза 6 г).

При инфекциях мочеполовых путей (неосложненном уретрите и/или цервиците), вызванных Chlamydia trachomatis - однократно 1 г (4 капс. или 2 таб.).

При болезни Лайма (начальная стадия боррелиоза) - мигрирующей эритеме (erythema migrans) -1 раз/сут в течение 5 дней: 1-й день - 1 г (4 капс. или 2 таб.), затем со 2-го по 5-й день - по 500 мг (2 капс. или 1 таб.) (курсовая доза 3 г).

Суспензия 100 мг/5 мл и 200 мг/5 мл

Детям при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекциях кожи и мягких тканей (за исключением хронической мигрирующей эритемы) препарат в форме суспензии назначают из расчета 10 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза - 30 мг/кг).

Рекомендуемые схемы дозирования в зависимости от массы тела ребенка и концентрации суспензии:

При фарингите/тонзиллите, вызванных Streptococcus pyogenes, азитромицин применяют в дозе 20 мг/кг/сут в течение 3 дней (курсовая доза 60 мг/кг). Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

Детям с массой тела до 10 кг следует принимать препараты азитромицина в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь с концентрацией 100 мг/5 мл.

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения начальной стадии (erythema migrans) – 1 раз/сут в течение 5 дней: в 1-й день в дозе 20 мг/кг массы тела, а затем со 2-го по 5-й день – по 10 мг/кг массы тела (курсовая доза 60 мг/кг).

Рекомендуется следующий режим дозирования суспензии препарата Хемомицин у детей с erythema migrans:

1-й день

Со 2-го по 5-й день

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг

При инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей назначают по 500 мг (12.5 мл суспензии 200 мг/5 мл) 1 раз/сут в течение 3 дней (курсовая доза – 1.5 г).

При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения начальной стадии (erythema migrans) – 1 г (25 мл суспензии 200 мг/5 мл)/сут в первый день за 1 прием, далее по 0.5 г (12.5 мл суспензии 200 мг/5 мл) в сутки ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза – 3 г).

Правила приготовления суспензии

Во флакон, содержащий порошок, добавляют воды (дистиллированной или прокипяченной и охлажденной) до метки.

Содержимое флакона тщательно взбалтывают до получения однородной суспензии.

Если уровень приготовленной суспензии располагается ниже метки на этикетке флакона, повторно добавляют воду до метки и взбалтывают.

Приготовленная суспензия стабильна при комнатной температуре в течение 5 дней.

Перед употреблением суспензию следует взбалтывать.

Непосредственно после приема суспензии ребенку следует дать выпить несколько глотков жидкости (вода, чай) для того, чтобы смыть и проглотить оставшуюся в полости рта суспензию.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Препарат следует применять только в стационарных медицинских учреждениях.

При внебольничной пневмонии назначают по 500 мг 1 раз/сут в/в в течение не менее 2 дней (в случае необходимости, по решению лечащего врача, в/в курс лечения может быть продлен, но не должен составлять более 5 дней). В/в введение должно сменяться последующим пероральным назначением азитромицина в виде однократной суточной дозы 500 мг до полного завершения 7-10-дневного общего курса лечения.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза назначают по 500 мг 1 раз/сут в/в в течение не менее 2 дней (в/в курс лечения составляет не более 5 дней). В/в введение должно сменяться последующим пероральным назначением азитромицина в виде однократной суточной дозы 250 мг до полного завершения 7-дневного общего курса лечения.

Сроки перехода на пероральное лечение определяются в соответствии с данными клинического обследования.

Правила приготовления раствора

Раствор для инфузии готовят в 2 этапа:

• 1 этап - приготовление восстановленного раствора - во флакон с 500 мг препарата добавляют 4.8 мл стерильной воды для инъекций и тщательно встряхивают до полного растворения порошка. В 1 мл полученного раствора содержится 100 мг азитромицина. Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре;
• 2 этап - разведение восстановленного раствора (100 мг/мл) - проводится непосредственно перед введением в соответствии с представленной ниже таблицей.

Восстановленный раствор вводят во флакон с растворителем (0.9% раствор хлорида натрия, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера) до получения конечной концентрации азитромицина 1.0-2.0 мг/мл в инфузионном растворе.

