Траклир и Хирокаин

Легочная артериальная гипертензия II-III ФК по классификации ВОЗ с целью повышения толерантности к физическим нагрузкам и улучшения клинических симптомов, включая:

• первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
• вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
• легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Для снижения числа новых дигитальных язв у взрослых пациентов с системной склеродермией и дигитальными язвами (в случае, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Взрослые

Анестезия при хирургических вмешательствах: при больших хирургических вмешательствах, интратекальная, блокада периферических нервов; при малых хирургических вмешательствах, например, инфильтрационная анестезия, перибульбарная блокада (в глазной хирургии).

Купирование болевого синдрома: продолжительная эпидуральная инфузия, однократное или многократное болюсное эпидуральное введение препарата для купирования болевого синдрома, особенно в послеоперационном периоде.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Дети

Обезболивание (подвздошно-паховые и подвздошно-подчревные блокады.

Траклир ДТ диспергируемые таблетки следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи.

Подготовка к применению

Конструкция блистера, в котором размещены таблетки Траклир ДТ, препятствует случайному доступу к ним детей.

Для того, чтобы извлечь диспергируемую таблетку из блистера, необходимо:

1. По линии перфорации отделить от блистера одну ячейку, содержащую одну таблетку препарата.
2. Отогнуть края фольги в направлении стрелок и снять ее.
3. Выдавить таблетку из ячейки.

Для получения жидкой формы препарата Траклир ДТ диспергируемую таблетку следует растворить в воде. Для этого в ложку наливают немного воды и кладут в нее таблетку. Таблетка должна быть целиком покрыта водой. При перемешивании добиваются полного растворения таблетки. Пациент принимает полученный раствор. Для того, чтобы на ложке не осталось следов препарата, в нее добавляют еще немного воды и вновь проглатывают. Чтобы убедиться, что препарат принят полностью, нужно, по возможности, выпить еще стакан воды.

При необходимости диспергируемую таблетку можно разделить на части, разламывая вдоль нанесенных на нее рисок. Для этого таблетку рисками вверх зажимают с двух сторон от риски большим и указательным пальцами и разламывают на равные части.

Оставшаяся часть/части разделенной таблетки Траклир ДТ может/могут храниться при температуре от 15° до 25°С, но должна/должны быть использована/ы в течение 7 дней.

Легочная артериальная гипертензия

Лечение и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Дети. Изучение параметров фармакокинетики бозентана у детей свидетельствует о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет в среднем оказывается ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышается с увеличением дозы препарата Траклир ДТ более 2 мг/кг массы тела или частоты приема с 2 до 3 раз/сут. Увеличение дозы препарата и кратности его приема, вероятно, не дают дополнительного клинического эффекта. На основании этих фармакокинетических данных у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуется применять начальную и поддерживающую дозу 2 мг/кг массы тела утром и вечером.

При персистирующей ЛАГ новорожденных (ПЛГН) эффективность препарата Траклир ДТ в стандартной схеме лечения не доказана.

Взрослые. Применение диспергируемых таблеток изучено только у детей. Результаты сравнительной биодоступности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток у взрослых показали более низкую экспозицию бозентана при приеме диспергируемых. Таким образом, применение диспергируемых таблеток у взрослых может быть рекомендовано в тех случаях, когда пациенты не могут принимать таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

У взрослых начальная доза составляет 62.5 мг 2 раза/сут (утром и вечером) в течение 4 недель, затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы, которая составляет 125 мг/сут.

Этим рекомендациям необходимо следовать и при возобновлении приема препарата Траклир ДТ после перерыва в лечении.

Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Траклир ДТ в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе - не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Траклир ДТ после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Траклир ДТ целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Траклир ДТ до 250 мг 2 раза/сут у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/сут, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Траклир ДТ от его дозы.

Действия в случае пропуска приема препарата

Если пациент забыл принять Траклир ДТ, пропущенную дозу препарата следует принять как можно скорее, после чего лечение продолжают в обычном режиме. Не следует принимать одновременно 2 дозы препарата для восполнения пропущенной дозы.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Траклир ДТ у пациентов с ЛАГ, при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее, в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из-за возможного развития синдрома "отмены", рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3-7 дней), на фоне альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения.

