Тразимера и Энзапрост-Ф

Рак молочной железы (РМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 - в составе комбинированной терапии.

Прерывание беременности во втором триместре в случаях:

• начавшегося самопроизвольного выкидыша (аборта в ходу);
• внутриутробной гибели плода;
• тяжелых пороков развития плода и несовместимых с жизнью наследственных заболеваний у плода, диагностированных при помощи ультразвукового исследования (УЗИ) или других современных методов пренатальной диагностики;
• невозможности проведения медицинского аборта в первом триместре беременности из-за осложнений и ухудшения состояния здоровья женщины.

Энзапрост-Ф может применяться только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии!

Премедикация:

Для уменьшения числа и выраженности побочных эффектов, в том числе для предотвращения или уменьшения болевого синдрома непосредственно перед введением Энзапроста-Ф целесообразно проведение премедикации путем внутривенного введения одной из следующих комбинаций препаратов:

Применение петидина и атропина в подготовительный период всегда желательно.

Препарат может вводится интраамниально двумя способами:

1) через брюшную стенку (трансабдоминально);

2) через свод влагалища.

1) Трансабдоминальное введение:

• Перед началом процедуры при помощи УЗИ следует определить место прикрепления
  плаценты.
• Перед введением препарата больной необходимо опорожнить мочевой пузырь.
• После обработки антисептиками кожи живота под местной анестезией проводится амниоцентез по белой линии живота на 3-4 пальца выше симфиза при помощи одноразовой иглы для люмбальной пункции (20 G или 22 G ) в стороне от места прикрепления плаценты.
• Полученные путем аспирации при помощи шприца прозрачные светлые околоплодные воды свидетельствуют о том, что игла находится в амниотической полости. В этом случае в амниотическую полость вводится 25 мг Энзапроста-Ф.
• При необходимости, повторного введения, препарат можно вновь ввести через 8-12 ч через используемую при амниоцентезе пластиковую канюлю.

2) Введение через свод влагалища

• Перед введением препарата больной необходимо опорожнить мочевой пузырь.
• После обследования влагалища и его сводов, проводится обработка антисептиками.
• Шейка матки обнажается в зеркалах и фиксируется с помощью пулевых щипцов.
• Вход в амнионическую полость проводится через задний или, что более предпочтительно, через передний свод.
• Путем аспирации нескольких миллилитров околоплодной жидкости убеждаются, что игла находится в правильном положении.
• При получении прозрачной околоплодной жидкости в амнионическую полость вводится 25 мг Энзапроста-Ф. Эта процедура может быть повторена (так, как это описано выше). Активность матки должна постоянно контролироваться при помощи пальпации или токографа, или путем проведения периодического влагалищного исследования.
• При неэффективности индуцирования аборта, введение Энзапроста-Ф может быть повторено через 8-12 ч и, при необходимости, дополнено инфузией окситоцина. Если выкидыш не происходит в течение 12 ч, состояние пациентки должно контролироваться еще тщательнее (определение пульса, измерение температуры тела, числа лейкоцитов).

При получении в аспирате крови или околоплодных вод с примесью крови вводить Энзапрост-Ф нельзя!

Индуцированные аборты с использованием препарата Энзапрост-Ф можно проводить только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии!

Повышенная чувствительность к трастузумабу; тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом; больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, застойной сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ<55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом; одновременное применение с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

ИБС, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, ФВЛЖ<50%, пожилой возраст.

• аллергические реакции на Энзапрост-Ф или другие утеротонические лекарственные препараты, в том числе в анамнезе;
• бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе), хронические обструктивные заболевания легких, заболевания легких в стадии обострения, туберкулез легких,
• язвенный колит, болезнь Крона;
• тиреотоксикоз;
• глаукома;
• острые инфекции;
• острые воспалительные процессы в органах малого таза (например, клинически выраженный хорионамнионит, клинически выраженный цервицит, которые могут способствовать возникновению спазмов (дистоции) шейки матки);
• нарушения целостности околоплодной оболочки (повышается риск всасывания динопроста в сосудистое русло);
• артериальная гипертензия;
• серповидно-клеточная анемия;
• кровянистые выделения из влагалища неясной этиологии;
• значительная диспропорция размеров таза и головки плода;
• неправильное предлежание (положение) плода.

С осторожностью

Необходимо проводить оценку соотношения польза/риск от проводимой терапии при следующих медицинских состояниях:

Сердечно-сосудистая система:

• острые состояния при заболеваниях сердца;
• сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время и в анамнезе;
• артериальная гипотензия (в настоящее время или в анамнезе).

Центральная нервная система:

• эпилепсия (в настоящее время или в анамнезе).

Заболевания эндокринной системы и обмена веществ:

• сахарный диабет (в настоящее время или в анамнезе).