Перед введением раствор подвергают визуальному контролю. Если готовый раствор содержит частицы вещества, то он не должен использоваться.

Приготовленный раствор стабилен при комнатной температуре в течение 24 ч.

Раствор Хемомицина нельзя вводить в/в струйно или в/м.

Рекомендуется вводить приготовленный раствор в/в капельно в течение 3 ч – раствор для инфузий в концентрации 1 мг/мл, в течение 1 ч - в концентрации 2 мг/мл. Необходимо избегать введения более высоких концентраций из-за опасности возникновения реакций в месте введения препарата.

Особые группы пациентов

У пациентов с нарушением функции почек с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется.

При применении у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Поскольку пожилые люди уже могут иметь текущие проаритмогенные состояния, следует соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с высоким риском развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт".

• гиперчувствительность к линаглиптину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет).

С осторожностью:

• панкреатит в анамнезе;
• пациенты старше 80 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.

• нарушение функции печени тяжелой степени;
• одновременный прием с эрготамином, дигидроэрготамином;
• возраст до 18 лет (для лиофилизата);
• детский возраст до 12 лет с массой тела до 45 кг (для таблеток и капсул);
• детский возраст до 6 месяцев (для суспензии);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для капсул);
• непереносимость фруктозы (для суспензии);
• повышенная чувствительность к азитромицину или другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к эритромицину, другим макролидам, кетолидам.

С осторожностью: миастения, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, терминальная почечная недостаточность с СКФ менее 10 мл/мин, у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA(хинидин, прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-электролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью; одновременное применение дигоксина, варфарина, циклоспорина.

В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований частота нежелательных явлений при приеме линаглиптина 5 мг была аналогичной частоте нежелательных явлений при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4.3%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3.4%). Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением была гипогликемия: в случае применения тройной комбинации препаратов (линаглиптин + метформин + производное сульфонилмочевины) она наблюдалась у 22.9% пациентов, а в случае применения плацебо - у 14.8% пациентов.

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами в плацебо-контролируемых исследованиях, а также по результатам пострегистрационных наблюдений, представлены ниже в таблице (HP классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты.

Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших линаглиптин 5 мг в качестве монотерапии 1 раз в день или в комбинированной терапии в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении

* на основании пострегистрационного наблюдения

** на основании данных о превышении нормы липазы более чем в 3 раза, полученных в клинических исследованиях

^# на основании данных, полученных в клиническом исследовании CARMELINA

¹ HP, наблюдавшиеся при применении в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины

² HP, наблюдавшиеся при применении в комбинации с инсулином

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто – не менее 10%, часто – не менее 1%, но менее 10%, нечасто - не менее 0.1%, но менее 1%, редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%, очень редко - менее 0.01%; неизвестная частота - не может быть оценена, исходя из имеющихся данных.

Инфекционные заболевания: нечасто – кандидоз, в т.ч. слизистой оболочки полости рта, вагинальная инфекция, пневмония, фарингит, гастроэнтерит, респираторные заболевания, ринит, грибковая инфекция, бактериальная инфекция; неизвестная частота - псевдомембранозный колит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек, реакция гиперчувствительности; неизвестная частота - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений, парестезии, сонливость, бессонница, нервозность; редко - ажитация; неизвестная частота - гипестезия, тревога, агрессия, обморок, судороги, психомоторная гиперактивность, потеря обоняния, извращение обоняния, потеря вкусовых ощущений, миастения, бред, галлюцинации.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - расстройство слуха, вертиго; неизвестная частота - нарушение слуха, в т.ч. глухота и/или шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу; неизвестная частота - понижение АД, увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа "пируэт", желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея; часто - тошнота, рвота, боль в животе; нечасто - метеоризм, диспепсия, запор, гастрит, дисфагия, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, язвы слизистой оболочки полости рта, повышение секреции слюнных желез; очень редко - изменение цвета языка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха; неизвестная частота - печеночная недостаточность (в редких случаях с летальным исходом в основном на фоне тяжелого нарушения функции печени); некроз печени, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, потливость; редко - реакция фотосенсибилизации, острый генерализованный экзантематозный пустулез; неизвестная частота - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - остеоартрит, миалгия, боль в спине, боль в шее; неизвестная частота - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, боль в области почек; неизвестная частота - интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - метроррагия, нарушение функции яичек.