Если принято решение об отмене препарата Траклир ДТ, дозу следует снижать постепенно, одновременно начиная альтернативную терапию.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией

Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза препарата Траклир ДТ составляет 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы - 125 мг 2 раза/сут. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Траклир ДТ после перерыва в лечении.

Необходимо проводить регулярное исследование клинического состояния пациента для решения вопроса о целесообразности продолжения лечения. Необходима тщательная оценка соотношения польза/риск, учитывая возможность гепатотоксического действия препарата Траклир ДТ.

Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев.

Информация об эффективности и безопасности применения препарата Траклир ДТ по данному показанию у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Фармакокинетику препарата Траклир ДТ у детей с данным заболеванием не изучали.

Применение у пациентов особых групп

Не требуется коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью). Траклир ДТ противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).

Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.

Максимальную дозу левобупивакаина рассчитывают в зависимости от массы тела пациента и его физикального статуса, также доза зависит от лекарственной формы, места и пути введения. Возможны индивидуальные различия во времени начала действия лекарственного средства и в длительности блокады. Согласно данным клинических исследований, при эпидуральном введении левобупивакаина адекватная для хирургического вмешательства сенсорная блокада развивается в течение 10-15 мин, а регрессирует через 6- 9 ч.

При введении левобупивакаина для купирования боли в послеоперационном периоде необходимо учитывать дозу анестезирующего средства, введенного во время хирургического вмешательства.

Максимальная рекомендуемая разовая доза составляет 150 мг. Для поддержания длительной моторной и сенсорной блокады при продолжительных вмешательствах может потребоваться повторное введение анестетика. Максимальная доза левобупивакаина, которую можно ввести в течение 24 ч, равна 400 мг. При лечении болевого синдрома в послеоперационном периоде доза не должна превышать 18.75 мг/ч.

Для анестезии во время операции кесарева сечения левобупивакаин нельзя вводить в концентрации превышающей 5 мг/мл. Максимальная рекомендуемая доза составляет 150 мг.

При эпидуральной инфузии с целью обезболивания родов доза левобупивакаина не должна превышать 12.5 мг/ч.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью);
• исходное повышение активности печеночных трансаминаз: ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст. у взрослых; систолическое АД < 80% нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка);
• одновременный прием циклоспорина А;
• применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• беременность;
• период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные);
• применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных);
• перстирующая ЛАГ новорожденных (ПЛГН);
• детский возраст до 3 месяцев при ЛАГ;
• фенилкетонурия (препарат содержит аспартам).

С осторожностью:

• артериальная гипотензия;
• применение у детей в возрасте до 2 лет (опыт клинического применения ограничен).

Общие противопоказания к регионарной анестезии; повышенная чувствительность к левобупивакаину, а также к местным анестезирующим средствам группы амидов; в/в регионарная анестезия (блокада по Биру); значительное снижение АД (например, при кардиогенном или гиповолемическом шоке); парацервикальная блокада в акушерской практике; дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

С осторожностью

Введение длительностью более 24 ч; пациенты, получающие антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты); регионарная анестезия у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, с тяжелыми нарушениями ритма сердца; у пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС; у пациентов, получающих другие местные анестетики либо препараты, схожие по структуре с местными анестетиками амидного типа; у пациентов с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени.

В 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1 % и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0.5% выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11.5%), отеки нижних конечностей или задержку жидкости (13.2%), изменение показателей функциональных печеночных тестов (10.9%) и анемию/снижение гемоглобина (9.9%).

Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина.

Профиль безопасности бозентана в неконтролируемых клинических исследованиях у детей не отличался от профиля безопасности препарата у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях, за исключением частоты инфекционных заболеваний, которая была выше у детей (69.0%), чем у взрослых (41.3%). Это различие в частоте инфекционных заболеваний может быть частично объяснено большей средней продолжительностью терапии бозентаном у детей (71.8 недель), чем взрослых (17.4 недели). Среди НЛР наиболее часто отмечали инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (25%), легочную (артериальную) гипертензию (20%), назофарингит (17%), повышение температуры тела (15%), рвоту (13%), бронхит (10%), боли в животе (10%) и диарею (10%).