Желудочно-кишечные заболевания:

• острые заболевания печени (в настоящее время или анамнезе), желтуха (в настоящее время или в анамнезе).

Мочеполовая система:

• острое заболевание почек (в настоящее время или в анамнезе);
• преэклампсия;
• стеноз шейки матки;
• пороки развития матки;
• фибромиома матки;
• ранее проведенное хирургическое вмешательство на матке (повышается риск разрыва матки);
• более одних родов в анамнезе;
• трудные или травматические роды в анамнезе.

Другие:

• анемия в анамнезе.

Инфекционные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона, фарингит; нечасто - сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - прогрессирование злокачественного новообразования.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна - гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела, анорексия; частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - тревога, депрессия, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия; часто - периферическая невропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко - парез; частота неизвестна - отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто - сухость глаз; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение и повышение АД, нарушение сердечного ритма, сердцебиение, трепетание, снижение фракции выброса левого желудочка, "приливы"; часто - сердечная недостаточность (застойная), суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация; нечасто - перикардиальный выпот; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм "галопа".

Со стороны дыхательной системы: очень часто - хрипы в легких, одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто - пневмония, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот; редко - пневмонит; частота неизвестна - легочный фиброз, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, острый отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, гипоксия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто - геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность в области печени; редко - желтуха; частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема, сыпь, отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто - акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто - крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, мышечная скованность, миалгия; часто - артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; частота неизвестна - мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны молочной железы: часто - мастит.

Прочие: очень часто - астения, боли в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто - недомогание, отеки.

Часто наблюдаются: диарея (около 16%); тошнота (около 25%); боли (в том числе спастического характера) в животе (около 25%); рвота (около 57%).

Реже наблюдаются следующие побочные явления:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазмы периферических сосудов; брадикардия; временное повышение или понижение артериального давления; тахикардия; предсердно-желудочковая блокада второй степени; желудочковая аритмия; чувство сдавления или боли в области грудины; развитие и усугубление сердечной недостаточности.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм; гипервентиляция легких.

Со стороны центральной нервной системы: диплопия; миоз; парестезии; головокружение; общая слабость; эйфория.

Со стороны ЖКТ: икота, паралич кишечника.

Со стороны мочеполовой системы: нарушения мочеиспускания (недержание мочи, дизурия, задержка мочи, атония или гипертонус мочевого пузыря); гематурия; болезненные схватки, связанные с повышенной сократимостью матки.

Прочие побочные явления: жжение в глазах; боли в ногах, спине и плечах; увеличение количества лейкоцитов.

Очень редко наблюдаются (< 1%).

Со стороны дыхательной системы: продолжительный кашель.

Со стороны центральной нервной системы: головные боли; сонливость; чувство тревоги.

Прочие побочные явления: аллергические реакции; озноб или усиленное потоотделение; дрожь тела, преходящая лихорадка; гиперемия лица; петехии, носовые кровотечения; чувство жажды; полидипсия; мышечные спазмы.

Возможны: гиповолемический шок; остановка сердца; диспноэ; потеря сознания; ДВС-синдром; тромбоэмболия легочной артерии; тромбофлебит тазовых вен; разрыв матки; послеродовые инфекции.

Противоопухолевое средство. Рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Эти антитела принадлежат к подклассу IgG1, и представляют собой шесть мышиных определяющих комплементарность участков, пересаженных в полностью человеческую основу иммуноглобулина (константные участки легких и тяжелых цепей) без утраты специфической реактивности.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что применение трастузумаба по показаниям в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с доцетакселом и паклитакселом увеличивает выживаемость больных.

Натуральные простагландины (ПГ) относятся к классу жирных кислот. В основе их строения лежит так называемая простаноевая кислота, состоящая из 20-членной углеродной цепи, часть которой включена в циклопентановое кольцо. В зависимости от состояния циклопентанового кольца ПГ разделяются на подгруппы: простагландины А, В, С, D , E , F и др. Их основным биогенным предшественником в организме является арахидоновая кислота, присутствующая во всех органах и тканях. ПГ не накапливаются, а заново синтезируются под действием микросомальных ферментов, таких как циклооксигеназа, в ответ на механические или бактериальные раздражители. Простагландины групп Е и F (Ф), в частности, участвуют в процессах овуляции и имплантации, способствуют повышению сократительной активности миометрия, оказывают стимулирующее воздействие на родовую деятельность. Во время беременности синтез простагландинов в амнионе, хорионе и плаценте усиливается, тем самым, вызывая повышение уровней простагландинов в околоплодных водах и материнской крови.

В акушерской практике используются 3 простагландина: ПГЕ 1 (алпростадил), ПГЕ 2 (динопростон) и ПГФ 2 альфа (динопрост), вызывающие сокращение миометрия и "созревание" шейки матки. ПГФ 2 альфа представляет собой восстановленную форму ПГЕ 2, вследствие спонтанного преобразования in vivo.