Прочие: нечасто – анорексия, отек, астения, недомогание, ощущение усталости, отек лица, боль в груди, боль в шее, боль в спине, лихорадка, периферические отеки.

Местные реакции (при в/в капельном введении): боль и воспаление в месте введения препарата.

Лабораторные данные: часто – снижение количества лимфоцитов, повышение количества эозинофилов, повышение количества базофилов, повышение количества моноцитов, повышение количества нейтрофилов, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови; нечасто - повышение активности АСТ, АЛТ, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, изменение содержания калия в плазме крови, повышение активности ЩФ в плазме крови, повышение содержания хлора в плазме крови, повышение концентрации глюкозы в крови, увеличение количества тромбоцитов, снижение гематокрита, повышение концентрации бикарбонатов в плазме крови, изменение содержания натрия в плазме крови.

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-1 и ГИП в течение суток низкие, но быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Препарат Тражента увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с ферментами дипептилпептидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro.

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с инсулином, комбинированной терапии с метформином и препаратами сульфонилмочевины, комбинированной терапии с пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) и уменьшение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН).

Применение линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получавших адекватную базовую гипогликемическую терапию

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к базовой гипогликемической терапии (включающей инсулин, производные сульфонилмочевины, глиниды и пиоглитазон) было доказано статистически значимое снижение HbA_1c (на 0.59% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло около 8.2%).

Применение монотерапии линаглиптином и исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином у пациентов с недавно установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа (с выраженной гипергликемией)

В ходе клинических исследований было доказано, что как монотерапия линаглиптином, так и комбинированная терапия линаглиптином и метформином приводили к статистически значимому снижению HbA_1c на 2.0% и 2.8% соответственно (исходное значение HbA_1c составляло 9.9% и 9.8% соответственно). Показатель разницы в методах лечения -0.8% (95% ДИ от -1.1 до -0.5) продемонстрировал преимущества исходной комбинированной терапии линаглиптином и метформином над монотерапией линаглиптином (p<0.0001).

Применение линаглиптина в комбинации с метформином и эмпаглифлозином

В клинических исследованиях, где применялся линаглиптин в дополнение к гипогликемической терапии комбинацией метформина и эмпаглифлозина (в дозах 10 мг и 25 мг) было доказано клинически значимое снижение HbA_1c (на 0.97% для 10 мг эмпаглифлозина и 1.16% для 25 мг эмпаглифлозина соответственно по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составляло от 8.5% и выше).

Азитромицин - бактериостатический антибиотик широкого спектра действия из группы макролидов-азалидов. Обладает широким спектром антимикробного действия. Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосомы, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет синтез белка, замедляя рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.

Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных, анаэробных, внутриклеточных и других микроорганизмов.

Микроорганизмы могут изначально быть устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.

Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину:

* Минимальная ингибирующая концентрация.

В большинстве случаев к азитромицину чувствительны:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительный), Streptococcus pyogenes;
• аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Neisseria gonorrhoeae;
• анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;
• другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Borrelia burgdorferi.

Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus pneumoniae (пенициллин-устойчивый).

Микроорганизмы, изначально устойчивые:

• аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp. (метициллин-устойчивые стафилококки с очень высокой частотой обладают приобретенной устойчивостью к макролидам);
• грамположительные бактерии, устойчивые к эритромицину;
• анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis.

Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая Staphylococcus aureus (метициллинрезистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Фармакокинетика линаглиптина была всесторонне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2). У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается трехфазно. Терминальный T_1/2 длительный, более 100 ч, что в основном обусловлено устойчивым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, т.к. связь обратимая, накопления линаглиптина не происходит. Эффективный T_1/2 после многократного применения линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 ч. При применении линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз/сут устойчивые концентрации линаглиптина в плазме достигаются после 3-й дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. В исследованиях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингибитор P-gp и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC. Рифампицин, как потенциальный индуктор P-gp и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равновесного состояния фармакокинетики.