Указанные ниже НЛР зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде и представлены согласно терминологии MedDRA. Определение частоты НЛР: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей⁶, назофарингит⁶, бронхит⁶.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемии⁶, снижение гемоглобина⁶; нечасто - тромбоцитопения¹, нейтропения, лейкопения¹; частота неизвестна - анемия или снижение гемоглобина, требующее гемотрансфузии¹.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)²; редко - анафилактические реакции и/или ангионевротический отек¹.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль^3,6; часто - обморок^1,4.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения^1,4, приливы крови к коже лица⁶, снижение АД^1,4.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота⁶, боль в животе⁶, диарея⁶; часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение показателей функциональных печеночных тестов⁶; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, AЛТ) вследствие гепатита или желтухи¹; редко - цирроз печени, печеночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - эритема.

Общие реакции: очень часто - периферические отеки⁶, задержка жидкости⁵, повышение температуры тела⁶.

¹ Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

² Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9.9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9.1% - плацебо.

³ Головную боль отмечали 11.5% пациентов, которые получали бозентан, и 9.8% - плацебо.

⁴ Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

⁵ Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали у 13.2% пациентов, которые получали бозентан, и 10.9% - плацебо.

⁶ Данные получены из неконтролируемых клинических исследований у детей.

В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии бозентаном у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир ДТ.

Дополнительная информация

Применение у детей

Профиль безопасности бозентана у детей в первом неконтролируемом исследовании таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали "приливы" крови (21%), головную боль и изменение показателей функциональных печеночных тестов (16% для каждой НЛР).

Обобщенный анализ результатов исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные у 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут (n=33), 2 мг/кг массы тела 3 раза/сут (n=31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/сут (n=36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года, 15 пациентов - от 1 года до 2 лет и 79 пациентов - от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71.8 недель (от 0.4 до 258 недель).

Частота НЛР существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. НЛР в виде нарушения функции печени и анемии/снижения гемоглобина наблюдались у 9% и 5% пациентов соответственно.

Кроме того, еще 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг мы тела 2 раза/сут (8 пациентов получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном и плацебо составила соответственно 4.5 дня (от 0.5 до 10 дней) и 4.0 дня (от 2.5 до 6.5 дней). Самыми частыми ИЛР у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).

Изменения лабораторных показателей

Применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Эта повышенная активность печеночных трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения препарата Траклир ДТ в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.

В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более ВГН отмечено у 11.2% пациентов, получавших бозентан, и у 2.4% - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3.6% пациентов, получающих бозентан, и у 0.4% - плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности печеночных трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0.2% случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо - в 0.3% случаев (6 пациентов).

При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.

У 13 новорожденных с ПЛГН, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности трансаминаз в 3 раза и более, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.

Снижение гемоглобина было отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3.9% - плацебо. При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей, снижение исходного гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 10% пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.

У 6 из 13 новорожденных с ПЛГН отмечали снижение исходно нормального гемоглобина ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - аллергические реакции, в т.ч. ангионевротический отек, крапивница, зуд, в серьезных случаях анафилактический шок; гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; неизвестно - судороги, потеря сознания, сонливость, синкопальное состояние, парестезия, параплегия, паралич (может быть симптомом или признаком синдрома конского хвоста).

Со стороны органа зрения: неизвестно - нечеткость зрения, птоз, миоз, энофтальм (может быть симптомом или признаком преходящего синдрома Горнера).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно - АV-блокада, остановка сердечной деятельности, желудочковые тахиаритмии, тахикардия, брадикардия, снижение сердечного выброса, изменения на ЭКГ.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота; неизвестно - гипестезия слизистой оболочки полости рта, нарушение контроля функции сфинктеров.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно - гипергидроз, ангидроз, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; неизвестно - подергивание мышц, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно - дисфункция мочевого пузыря.

Перинатальные состояния: часто - дистресс-синдром плода.

Со стороны половой системы: неизвестно - приапизм.

Общие реакции: гипертермия.

При применении местных анестезирующих средств нежелательные реакции развиваются редко, однако они могут возникать при передозировке или при случайной внутрисосудистой инъекции и при этом носят серьезный характер.

Описаны случаи перекрестной чувствительности к различным анестезирующим средствам группы амидов.