Механизм действия. Динопрост вызывает активацию фосфолипазы С, увеличивает проницаемость клеточных мембран для кальция, способствуя, таким образом, повышению внутриклеточного уровня ионов кальция, что приводит к сокращениям миометрия. Он также участвует в процессе "созревания" шейки матки. ПГФ 2 альфа оказывает воздействие через определенные, особо чувствительные к нему рецепторы на клетках гладкомышечной ткани, и их активность регулируется при помощи специфических рецепторов на мембранах клеток-мишеней.

Более того, простагландины индуцируют образование нексусов, усиливая передачу сигналов в миометрии и способствуя активизации чувствительных к окситоцину рецепторов в матке.

Другие действия. Местное введение простагландина приводит к выраженному размягчению соединительной ткани "активными" фибробластами, что характеризуются мелкозернистым разрыхлением цитоплазмы, увеличением митохондрий вакуолизированного вида, а также увеличением количества везикулярных систем в периферическом отделе клетки. Одновременно с этим, активность коллагеназы удваивается, активность эластазы возрастает приблизительно в 7 раз и наблюдается значительное увеличение уровня гиалуронидазы - все эти факторы играют важную роль в "созревании" (размягчении) шейки матки. Коллагеназы поступают, главным образом, из нейтрофильных гранулоцитов, которые после введения простагландинов также как и при нормальных своевременных родах накапливаются в большом количестве в цервикальной строме. Опосредованное простагландином усиление активности естественных киллерных клеток также вносит свой вклад в процесс изгнания плода из матки.

В результате, простагландины могут, с одной стороны, способствовать созреванию шейки матки, а с другой стороны, стимулировать процесс изгнания плода из матки. Оба эти эффекта используются в терапевтической практике.

У больных с метастазирующим раком молочной железы при введении трастузумаба в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз/нед. фармакокинетика имела дозозависимый характер. С возрастанием дозы средние T_1/2 увеличивались, а клиренс уменьшался.

Между 16-й и 32-й неделями достигались C_ss трастузумаба в сыворотке, при этом средняя C_ss^min и C_ss^max составляли около 79 мкг/мл и 123 мкг/мл, соответственно.

В клинических исследованиях после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг средний T_1/2 равнялся 5.8 сут (диапазон 1-32 сут).

Всасывание

Динопрост медленно всасывается из околоплодных вод в системное кровообращение. После интраамниотического введения однократной дозы 40 мг C_max составляет - 3-7 нг/мл.

Метаболизм

Ферментативное окисление протекает, в основном, в легких и печени материнского организма. Динопрост подвергается воздействию 15-ОН- дегидрогеназы с образованием промежуточного кетона, который окисляется до 2,3- нидор-6-кето-ПГЕ 1 альфа.

Выведение

Преимущественно почками - в виде метаболитов, и около 5% - через кишечник. T_1/2 динопроста из амниотической жидкости составляет 3-6 ч.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии.

Препарат применяется для прерывания беременности во II триместре - строго по показаниям и в специализированном стационаре!

Воздействие динопроста на плод до конца не выяснено!

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Лечение трастузумабом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Необходимо вводить средство только при условии наличия доступа к набору для оказания экстренной помощи.

Пациенты, получающие трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, застойной сердечной недостаточностью, ФВЛЖ<55%.

До начала лечения трастузумабом необходимо тщательно сопоставить ожидаемую пользу и потенциальный риск от его применения. В период применения трастузумаба следует мониторировать функцию сердца.

Трастузумаб не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Случайное попадание препарата в кровь может вызвать тошноту, рвоту, бронхоспазм, спазм периферических сосудов, обморок, общую слабость, повышение артериального давления, чувство паники. Однако, из-за того, что динопрост быстро метаболизируется, эти явления являются преходящими (продолжаются от 15 до 30 мин) и в большинстве случаев не требуют дополнительной терапии.

После прерывания беременности необходимо соответствующее обследование для подтверждения полноты аборта, т.к. остатки плодного яйца могут потребовать хирургического вмешательства!

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Паклитаксел повышает концентрацию в плазме и эффект трастузумаба.

Совместное применение Энзапроста-Ф с окситоцином и эргометрином усиливает их действие, в связи с чем возможно увеличение числа побочных эффектов.

Фуросемид тормозит метаболизм и выведение почками метаболитов динопроста.

Прогестерон уменьшает острую токсичность препарата.

Клинические признаки передозировки:

Явления, наблюдаемые и при введении препарата в рекомендуемой дозе, но в существенно более выраженной степени: тошнота, рвота и диарея.

Лечение передозировки:

Специальная терапия: в случае необходимости, хирургическое вскрытие амниотического пузыря (резервуара, содержащего лекарственный препарат).

Поддерживающая терапия: Особое значение уделяется проведению внутривенной инфузионной терапии.