Распределение

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглиптина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при КК, примерно, 70 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК от 50 до <80 мл/мин) воздействие линаглиптина в равновесном состоянии было сопоставимо с воздействием препарата у здоровых испытуемых. При почечной недостаточности средней степени (КК от 30 до <50 мл/мин) наблюдалось небольшое увеличение воздействия (примерно в 1.7 раза по сравнению со здоровыми испытуемыми). Воздействие линаглиптина у пациентов с СД 2 и почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) было увеличено примерно в 1.4 раза по сравнению с пациентами с сахарным диабетом и нормальной функцией почек. Моделирование значений AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что воздействие в этих случаях сравнимо с воздействием препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Не ожидается, что применение гемодиализа или перитонеального диализа позволит добиться выведения линаглиптина в терапевтически существенной степени. В связи с этим у пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменений дозирования линаглиптина не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и С_max линаглиптина после его многократного применения в дозе 5 мг были сходны с соответствующими значениями у сопоставимых здоровых испытуемых. Изменений дозирования линаглиптина у пациентов c печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не требуется.

ИМТ. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от ИМТ не требуется.

Пол. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от возраста не требуется, поскольку возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина по данным популяционного фармакокинетического анализа, проводившегося в клинических исследованиях. Как у пожилых пациентов (возраст 65-80 лет) так и у более молодых пациентов концентрации линаглиптина в плазме были сопоставимы.

Дети. Фармакокинетика линаглиптина у детей не изучалась.

Раса. Изменений дозирования линаглиптина в зависимости от расы не требуется. Раса не оказывала существенного влияния на концентрации линаглиптина в плазме по данным комбинированного анализа фармакокинетических данных, полученных у пациентов европеоидной расы, афроамериканцев и пациентов латиноамериканского и азиатского происхождения. Кроме того, было установлено сходство фармакокинетических характеристик линаглиптина в специальных исследованиях, проводившихся у здоровых добровольцев европеоидной расы и жителей Японии и Китая, а также у пациентов афроамериканцев с СД 2.

Всасывание

При приеме внутрь азитромицин быстро всасывается из ЖКТ, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью. После приема внутрь в дозе 500 мг C_max азитромицина в плазме крови достигается через 2–3 ч и составляет 0.4 мг/л. Биодоступность составляет 37%.

При парентеральном введении азитромицин проникает из плазмы крови в ткани. У здоровых добровольцев при в/в инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) в течение 3 ч C_max препарата в плазме крови составляла 1.1 мкг/мл, при базовой концентрации 0.18 мкг/мл. Схожие значения имелись у пациентов с внебольничной пневмонией, получавших такую же терапию в течение от 2 до 5 дней (C_max 3.6 мкг/мл, при базовой концентрации 0.2 мкг/мл).

Распределение

Азитромицин хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта (в частности в предстательную железу), в кожу и мягкие ткани. Высокая концентрация в тканях (в 10-50 раз выше, чем в плазме крови) и длительный Т_1/2 обусловлены низким связыванием азитромицина с белками плазмы крови, а также его способностью проникать в эукариотические клетки и концентрироваться в среде с низким рН, окружающей лизосомы. Это, в свою очередь, определяет большой кажущийся V_d (31.1 л/кг) и высокий плазменный клиренс. Способность азитромицина накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Доказано, что фагоциты доставляют азитромицин в места локализации инфекции, где он высвобождается в процессе фагоцитоза. Концентрация азитромицина в очагах инфекции достоверно выше, чем в здоровых тканях (в среднем на 24-34%) и коррелирует со степенью воспалительного отека. Несмотря на высокую концентрацию в фагоцитах, азитромицин не оказывает существенного влияния на их функцию.

Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в течение 5-7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3-дневные и 5-дневные) курсы лечения.

Связывание с белками плазмы крови снижается при увеличении концентрации азитромицина в крови. Степень связывания азитромицина с белками равна 51% при концентрации 0.02 мкг/мл, и 7% - при концентрации 2 мкг/мл.

Метаболизм и выведение

Основным путем биотрансформации является N-деметилирование в печени, образующиеся метаболиты не активны.

У азитромицина очень длинный Т_1/2 - 35-50 ч, при парентеральном введении - 65-72 ч. Т_1/2 из тканей значительно больше. Азитромицин выводится, в основном, в неизмененном виде - 50% кишечником, 6% почками. При парентеральном введении почками выводится в первый день 11%, и через 5 дней - 14% от в/в введенной дозы.