Случайное интратекальное введение может привести к спинальной анестезии на очень высоком уровне.

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ET_A и ET_B. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, а также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТ_А и ЕТ_В , расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТ_А и ЕТ_В рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТ_А (Ki=4.1-43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТ_В (Кi=38-730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких.

Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированной со склеродермией) III-IV ФК по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.

В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).

У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.

При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.

В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1.9±0.7 лет (от 0.1 до 3.3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0.2±0.6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72%) и определен III ФК (84%) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93%, а через 2 года - 84%. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.

Исследования, проведенные у детей с ЛАГ

Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК к возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодииамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0.5 л/мин/м², а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) - до 389 дин-с/см⁵.

Бозентан, в лекарственной форме диспергируемые таблетки, применяли в дозе 2 и 4 мг/кг массы тела 2 раза/сут у 36 пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Риск ухудшения течения заболевания (смерть, пересадка легких или госпитализация в связи с ухудшением ЛАГ), который оценивали по методу Каплан-Майера, через 2 года составил 78.9%. Показатель общей выживаемости, согласно оценке по Каплан-Майеру, через 2 года составил 91.2%.

В исследовании с участием 64 детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет со стабильной ЛАГ, которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 или 3 раза/сут в течение 24 недель, установлено, что клиническое состояние большей части пациентов оставалось стабильным согласно ФК (97% - при приеме препарата 2 раза/сут, 100% - 3 раза/сут) и результатам общей клинической оценки исследователей (94% - при приеме препарата 2 раза/сут, 93% - 3 раза/сут). Неосложненное течение ЛАГ согласно оценке по методу Каплан-Майера (случаи смерти, трансплантации легкого или госпитализации в связи с ухудшением ЛАГ), отмечали у 96.9% и 96.7% пациентов, принимающих препарат 2 и 3 раза/сут соответственно.

Клинически значимого преимущества применения препарата в дозе 2 мг/кг массы тела 3 раза/сут по сравнению с его приемом 2 раза/сут не установлено.

Исследования, проведенные у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН)

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у детей, рожденных преждевременно или в нормальные сроки (гестационный возраст составил 36-42 недели) с ПЛГН и при субоптимальном ответе на ингаляции оксида азота (iNO), продолжительностью не менее 4 ч, в качестве дополнительного средства через назогастральный зонд вводили бозентан в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут (n=13) или плацебо (n=8) в момент максимальной концентрации NO в плазме крови. Бозентан применяли до полной отмены iNO или до исчезновения эффекта от проводимого лечения (потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в применении альтернативного средства назодилатации сосудов легких). Максимальная продолжительность лечения составила 14 дней.

Средняя продолжительность лечения составила 4.5 дня (от 0.5 до 10.0 дней) в группе бозентана и 4.0 дня (от 2.5 до 6.5 дней) в группе плацебо.

Результаты, полученные в данной популяции, не указывают на дополнительные преимущества применения бозентана:

• средняя продолжительность применения iNO при одновременном применении бозентана составляла 3.7 дней и 2.9 дней - плацебо (р=0.34);
• средняя продолжительность пребывания на ИВЛ составляла 10.8 дней при одновременном применении бозентана и 8.6 дней - плацебо (р=0.24);
• у одного пациента, получавшего бозентан, эффект от лечения отсутствовал (потребность в ЭКМО, согласно требованиям протокола), что было диагностировано на основании повышения индекса оксигенации через 8 ч после введения первой дозы препарата. Состояние пациента улучшилось в течение 60 дней последующего наблюдения.

Совместное применение с эпопростенолом

Совместное применение бозентана и эпопростенола изучали в двух исследованиях: 10 из 19 пациентов детского возраста получали одновременно бозентан и эпопростенол в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинированного лечения не отличался от профиля безопасности при применении препаратов по отдельности, переносимость комбинированного лечения у детей и взрослых пациентов была хорошая. Клинические преимущества указанного комбинированного лечения не наблюдались.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.

У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1.4 и 2.7 новых язвенных поражения соответственно (р=0.0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1.9 и 2.7 соответственно (р=0.0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Местноанестезирующее средство и анальгетик длительного действия. Блокирует передачу импульсов в сенсорных и моторных нервных волокнах в основном за счет влияния на потенциал-зависимые натриевые каналы клеточной мембраны, хотя также он вызывает блокаду калиевых и кальциевых каналов. Кроме того, левобупивакаин препятствует передаче и проведению импульсов в других тканях: наиболее важную роль в развитии клинических нежелательных реакций играет его действие на сердечно-сосудистую и ЦНС.

В исследованиях клинической фармакологии с использованием модели блокады локтевого нерва было продемонстрировано, что левобупивакаин обладает таким же клиническим эффектом, что и бупивакаин.

Данные по безопасности левобупивакаина при его введении на протяжении более 24 ч ограничены.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема бозентана. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь бозентана в более высоких дозах C_max в плазме крови и AUC увеличиваются менее пропорционально дозе. Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема препарат внутрь C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50% и не зависит от приема пищи.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного в/в введения в дозе 250 мг V_d составляет 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного в/в введения бозентана в дозе 250 мг к его лиренс составляет 8.2 л/ч. T_1/2 - 5.4 ч.

При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50-65% от концентрации при однократном применении. Равновесное состояние достигается в течение 3-5 дней.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками.

В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (помпа выведения солей желчных кислот).

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А4). Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Сравнение лекарственных форм

В перекрестном исследовании изучали параметры фармакокинетики у 16 взрослых здоровых добровольцев, которые принимали бозентан в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 62.5 мг, или в лекарственной форме диспергируемые таблетки в дозе 64 мг (2 таб. по 32 мг). После приема диспергируемых таблеток концентрация бозентана в плазме крови оказалась ниже, чем после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой (соотношение средних геометрических значений AUC_0-∞ 0.87). Вид лекарственной формы не оказывал значимого влияния на T_max и T_1/2 бозентана.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

На основании результатов исследований предполагается, что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.

Дети

Исследования фармакокинетики бозентана проводили также у детей. Тем не менее, фармакокинетические характеристики бозентана у детей до 2 лет полностью не определены ввиду ограниченных данных у этой категории пациентов.

Результаты исследования фармакокинетики у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет при однократном и многократном приеме внутрь бозентана в лекарственной форме таблетки, покрытые оболочкой, в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут, свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана снижается со временем в полном соответствии с аутоиндукционными свойствами бозентана. Средние значения AUC (CV%) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31.25 мг, 62.5 мг или 125 мг 2 раза/сут, составляли 3.496 (49%), 5.228 (79%) и 6.124 (27%) нг×ч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8.149 (47%) нг×ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составила, соответственно, 43%, 67% и 75% от соответствующих показателей у взрослых.

Исследование диспергируемых таблеток у 36 пациентов с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет не обнаружило пропорциональной зависимости фармакокинетических параметров от величины дозы, поскольку в равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме крови и значения AUC оказались близки при приеме внутрь бозентана в дозе 2 мг/кг и 4 мг/кг массы тела 2 раза/сут соответственно (AUCtt: 3.577 и 3.371 нг×ч/мл). Общая системная экспозиция на фоне приема бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут у детей была примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов, при этом в большинстве случаев показатели экспозиции у детей и взрослых совпадали.

В целом, в группе детей (n=31), принимавших бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/сут, его средняя суточная экспозиция составляла 8.535 нг×ч/мл, a AUCtt - 4.268 нг×ч/мл (CV: 61%). У детей в возрасте от 3 месяцев до 2 лет средняя суточная экспозиция составила 7.879 нг×ч/мл, a AUCtt - 3.939 нг×ч/мл (CV: 72%). У детей от 3 месяцев до 1 года (n=2) - AUCtt составляла 5.914 нг×ч/мл (CV: 85%), а у пациентов от 1 года до 2 лет (n=7) AUCtt - 3.507 нг×ч/мл (CV: 70%). У пациентов старше 2 лет (n=22) средняя суточная экспозиция бозентана составила 8.820 нг×ч/мл, a AUCtt - 4.410 нг×ч/мл (CV: 58%). Применение бозентана в дозе 2 мг/кг 3 раза/сут не приводило к повышению концентрации бозентана в плазме крови, и средняя суточная экспозиция при этом составляла 7.275 нг×ч/мл (CV: 83%, n=27).