Применение линаглиптина во время беременности противопоказано. Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о выделении линаглиптина и его метаболита с грудным молоком. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании.

При необходимости применения линаглиптина в период лактации кормление грудью следует прекратить.

При беременности и в период грудного вскармливания препарат применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

При необходимости применения азитромицина в период грудного вскармливания рекомендуется приостановить грудное вскармливание.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказание: детский возраст до 12 лет с массой тела до 45 кг (для капсул и таблеток); детский возраст до 6 мес (для суспензии); возраст до 18 лет (лиофилизат).

Коррекция дозы при применении препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 80 лет.

Препарат Тражента противопоказан у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в качестве монотерапии была сопоставима с плацебо.

В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызывают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответствующим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины и инсулин, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Нарушение функции почек

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентрации HbA_1c и ГПН.

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожилых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов в возрасте старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значимому снижению HbA_1c (на 0.64% по сравнению с плацебо; исходное значение HbA_1c составлял около 7.8%). Применение линаглиптина также приводило к существенному уменьшению уровня ГПН. Однако клинический опыт у пациентов старше 80 лет ограничен, поэтому лечение таких групп пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска. В исследовании CARMELINA, большом плацебо-контролируемом исследовании сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском первичная конечная точка (комбинация частоты возникновения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, без повышения риска в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1.02; 95%ДИ 0.89; 1.17).

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит применение препарата следует прекратить.

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи буллезного пемфигоида. В случае подозрения на буллезный пемфигоид прием препарата должен быть прекращен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием гипогликемии (которая может проявляться в виде головной боли, сонливости, слабости, головокружения, спутанности сознания, раздражительности, голода, учащенного сердцебиения, потливости, панических атак), особенно при приеме линаглиптина в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Препарат не следует вводить более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют использовать короткий режим дозирования.

Возможно присоединение суперинфекции (в т.ч. грибковой) при лечении препаратом Хемомицин (как и при проведении любой антибиотикотерапии).

Также как при применении эритромицина и других макролидов, сообщалось о редких случаях серьезных аллергических реакций, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в редких случаях с летальным исходом), кожных реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях с летальным исходом), лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Некоторые из таких реакций, развившихся при применении азитромицина, приобретали рецидивирующее течение и требовали продолжительного лечения и наблюдения.

При развитии аллергической реакции препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Следует иметь виду, что после отмены симптоматической терапии возможно возобновление симптомов аллергической реакции, что требует специфической терапии под наблюдением врача.

Азитромицин в лекарственных формах для приема внутрь следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидных препаратов. В случае пропуска приема одной дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие – с перерывами в 24 ч.

Азитромицин следует применять с осторожностью у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени из-за возможности развития фульминантного гепатита и тяжелой печеночной недостаточности.

При наличии симптомов нарушения функции печени, таких как быстро нарастающая астения, желтуха, потемнение мочи, склонность к кровотечениям, печеночная энцефалопатия, терапию препаратом следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.

При нарушениях функции почек: у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекции дозы не требуется; терапию препаратом Хемомицин следует проводить с осторожностью под контролем состояния функции почек у пациентов с СКФ менее 10 мл/мин.

Как и при применении других антибактериальных препаратов, при терапии азитромицином следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаки развития суперинфекций, в т.ч. грибковых.

Препарат не следует применять более длительными курсами, чем указано в инструкции, т.к. фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.

Нет данных о возможном взаимодействии между азитромицином и производными эрготамина и дигидроэрготамина, но из-за развития эрготизма при одновременном применении макролидов с производными эрготамина и дигидроэрготамина данная комбинация не рекомендована.

При длительном приеме азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, как в виде легкой диареи, так и тяжелого колита. В связи с этим пациенты с диареей должны тщательно наблюдаться. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема препарата, а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить клостридиальный псевдомембранозный колит. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, при развитии псевдомембранозного колита противопоказано.

При лечении макролидами, в т.ч. азитромицином, наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, повышающих риск развития сердечных аритмий, в т.ч. аритмии типа "пируэт", которые могут привести к остановке сердца.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пожилых пациентов): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, у пациентов, получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA (хинидин, прокаинамид), III (дофетилид, амиодарон и соталол), цизапридом, терфенадином, антипсихотическими препаратами (пимозид), антидепрессантами (циталопрам), фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин), с нарушениями водно-элетролитного баланса, особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии, с клинически значимой брадикардией, аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью.

Применение азитромицина может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.

Пациентам, находящимся на диете с ограниченным потреблением натрия, при лечении препаратом Хемомицин лиофилизат для приготовления раствора для инфузий необходимо учитывать, что в одном флаконе содержится 6.2 мг натрия (натрия гидроксид – вспомогательное вещество).

Использование в педиатрии

Не установлена безопасность применения и эффективность инъекционной формы препарата Хемомицин у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным развитием на фоне лечения нежелательных реакций со стороны ЦНС и органа зрения, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглиптин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором.

Линаглиптин является субстратом для Р-gp и ингибирует в небольшой степени опосредованный Р-gp транспорт дигоксина.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекарственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-gp и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин. Совместное применение метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза/сут) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз/сут (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибенкламида 1.75 мг) и многократного приема линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и C_max глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенного взаимодействия и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг/сут (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг/сут (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заключение об отсутствии существенного ингибирующего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-gp и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и C_max линаглиптина, приблизительно, в 2 раза и в 3 раза соответственно. Однако эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались значимыми. Поэтому клинически существенного взаимодействия с другими ингибиторами Р-gp и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора Р-gp и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и C_max линаглиптина, соответственно на 39.6% и 43.8%, и к снижению ингибирования базальной активности ДПП-4, примерно, на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг/сут) и дигоксина (0.25 мг/сут) не оказывало влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуемого Р-gp.

Варфарин. Линаглиптин, применявшийся многократно в дозе 5 мг/сут, не изменял фармакокинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг/сут (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являющегося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшегося в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина C_max - на 10%. Таким образом, линаглиптин является слабым ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP3А4. Изменения дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Антацидные препараты

Антацидные препараты не влияют на биодоступность азитромицина, но уменьшают C_max в крови на 30%, поэтому препарат следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема этих препаратов и еды.

Цетиризин

Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.

Диданозин (дидезоксиинозин)

Одновременное применение азитромицина (1200 мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у 6 ВИЧ-инфицированных пациентов не выявило изменений фармакокинетических показателей диданозина по сравнению с группой плацебо.

Дигоксин и колхицин (субстраты Р-гликопротеина)

Одновременное применение макролидных антибиотиков, в т.ч. азитромицина, с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Таким образом, при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин

Одновременное применение азитромицина (одноразовый прием 1000 мг и многократный прием 1200 мг или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику, в т.ч. выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.

Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено, что азитромицин участвует в фармакокинетическом взаимодействии аналогичных эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов цитохрома Р450.

Алкалоиды спорыньи

Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования одновременного применения азитромицина и препаратов, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450.

Аторвастатин

Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако в пострегистрационном периоде были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов, получающих одновременно азитромицин и статины.

Карбамазепин

В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов, получавших одновременно азитромицин.

Циметидин

В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина, при условии применения циметидина за 2 ч до азитромицина.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина)

В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то, что причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов, которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).

Циклоспорин

В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, которые в течение 3 дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно), а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно), было выявлено достоверное повышение C_max в плазме крови и AUC_0-5 циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.

Эфавиренз

Одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и Т_1/2 азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако при этом наблюдали снижение C_max азитромицина (на 18%), что не имело клинического значения.

Индинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг 3 раза/сут в течение 5 дней).

Метилпреднизолон

Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Нелфинавир

Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг 3 раза/сут) вызывает повышение C_ss азитромицина в сыворотке крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось и коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.

Рифабутин

Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в сыворотке крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.

Силденафил

При применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин

В фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось о единичных случаях, когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью, однако не было ни одного конкретного доказательства, что такое взаимодействие имело место.

Было установлено, что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.

Теофиллин

Не выявлено взаимодействие между азитромицином и теофиллином.

Триазолам/мидазолам

Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на C_max, общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшей рекомендуемую дозу) переносились хорошо. Опыта применения линаглиптина в дозе, превышающей 600 мг, нет.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется использовать стандартные вспомогательные мероприятия, например, удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Симптомы: тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея, боль в животе, нарушение функции печени.

Лечение: проведение симптоматической терапии.