Полученные данные подтверждают, что концентрация бозентана в плазме крови достигает плато у детей при приеме в более низких дозах по сравнению со взрослыми. Кроме того, прием препарата в дозах выше 2 мг/кг 2 раза/сут (4 мг/кг 2 раза/сут или 2 мг/кг 3 раза/сут) не приводит к увеличению экспозиции бозентана у детей.

В исследовании, проведенном у новорожденных, концентрации бозентана повышались медленно и продолжали увеличиваться после окончания первого приема препарата, демонстрируя низкую экспозицию (AUC_0-12 в цельной крови 164 нг×ч/мл, n=11). В равновесном состоянии AUCtt составила 6.165 нг×ч/мл (CV: 133%, n=7), что сопоставимо с величиной экспозиции у взрослых пациентов с ЛАГ при приеме бозентана в дозе 125 мг 2 раза/сут, учитывая соотношения распределения препарата в цельной крови и плазме крови, равное 0.6.

Значимость полученных данных в отношении гепатотоксичности препарата не определена. На фармакокинетику бозентана не оказывают существенного влияния пол и сопутствующее применение эпопростенола.

Нарушение функцииии печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено. У этих пациентов равновесная AUC бозентана была на 9% выше, а его активного метаболита, Ro 48-5033, - на 33% выше по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48-5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В среднее значение равновесной AUC бозентана составило 360 (212-613) нг×ч/мл, т.е. было в 4,7 раза выше, а среднее значение AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58.4-192) нг×ч/мл, т.е. в 12.4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее AUC: 76.1 [9.07-638] нг×ч/мл; Ro 48-5033: среднее AUC: 8.57 [1.28-57.2] нг×ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Применение препарата Траклир ДТ противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степенями тяжести (класс В или С по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

В клинических исследованиях у человека показано, что распределение левобупивакаина после в/в введения в основном такое же, как у бупивакаина. Концентрация левобупивакаина в плазме крови зависит от дозы и от пути введения, поскольку на абсорбцию лекарственного средства из места введения влияет васкуляризация ткани.

Исследования in vitro показано, что связывание левобупивакаина с белками плазмы крови у человека составляет >97% при концентрации от 0.1 мкг/мл до 10 мкг/мл.

В исследованиях клинической фармакологии при в/в введении 40 мг левобупивакаина средний T_1/2 составил около 80±22 мин, C_max 1.4±0.2 мкг/мл и AUC 70±27 мкг×мин/мл.

При эпидуральном введении 75 мг (0.5%) и 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина, а также при блокаде плечевого сплетения левобупивакаином в дозе 1 мг/кг (0.25%) и 2 мг/кг (0.5%) средние С_max и AUC_(0-24) препарата приблизительно пропорциональны вводимой дозе. После эпидурального введения 112.5 мг (0.75%) левобупивакаина средние значения С_max и AUC составляют 0.58 мкг/мл и 3.56 мкг×ч/мл соответственно.

V_d после в/в введения составляет 67 л.

Левобупивакаин в значительной степени подвергается метаболизму, в моче и кале неизмененный препарат не обнаруживается. Основной метаболит левобупивакаина, 3-гидроксилевобупивакаин, выделяется в мочу в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и сернокислого эфира. В исследованиях in vitro было показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2, при этом образуются десбутил-левобупивакаин и 3-гидроксилевобупивакаин соответственно. Данные исследования показали, что метаболизм левобупивакаина и бупивакаина сходен.

Рацемизации левобупивакаина in vivo не выявлено.

При введении в виде в/в инфузии общий плазменный клиренс левобупивакаина равен 39 л/ч, а конечный T_1/2 - 1.3 ч. После в/в введения левобупивакаин выводится в среднем в течение 48 ч на 95%, причем 71% выводится почками. 24% - через кишечник.

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Траклир ДТ у беременных не получено. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Траклир ДТ при беременности противопоказано.

Перед началом лечения препаратом Траклир ДТ у женщин репродуктивного возраста следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и выбрать подходящие для пациента методы контрацепции. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия. Поэтому женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. Если имеются сомнения в отношении надежности выбранного метода контрацепции, пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир ДТ рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. При необходимости проведения терапии препаратом Траклир ДТ в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях у самцов выявили изменения в семенниках. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.

Не применять для парацервикальной блокады у беременных. Учитывая случаи брадикардии у плода при введении бупивакаина, нельзя исключить такое же действие левобупивакаина.

Для эпидуральной анестезии во время операции кесарева сечения, для купирования болевого синдрома во время родов применяется в дозировке 5 мг/мл.

Клинических данных по применению левобупивакаина в I триместре беременности нет. В исследованиях на животных тератогенного действия препарата зарегистрировано не было. В то же время, при том системном уровне экспозиции левобупивакаина, который достигается в клинической практике у человека, у животных были зафиксированы эмбриотоксические эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Таким образом, при отсутствии явной необходимости женщинам в I триместре беременности левобупивакаин вводить не следует.

Дозировка 7.5 мг/мл противопоказана в акушерской практике из-за повышенного риска развития кардиотоксичности при введении бупивакаина.

Неизвестно, выделяется ли левобупивакаин с грудным молоком у человека. По-видимому, левобупивакаин выделяется при лактации в меньшей степени, чем бупивакаин. Грудное вскармливание возможно после проведения местной анестезии.

Противопоказание: детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

Детям старше 3 лет при легочной гипертензии препарат назначают с учетом массы тела.

Для профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне системной склеродермии эффективность и безопасность применения препарата Траклир у пациентов в возрасте до 18 лет не изучены.

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ, связанной с приемом препарата Траклир , носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении с препаратом Траклир лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности печеночных трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Траклир , а затем 1 раз в месяц в период лечения.

Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ

При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу препарата Траклир или отменить препарат; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Траклир в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Траклир ; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Траклир в режиме, указанном ниже.

При активности АСТ/АЛТ в 8 раз выше

Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Траклир следует прекратить, возобновление приема препарата Траклир не рекомендуется.

Возобновление терапии

Возобновить терапию препаратом Траклир можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений, и если активность печеночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения препаратом Траклир . Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области болезней печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата. Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Траклир , затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

Гемоглобин

Терапия с применением препарата Траклир ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Траклир , через 1 и 3 месяца терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациентов с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Терапия у женщин репродуктивного возраста

Применение препарата Траклир у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае, когда до начала лечения отсутствие беременности подтверждено отрицательным тестом и подобраны надежные методы контрацепции.

Перед началом лечения препаратом Траклир женщинам репродуктивного возраста следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности, и, по рекомендации врача-гинеколога, им следует применять надежные методы контрацепции.

Необходимо информировать пациенток о том, что вследствие фармакокинетического взаимодействия применение препарата Траклир может снижать эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины репродуктивного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции, как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (пероральные, инъекционные препараты и трансдермальные терапевтические системы, имплантируемые внутриматочные устройства). Следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора надежного средства контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии препаратом Траклир рекомендуется 1 раз в месяц проводить тест на беременность для как можно более ранней диагностики беременности.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез препарата Траклир при приеме в дозе 62.5 мг 2 раза/сут в течение 4 недель, а затем - 125 мг/сут в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства больных (n=22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения препаратом Траклир , общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отменены препарата Траклир общее количество спермы у этого больного вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у больных. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Траклир , на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований препарата.

Веноокклюзионная болезнь легких

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Траклир у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.

Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ

Периферические отеки - один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13.2% пациентов, получающих бозентан и у 10.9% - плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения препарата Траклир . В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Траклир или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Траклир или его отмены.

ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении препарата Траклир у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены.

Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней. Необходим контроль переносимости терапии препаратом Траклир у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Траклир и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (CYP), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.

ЛАГ в результате тяжелой хронической обструктивной болезни легких

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ)). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Траклир , следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.

Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Траклир не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.

Рифампицин: одновременное применение препарата Траклир и рифампицина не рекомендуется.

Применения сочетания препарата Траклир и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Траклир на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но, учитывая, что препарат Траклир может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Все виды местной или регионарной анестезии следует выполнять в хорошо оснащенном медицинском учреждении, персонал должен иметь опыт проведения регионарной анестезии, также уметь диагностировать возможные нежелательные реакции и проводить соответствующее лечение.

У пациентов с предшествующими заболеваниями ЦНС попадание местного анестезирующего средства в ЦНС при эпидуральном введении может повлечь за собой обострение этих заболеваний. Поэтому при планировании эпидуральной анестезии у таких пациентов необходимо проводить соответствующую клиническую оценку.

Специалисты, выполняющие ретробульбарную блокаду, должны помнить о возможности развития остановки дыхания при местном введении анестезирующего средства. Как и при других вариантах регионарной анестезии, перед проведением ретробульбарной блокады необходимо убедиться в наличии оборудования, персонала и лекарственных препаратов для лечения таких нарушений, как угнетение или остановка дыхания, судороги, возбуждение или подавление сердечной деятельности. Как и после других видов анестезии, после проведения ретробульбарной блокады необходимо постоянное наблюдение для отслеживания описанных нежелательных реакций.

Левобупивакаин у ослабленных и пожилых пациентов, а также у пациентов с острыми заболеваниями следует применять с осторожностью.

Т.к. левобупивакаин метаболизируется в печени, пациентам с заболеваниями печени или со снижением печеночного кровотока (например, при циррозе или алкогольной болезни печени) препарат нужно назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Левобупивакаин может оказывать значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Необходимо предупредить пациентов о недопустимости управления транспортными средствами и работы с механизмами до разрешения всех эффектов анестезии и немедленных эффектов хирургического вмешательства.

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP450 и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана (см. кетоконазол). Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное - на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Траклир и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (такого, как вориконазол).

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследования in vitro предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Траклир и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Траклир , изменения его дозы или отмены.

Циклоспорин: одновременное применение препарата Траклир и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50%.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Траклир в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с препаратом Траклир . В связи с этим, Траклир не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут, в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40%, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29%. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печеночных трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности печеночных трансаминаз. В связи с указанным, Траклир не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31% соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56% и 66% соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата - внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов.

Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с препаратом Траклир в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29% и 38%, соответственно. Опыт одновременного применения препарата Траклир и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекции дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Траклир , однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения препарата Траклир и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней 125 мг препарата Траклир 2 раза/сут снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы бета-гидроксикислоты в плазме крови на 34% и 46% соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Траклир рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней препарата Траклир в дозе 62.5 мг 2 раза/сут и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекции дозы препарата Траклир не проводится.

Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4, у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.

Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58%, а у отдельных пациентов - на 90%. Вследствие этого возможно значимое снижение эффекта препарата Траклир при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Траклир .

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATH-3]), в ходе которого 10 детей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов концентрации бозентана в плазме крови C_max и AUC были примерно одинаковыми у больных, получавших и не получавших инфузии эпопростенола.

Сиденафил: при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/сут в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63% и повышение AUC бозентана - на 50%. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекции доз препаратов не требуется.

Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение препарата Траклир в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, C_max и C_min на 12%, 9% и 23% соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияния на экспозицию бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении препарата Траклир в дозе 125 мг 2 раза/сут и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/сут в течение 9.5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым, снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Траклир и препараты, содержащие лопинавир+ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Траклир . При совместном применении с препаратом Траклир в течение 9.5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14% и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.

Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими лекарственными средствами данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие на печень бозентана, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизме левобупивакаина участвуют изоферменты CYP3A4 и CYP1A2. На превращения левобупивакаина могут влиять ингибиторы изофермента CYP3A4 (в частности, кетоконазол) и изофермента CYP1А2 (например, метилксантины), хотя клинических исследований такого взаимодействия не проводилось.

Левобупивакаин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих антиаритмические препараты со свойствами местных анестетиков (мексилетин) и антиаритмические препараты III класса (при применении последних могут развиваться аддитивные токсические эффекты).

Бозентан применяли в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сут в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, кроме ЛАГ.

Симптомы: наиболее часто - головная боль легкой или умеренной степени интенсивности. При тяжелой передозировке возможно выраженное снижение АД.

Лечение: передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения для коррекции сердечно-сосудистых нарушений.

В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика-подростка после приема 10 000 мг бозентана, что проявлялось тошнотой, рвотой, выраженным снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением, нарушением четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД.

Бозентан не удаляется при гемодиализе.